Новые кристаллические формы натриевой соли(4-{ 4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино) пиридин-2-ил] фенил} циклогексил) уксусной кислоты

Новые кристаллические формы натриевой соли(4-{ 4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино) пиридин-2-ил] фенил} циклогексил) уксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты и к фармацевтическим композициям, включающим эти твердые формы, и к способам получения таких новых форм. Изобретение, кроме того, относится к применению новых кристаллических форм и содержащих их композиций, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами, в лечении различных состояний, в частности, в лечении состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1.

WO 2007/126957 описывает род соединений, которые описаны в качестве ингибиторов DGAT1, и поэтому полезны в лечении состояния или расстройства, такого как воспалительные состояния, такие как ожирение, диабет и соответствующие метаболические расстройства. Пример 5-1 указанного документа раскрывает соединение (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты, имеющее структурную формулу (I):

и его натриевую соль (II)

Процедура, описанная в этом документе для синтеза соединения формулы (II), обеспечивает получение кристаллической формы, которой впоследствии было дано название ‘Модификация A’ или ‘Форма A’.

Модификация A является гигроскопичной, при этом степень влагопоглощения зависит от относительной влажности окружающей среды. Поскольку влажность окружающей среды влияет на конечное содержание влаги в образцах, содержание влаги варьируется от партии к партии. Чувствительность содержания влаги к влажности окружающей среды также может привести к изменчивости в содержании влаги между партиями, произведенными в различных местах и/или в разное время года. Это, в свою очередь, приводит к изменчивости в содержании Активного Фармацевтического Ингредиента (API) от партии к партии. Помимо проблем контроля качества, вышеуказанные изменения вызывают затруднения при формулировании, поскольку отдельные партии необходимо анализировать на количественное содержание API. В идеале, существует потребность в более однородном продукте, который легче формулировать.

В попытке получения более однородного продукта была осуществлена контролируемая регидратация высушенных кристаллов Модификации A после сушки кристаллической формы, которую получали, следуя процедуре, описанной в Примере 5-1. Так, высушенное твердое вещество обычно оставляют на воздухе в условиях окружающей среды в течение по меньшей мере 48 часов. На коммерческом промышленном предприятии такая стадия регидратации существенно снижает производительность и, таким образом, негативно влияет на производственные издержки и время производства. Необходимо дополнительное оборудование (например, сосуд, служащий в качестве источника водяного пара для контролируемой регидратации), таким образом, дополнительно увеличиваются производственные издержки.

Помимо специальных требований к обработке, гигроскопичная природа вещества также требует принятия дополнительных мер предосторожности при анализе фармацевтических композиций на высвобождение лекарственного вещества.

Таким образом, важно обеспечить соединение формулы (II) в физической форме, которая может быть гарантированно получена и очищена в крупном масштабе. Такая физическая форма, в идеале, должна быть стабильной и не разлагаться при хранении. Выбранная физическая форма также должна быть стабильной в процессе получения лекарственного вещества в виде композиции, которая является подходящей для предполагаемого выбранного пути введения. В этой связи, возможно, будет необходимо учитывать физические свойства физической формы, которые обеспечивают улучшенные технологические свойства порошка или более высокую объемную плотность. В частности, негигроскопичность является особенно важной для получения хороших характеристик текучести.

Свойства конечного продукта также должны быть предсказуемыми и уверенно воспроизводимыми. Например, вещество, которое получают нестабильным способом, например, когда содержание воды отличается от партии к партии, следует тщательно контролировать. Это приводит к дополнительным трудностям при обработке, изготовлении, анализе и формулировании композиции лекарственного вещества.

В то время как одна кристаллическая форма может демонстрировать свойства, которые считаются подходящими, другая форма также может обладать свойствами, которые, при принятии правильных мер, могут привести к ее успешному развитию в лекарственное средство. Решение, является ли соединение подходящим для коммерциализации, таким образом, зависит от обнаружения кристаллической формы этого соединения, которая имеет соответствующий баланс желаемых характеристик.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает кристаллические формы натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты

Варианты воплощения этих кристаллических форм включают такие, которые охарактеризованы в настоящей заявке как Модификация B, Модификация C, Модификация D, Модификация F, Модификация G, Модификация H, Модификация I, Модификация J, Модификация L, Модификация M, Модификация N и Модификация О.

