Аминоиндановые соединения и их применение при лечении боли

Аминоиндановые соединения и их применение при лечении боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Местные обезболивающие средства, такие как лидокаин, пригодны для облегчения боли во многих случаях, однако страдают недостатком нежелательной блокады двигательной функции. Они являются неселективными блокаторами натриевого канала, которые неспособны различать активность натриевого канала, необходимую для нормально существующего восприятия, и подобную активность натриевого канала, участвующую в ноцицепторной передаче сигнала. Катионный блокатор натриевого канала, QX-314, селективно блокирует активность натриевого канала в ноцицепторных нейронах при его введении в присутствии капсаицина, агониста катионного канала транзиторного рецепторного потенциала, подсемейства V, 1 члена (TRPV1). TRPV1 предпочтительно экспрессируется периферийно в первичных афферентных ноцицепторах небольшого диаметра и повышающе регулируется при хронических болевых состояниях. Однако TRPV1 отсутствует в афферентных нейронах крупного диаметра, которые передают тактильные ощущения, а также TRPV1 отсутствует в эфферентных волокнах двигательных нейронов.

QX-314 является N-этилированным аналогом лидокаина и имеет постоянный положительный заряд. Он не может пересекать нейронную клеточную мембрану при наружном нанесении и не влияет на нейронную активность натриевого канала, если не предоставлен доступ в клеточную цитоплазму через открытые каналы TRPV1, и в этом случае он вызывает пролонгированную блокаду активности натриевого канала. Электрофизиологические испытания единичных клеток с фиксацией потенциала показали, что QX-314 проникает через капсаицин-активированные каналы TRPV1 и блокирует активность натриевого канала. In vivo ишиасное введение комбинации QX-314/капсаицина вызывает выраженную и продолжительную блокаду ноцицептор-селективного нерва.

Кажущееся сродство QX-314 in vitro (IC₅₀) для блокирования натриевого потока в нейронах DRG (при совместном использовании с 1 мкМ капсаицина и измеренное с использованием подхода фиксации потенциала на целой клетке) составляет лишь 30 мкМ.

В данной области техники остается потребность в соединениях, применимых при контролировании долгосрочной или хронической боли, и в соединениях для контролирования боли, которые минимизируют ухудшение двигательной функции.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) или (II), где R¹-R⁴, X, A, m, n, p и q описаны в настоящем документе.

В другом аспекте представлены соединения формул с (I-А) по (I-D), где R¹-R⁴, X, m, n, p и q описаны в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из формул с (I) по (I-NN) и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция содержит также активатор рецептора TRPV1. В другом варианте воплощения активатором рецептора TRPV1 является лидокаин.

В следующем аспекте представлена фармацевтическая композиция, которая содержит лидокаин и следующее соединение, где Х описан в настоящем документе.

В следующем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, необязательно с лидокаином, где Х описан в настоящем документе:

В другом аспекте представлены способы лечения боли или зуда, которые включают введение соединения формулы (I) и/или (II) пациенту, нуждающемуся в этом. В одном варианте воплощения способы включают также введение активатора рецептора TRPV1.

В другом аспекте представлены способы оценки ингибирования реакции натриевого канала под действием указанного соединения.

В следующем аспекте представлена клеточная линия нейробластомы N1E115, которая устойчиво экспрессирует TRPV1 человека.

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения легко понятны из следующего подробного описания настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1-11 представлены сравнительные данные, иллюстрирующие анти-ноцицептивное действие QX-314, известного анти-ноцицептивного средства, а также трех (3) соединений, описанных в настоящем документе, которые охватываются соединением формулы (I). Фигуры являются диаграммами силы вокализации при оттягивании лапы (г) в зависимости от времени (часы) для данных о боли при сдавливании или % от максимально возможного эффекта в случае данных для модели кожного рефлекса пучка мышц. Если показано, три звездочки (***) обозначают вероятность менее 0,001. Две звездочки (**) обозначают вероятность менее 0,01. Одна звездочка (*) обозначает вероятность менее 0,05. Столбики (├─┤), содержащиеся на диаграмме, при их наличии, представляют различие между продолжительностью анти-ноцицепции с лидокаином и без него, если есть. Наконец, стрелка (→) на оси y представляет наивысшую приложенную силу. Эти данные и данные в примерах иллюстрируют, что испытанные соединения для новых и инновационных катионных блокаторов натриевого канала обладают более высокой силой действия, чем QX-314 in vitro, и более продолжительным действием in vivo при совместном введении с соответствующим раздражителем TRPV1 и, по меньшей мере, в одном случае даже без совместного введения раздражителя TRPV1 (смотри Таблицу 7 в настоящем документе).