Каждая кристаллическая форма может быть охарактеризована рентгеновской дифрактограммой, представленной на соответствующей фигуре.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, описанную в настоящей заявке, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Композиция может включать по меньшей мере 90% масс. кристаллической формы соединения формулы (II) в расчете на массу соединения формулы (II) в композиции. В другом аспекте настоящего изобретения, фармацевтическая композиция включает дополнительное терапевтическое средство.

В следующем аспекте предлагается кристаллическая форма или фармацевтическая композиция, описанная выше, для применения в лечении или профилактике состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1. Также предлагается, в качестве одного аспекта настоящего изобретения, применение такой кристаллической формы или такой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1.

В следующем аспекте предлагается способ лечения или профилактики состояния или расстройства, связанного с активностью DGAT1, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке.

Кроме того, предлагается способ получения любой из кристаллических форм, предпочтительно Модификации C.

Следующие аспекты и варианты воплощения настоящего изобретения описываются далее в описании и формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет сорбционный профиль Модификации A.

Фиг. 2.1-2.16 представляют порошковые рентгеновские дифрактограммы Модификации A-Модификации P, соответственно.

Фиг. 3 представляет данные вакуумного термогравиметрического анализа (VTGA) Модификации A в эксперименте с высушиванием: сушка Модификации A (50 мбар, 50°C) и затем снова воздействие условий окружающей среды. Черный контур представляет массу образца Модификации A.

Фиг. 4 представляет данные вакуумного термогравиметрического анализа (VTGA) Модификации C в эксперименте с высушиванием: сушка Модификации C (20 мбар, 50°C) и затем снова воздействие условий окружающей среды. Черный контур представляет массу образца Модификации C.

Фиг. 5 представляет разницу в гигроскопичности между Модификацией A и Модификацией C, которая измерена при помощи микровесов в условиях влажности. Модификация A поглощает намного больше влаги по сравнению с Модификацией C по мере увеличения влажности.

Фиг. 6 представляет сорбционный профиль при 25°C Модификации N.

Фиг. 7 представляет сорбционный профиль при 25°C Модификации О.

Фиг. 8 представляет формы кристаллов Модификации A и Модификации C. Модификация C имеет кристаллы меньшего размера по сравнению с Модификацией A.

Описание изобретения

Определения различных терминов, которые используются в настоящей заявке, приведены ниже.

Специфическая кристаллическая форма соединения формулы (II) может быть указана как “кристаллическая форма X”, “форма кристалла X”, “полиморфная форма X”, “Модификация X” или “H_X”, где ‘X’ - буква, которую используют для обозначения этой специфической кристаллической формы.

Термин “кристаллическая форма”, как он используется в настоящей заявке, включает ссылку на безводные кристаллические формы, частично кристаллические формы, смесь кристаллических форм, кристаллогидратные формы и кристаллосольватные формы.

Термин “гидрат”, как он используется в настоящей заявке, относится к кристаллической форме, содержащей одну или несколько молекул воды в трехмерной периодической структуре. Он может включать нестехиометрические гидраты или стехиометрические гидраты, такие как полугидраты, моногидраты, дигидраты и тригидраты.

Термин “сольват”, как он используется в настоящей заявке, относится к кристаллической форме, содержащей одну или несколько молекул растворителя, отличного от воды, в трехмерной периодической структуре.

Термин “соединение по настоящему изобретению” относится к твердой форме соединения формулы (II), предпочтительно Модификациям, описанным в Примерах. Он включает безводные кристаллические формы, частично кристаллические формы, смеси кристаллических форм, формы кристаллогидратов и формы кристаллосольватов.

Фраза “фармацевтически приемлемый” используется в настоящей заявке для указания тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, согласно разумной медицинской оценке, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека или животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствуют разумному соотношению польза/риск.

Настоящее изобретение включает все кристаллические и фармацевтически приемлемые изотопно-меченные формы соединения формулы (II). В изотопно-меченной форме один или несколько атомов заменены атомом или атомами, имеющими такой же атомный номер, но имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые преимущественно присутствуют в природе. Подходящие изотопы включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H; углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C; азота, такие как ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О. Некоторые изотопно-меченные соединения, такие как соединения, включающие радиоактивный изотоп, являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³H, и углерода-14, т.е. ¹⁴C, являются особенно полезными для этой цели с учетом простоты их введения и существующих способов детекции. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, больший период полураспада in vivo или более низкие необходимые дозы, и, следовательно, они могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵О и ¹³N, может быть полезным в исследованиях с использованием Позитронно-Эмиссионной Томографии (PET) для исследования заполнения субстрата рецептором. Изотопно-меченные соединения, как правило, можно получить традиционными способами известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых Примерах и Получениях с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

Как это повсеместно используется в описании и в формуле изобретения, термин “лечение” охватывает все различные формы или способы лечения, известные специалистам в области, к которой имеет отношение данное изобретение, и, в частности, включает профилактическое, лечебное, замедляющее прогрессирование и паллиативное лечение.

Физические свойства твердого состояния вещества

Различные кристаллические или аморфные формы могут демонстрировать различные физические свойства твердого состояния, такие как гигроскопичность, характеристики при сжатии, стабильность при хранении и текучесть измельченного твердого вещества. Эти свойства, в свою очередь, влияют на пригодность конкретной твердой формы вещества в качестве активного фармацевтического вещества для коммерческого производства. Например, текучесть влияет на простоту обращения с таким веществом в процессе переработки в фармацевтический продукт. Когда частицы порошкообразного соединения не могут легко протекать мимо друг друга, специалист, занимающийся формулированием композиций, должен учитывать этот факт при разработке композиций таблеток или капсул, в которых может потребоваться использование агентов скольжения, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция.

Различные кристаллические формы или аморфные формы одного и того же лекарственного средства могут также иметь существенные отличия в таких фармацевтически важных свойствах, как скорости растворения и биодоступность. Скорости растворения не только являются показателем, который следует учитывать при формулировании сиропов, эликсиров и других жидких лекарственных средств, они также могут иметь терапевтические последствия. Например, скорость растворения активного ингредиента в желудочной жидкости пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она устанавливает верхний предел скорости, с которой вводимый перорально активный ингредиент может достигать кровотока пациента.

Эти практические физические характеристики зависят от конформации и ориентации молекул в элементарной ячейке, которая определяет конкретную полиморфную форму вещества. Полиморфная форма также может определять температурные характеристики отличные от характеристик аморфного вещества или другой полиморфной формы. Температурные характеристики измеряют в лаборатории такими методами, как капиллярная температура плавления, термогравиметрический анализ (TGA) и дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), и их можно использовать для установления отличий некоторых полиморфных форм от других. Конкретная полиморфная форма также может определять индивидуальные спектроскопические свойства, которые можно определить кристаллографическими анализами монокристаллов или методами порошковой рентгеновской кристаллографии, ¹³C ЯМР и ¹⁹F ЯМР спектрометрии твердого состояния и инфракрасной спектрометрии. Способы, используемые для характеристики кристаллической формы, также включают инфракрасную спектроскопию и определение температуры плавления.

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II)

Настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму соединения формулы (II), предпочтительно кристаллическую форму, выбранную из различных модификаций, подробно описанных в настоящей заявке, предпочтительно Модификаций B, C, D, F, G, H, I, L, M, N и О.

В одном варианте воплощения кристаллическая форма выбрана из Модификаций B, C, D, F, I, L, N и О. В другом варианте воплощения кристаллическая форма представляет собой безводную форму. В другом варианте воплощения кристаллическая форма представляет собой Модификацию N или Модификацию О.

Каждая модификация характеризуется ее рентгеновской дифрактограммой с пиками, по существу такими, как представлено на фигурах. Таким образом, обеспечивается кристаллическая форма, выбранная из различных модификаций, подробно описанных в настоящей заявке, отличающаяся тем, что указанная форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на соответствующей фигуре. Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты

в форме Модификации C, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу соответствующей той, которая показана на Фиг. 2.3;

Альтернативно, каждая модификация характеризуется рентгеновской дифрактограммой с характеристическими пиками, указанными в соответствующей таблице. В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в настоящей заявке, где отклонение угла составляет +/- 0,3° 2-тета или +/- 0,2° 2-тета или +/- 0,15° 2-тета.

В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, где кристаллическая форма характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ, указанных в каждом примере, при температуре около 22ºC.

Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты

в форме Модификации C, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.

Например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты

в форме Модификации C, которая дополнительно характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC.

В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, где кристаллическая форма дополнительно характеризуется порошковой дифрактограммой, включающей пять или более 2θ значений (±0,1 градус)(CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ, указанных в каждом примере, при температуре около 22ºC.

В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает любую из кристаллических форм соединения формулы (II), описанных в примерах, в форме конкретной модификации,

отличающуюся тем, что указанная форма имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:

(a) включает четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей семь значений 2θ (±0,1 градус), при температуре около 22ºC, как указано для каждой модификации,

или рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на фигуре, относящейся к этой конкретной модификации;

(b) ¹⁹F ЯМР спектр твердого состояния, включающий пик (пики), как указано для каждой Модификации в разделе Примеры;

(c) температура плавления, указанная для каждой модификации в разделе Примеры,

(d) термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии, представленная для каждой подификации в разделе Примеры.

Так, например, обеспечивается кристаллическая форма натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)пиридин-2-ил]фенил}циклогексил)уксусной кислоты

в форме Модификации C,

отличающаяся тем, что указанная форма имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:

(a) включает четыре или более 2θ значений (±0,1 градус) (CuKα λ=1,5418 Å), выбранных из группы, включающей значения 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 и 30,0, при температуре около 22ºC, или рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу соответствующую той, которая показана на Фиг. 2.1;

(b) ¹⁹F ЯМР спектр твердого состояния, включающий пики при -67,6 и -66,0 (±0,2) м.д.;

(c) температура плавления с началом при 246,0°C (±2,4) и максимумом при 250,1°C (±2,5);

(d) термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермой при 126°C (±2,5).

В следующем аспекте настоящего изобретения предлагается состоящая по существу из каждой Модификации или по существу чистая форма каждой Модификации, в частности, Модификации C. Как это используется в настоящей заявке, “состоящая по существу из каждой Модификации” или “по существу чистая”, при использовании со ссылкой на кристаллическую форму, означает соединение, имеющее чистоту больше чем 90% масс., в том числе больше чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99% масс., и в том числе также равную около 100% масс. соединения формулы (II), в расчете на массу соединения. Остальное вещество включает другую форму (формы) соединения и/или образовавшиеся в результате реакции примеси и/или примеси, образовавшиеся в результате обработки при получении этого соединения. Например, кристаллическая форма соединения формулы (II) может считаться по существу чистой, когда она имеет чистоту больше чем 90% масс., измеренную способами, которые на этот момент времени являются известными и в основном принятыми в данной области техники, где остальные менее 10% масс. вещества включают другую форму (формы) соединения формулы (II) и/или образовавшиеся в результате реакции примеси и/или примеси, образовавшиеся в результате обработки.

В других вариантах воплощения предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 80, 85, 90, 95% или 99% масс. модификации, представляющей интерес.

Также предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 95% или 99% масс. модификации, представляющей интерес. Таким образом, например, предлагается кристаллическая форма, включающая по меньшей мере 95% или 99% масс. каждой из предпочтительных модификаций, в частности, Модификаций C, N или О.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает гидрат, моногидрат, тригидрат или полугидрат соединения формулы (II).

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает безводную форму соединения формулы (II).

ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II)

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование Модификации B для получения Модификации A.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование Модификации A для получения Модификации C.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает использование любой из кристаллических форм, описанных в настоящей заявке, для получения другой кристаллической формы. Предпочтительно, Модификацию A используют для получения другой кристаллической формы, более предпочтительно, для получения Модификации C.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения Модификации C, где соединение формулы (II), например, в форме Модификации A диспергируют или суспендируют в системе растворителя, полученную суспензию фильтруют и остаток, полученный после фильтрования, сушат.

Альтернативно, система растворителя может представлять собой систему, включающую только один растворитель, где растворитель включает ТГФ, предпочтительно безводный ТГФ, ацетон, бутанол, этанол и этилацетат.

Система органического растворителя также может представлять собой бинарную систему растворителя. Предпочтительно, бинарная система растворителя представляет собой комбинацию сильного растворителя (т.е. растворителя, в котором лекарственное вещество имеет высокую растворимость, например >20 мг/мл, такого как диметилсульфоксид (DMSO), метанол или этанол; и слабого растворителя (т.е. растворителя, в котором лекарственное вещество является существенно менее растворимым, например <1 мг/мл, такого как ацетонитрил, трет-бутилацетат, этилацетат, толуол, изопропилацетат. Предпочтительно, отношение сильного растворителя к слабому растворителю составляет от 1:4 до 1:1, более предпочтительно 1:1.

Бинарная система растворителя может представлять собой водную бинарную систему растворителя, где содержание воды составляет менее 8% масс., предпочтительно 3-6% масс., в расчете на массу сухого исходного вещества.

Содержание воды в растворителе является критическим для получения хорошей конверсии; когда содержание воды в растворителе превышает 8% масс. в расчете на массу соединения формулы (II), никакой конверсии в Модификацию C не происходит. Таким образом, содержание воды предпочтительно не должно быть больше чем 8% масс., более предпочтительно 3-6% масс., в расчете на массу сухого исходного вещества.

Способ можно осуществить при комнатной температуре или при более высоких температурах, например, при 45°C.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения, частицы Модификации A диспергируют в тетрагидрофуране при 45°C для получения Модификации C.

В следующем варианте воплощения настоящего изобретения, частицы Модификации A диспергируют в ацетонитриле/воде (8% масс.) при комнатной температуре для получения Модификации C.

Модификацию C также можно получить с использованием способа, где используют кристаллизацию из чистого раствора для получения Модификации C. Это имеет большое преимущество, поскольку будет соответствовать требованиям, налагаемым некоторыми органами контроля лекарственных средств, например, требованиям Food Drug Agency’s Good Manufacturing Practices (GMP), которые касаются осуществления очищающей фильтрации из прозрачного раствора именно на стадии получения лекарственного вещества для удаления каких-либо нерастворимых частиц. Кроме того, способ перекристаллизации не требует никакого добавления воды, и используют воду, присутствующую в исходном веществе, например, Модификации A (8-10% масс.), что делает его по существу надежным.

Настоящее изобретение, таким образом, также обеспечивает способ получения Модификации C с использованием способа перекристаллизации, включающего стадии

(a) растворения соединения формулы (II) в системе растворителя, где указанная система растворителя представляет собой либо диметилсульфоксид (DMSO), либо смесь тетрагидрофурана и этанола;

(b) добавления (i) растворителя, который выбран из ацетонитрила, толуола и метил-трет-бутилового эфира; или (ii) смеси, состоящей из воды и растворителя, который выбран из ацетонитрила, толуола и метил-трет-бутилового эфира, где содержание воды составляет от 0,25 до 3% об/об; или (iii) анти-растворителя, такого как гептан;

(c) фильтрования смеси, полученной в конце стадии (b);

(d) необязательно, сушки кристаллов.

Если желательно, можно добавить затравочные частицы Модификации C, чтобы облегчить способ кристаллизации.

Растворимость Модификации A относительно низкая в обычных рабочих растворителях. Таким образом, для достижения приемлемой производительности важно использовать систему растворителя, которая может растворять большие количества твердых частиц Модификации A. Система растворителя, таким образом, может представлять собой один органический растворитель (например, DMSO или метанол) или смесь двух органических растворителей.

В одном варианте воплощения органический растворитель представляет собой смесь двух органических растворителей, более предпочтительно тетрагидрофурана и этанола. Отношения таких двух органических растворителей могут варьировать, но предпочтительно это такое отношение, которое дает более высокую производительность способа и выход, например, отношение 1:1 об/об).

Следовательно, в предпочтительном варианте воплощения используют равное объемное отношение ТГФ/этанол, предпочтительно при комнатной температуре.

Способ можно осуществить при комнатной или более высокой температуре. Более высокая температура, предпочтительно в пределах 40-50°C, более предпочтительно 45-50°C, является предпочтительной, поскольку уровень примесей в полученных кристаллах существенно ниже, когда лекарственное вещество кристаллизуют при более высоких температурах.

Антирастворитель, такой как трет-бутилметиловый эфир, ацетонитрил и гептаны, также можно использовать в этом способе. Гептаны являются предпочтительными, поскольку они дают более чистый профиль для полученных твердых частиц.

ВВЕДЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Соединения по настоящему изобретению, как правило, можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, внутритрахеально, внутрибронхеально, любым парентеральным путем, например, при помощи орального или назального спрея или через ингаляцию. Парентеральные пути введения включают внутривенные, внутримышечные, интраперитонеальные, интрастернальные, подкожные и внутрисуставные инъекции и инфузии. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения можно найти, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19^th Edition, (Mack Publishing Company, 1995).

Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально. Преимущественно, соединения по настоящему изобретению могут быть перорально активными, имеют быстрое начало активности и низкую токсичность. Пероральное введение может включать проглатывание, так, чтобы соединение поступало в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать буккальное или сублингвальное введение, чтобы соединение попадало в кровоток непосредственно из полости рта.

Примеры композиций, подходящих для перорального введения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, пастилки (в том числе с жидким наполнением), жевательные резинки, твердые мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосома, пленки, везикулы, спреи и жидкие композиции.

Примеры жидких композиций включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Их можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и они типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также можно получить путем реструктурирования твердого вещества, например, из саше.

Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и они содержат около 0,1-75%, предпочтительно около 1-50%, активного ингредиента.

Подходящие композиции для чрескожного применения включают терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению с носителем. Предпочтительные носители включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Обычно чрескожные устройства представлены в форме повязки, включающей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно контролирующий скорость барьер для доставки соединения в кожу хозяина при контролируемой и предварительно определенной скорости в течение продолжительного периода времени, и средства для удерживания устройства на коже.

Соединения можно вводить отдельно или в виде композиций в комбинации с фармацевтически приемлемыми разбавителями, эксципиентами или носителями. Настоящее изобретение, таким образом, предлагает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами).

Примеры таких носителей или эксципиентов включают следующие:

a) разбавитель, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;

b) смазывающее вещество, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;

c) связующее, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирроолидон;

d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; и/или

e) абсорбент, краситель, отдушка и/или подсластитель.

Дополнительные примеры полезных эксципиентов описаны в справочниках Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, или в Handbook of Pharmaceutical Excipients (4^th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В зависимости от расстройства и пациента, подлежащего лечению, а также пути введения, композиции можно вводить в варьирующихся дозах. Как правило, суточная доза соединения по настоящему изобретению находится в пределах от около 0,0001 мг/кг до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела субъекта, в виде разовой или дробных доз. С другой стороны, в некоторых случаях могут быть необходимы дозы, выходящие за эти пределы.

В случае, когда используют пероральную композицию, подходящий диапазон доз соединения по настоящему изобретению составляет, например, от около 0,001 мг/кг до около 100 мг/кг, в расчете на массу тела субъекта, в композиции в день, предпочтительно от около 0,01 мг до около 2000 мг в день. Для перорального введения композиции предпочтительно представляют в форме таблеток, содержащих от 0,01 мг до 2000 мг, например, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 миллиграмм.

В одном варианте воплощения соединение по настоящему изобретению используют при дозе 5-40 мг, 10-40 мг или 20-40 мг. В другом варианте воплощения ингибитор DGAT1 используют при дозе 5, 10, 15, 20, 25, 30 или 40 мг. В предпочтительном варианте воплощения ингибитор DGAT1 используют при дозе 5, 10 или 20 мг, в расчете на количество соединения формулы (I).

Должно быть понятно, что дозы, указанные в настоящей заявке, относятся к ингибитору DGAT1 как таковому. Когда используют фармацевтически приемлемую соль ингибитора DGAT1, используемые дозы должны быть соответственно отрегулированы.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, предпочтительно таблетку или желатиновую капсулу, описанную в настоящей заявке, включающую второй активный ингредиент (т.е. партнер для комбинирования), описанный ниже в разделе ‘Комбинированная терапия’.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, описанную в настоящей заявке, для применения в качестве лекарственного средства. Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, также предназначена для применения в лечении расстройства или состоянии, связанного с активностью DGAT1. Также обеспечивается фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения расстройства или состояния, связанного с DGAT1 активностью.

Также обеспечивается способ профилактики или лечения расстройства или состояния, связанного с активностью DGAT1, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

ПРИМЕНЕНИЕ

Как описано в настоящей заявке выше, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения или профилактики расстройства или состояния, оп