Фиг. 1 иллюстрирует анти-ноцицептивное действие QX-314 с использованием модели сдавливания на крысах. Использовали две дозы 0,5% раствора QX-314 в присутствии и в отсутствие фиксированного количества (2%) лидокаина, при этом комбинацию лекарств вводили инъекцией непосредственно вокруг седалищного нерва (то есть ишиасное введение) одной задней конечности. Черные ромбы (◆) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора QX-314 и лидокаина. Черные квадраты (■) представляют результаты для 100 мкл инъекции комбинированного раствора QX-314 и лидокаина. Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты для 200 мкл инъекции только раствора QX-314. Треугольники (▲) представляют результаты для 100 мкл инъекции только раствора QX-314. Черные круги (●) представляют результаты для 200 мкл инъекции только 2% лидокаина.

На Фиг. 2 представлено анти-ноцицептивное действие соединения примера 2, то есть (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)-этил]пиперидиния йодида, с использованием модели сдавливания на крысах. Две дозы 0,5% раствора (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)этил]пиперидиния йодида использовали в присутствии и в отсутствие фиксированного количества (2%) лидокаина. Черные ромбы (◆) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)этил]пиперидиния йодида (200 мкл) и лидокаина. Черные круги (●) представляют результаты для 100 мкл инъекции комбинированного раствора (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)этил]пиперидиния йодида и лидокаина. Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)этил]пиперидиния йодида. Треугольники (▲) представляют результаты только для 100 мкл инъекции раствора (S)-1,1-диэтил-2-[2-((индан-2-ил)(фенил)амино)этил]пиперидиния йодида.

На Фиг. 3 представлено анти-ноцицептивное действие соединения примера 3, то есть 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида, с использованием модели сдавливания на крысах. Две дозы 0,5% раствора 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида использовали в присутствии и в отсутствие фиксированного количества (2%) лидокаина. Черные круги (●) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида и лидокаина. Черные квадраты (■) представляют результаты для 100 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида и лидокаина. Треугольники (▲) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида. Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты только для 100 мкл инъекции раствора 1,1-диметил-2-[((индан-2-ил)(фенил)амино)метил]пиперидиния йодида.

На Фиг. 4 представлено анти-ноцицептивное действие 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (Пример 24) с использованием модели сдавливания на крысах. Две дозы 0,25% и 0,5% растворов 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида использовали в присутствии и в отсутствие фиксированных количеств (1 и 2%) лидокаина. Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,5%) и лидокаина (2%). Треугольники (▲) представляют результаты для 100 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,5%) и лидокаина (2%). Ромбы (◆) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,25%) и лидокаина (1%). Заполненные окружности (●) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,5%). Заполненные квадраты (■) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,25%).

На Фиг. 5 представлено сравнение анти-ноцицептивного действия соединений Примеров 4, 16, 23 и 24 с использованием модели сдавливания на крысах. Независимо использовали инъекции по одной сотне мкл комбинированных растворов каждого из указанных соединений (0,5%) в присутствии фиксированного количества (2%) лидокаина. Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты для соединения Примера 4. Квадраты (■) представляют результаты для соединения Примера 16. Круги (●) представляют результаты для соединения Примера 23. Треугольники (▲) представляют результаты для соединения Примера 24.

На Фиг. 6-7 представлено влияние объема инъекции на анти-ноцицептивное действие растворов, содержащих соединение Примера 24 и лидокаин, в виде графика силы вокализации при оттягивании лапы (г) в зависимости от времени (часы). Стрелка (→) на оси y представляет наивысшую приложенную силу.

Фиг. 6 содержит данные для 100 мкл инъекции комбинированных 0,5% растворов соединения Примера 24 в присутствии фиксированного количества (2%) лидокаина. Каждый круг (●) представляет индивидуальную болевую реакцию животного как функцию от времени, для общей группы из шести крыс.

Фиг. 7 содержит данные для 200 мкл инъекции комбинированных 0,25% растворов соединения Примера 24 в присутствии фиксированного количества (1%) лидокаина. Каждый круг (●) представляет индивидуальную болевую реакцию животного как функцию от времени, для общей группы из шести крыс.

На Фиг. 8 представлены данные, иллюстрирующие анти-ноцицептивное действие соединения Примера 24, то есть 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида, которое охвачено соединением формулы (I), с использованием коэффициента седалищной функции и модели следа крысы. Эта фигура является диаграммой оценки следа в зависимости от времени (часы). Оценка следа 0 указывает, что на лапу, обработанную инъекцией, не воздействует весовая нагрузка, лапа волочится или подкошена с поворотом вверх подошвенной поверхности. Оценки следа 1-3 отражали то, что весовая нагрузка воздействует, в основном, на колени, что лодыжка и пальцы используются щадяще, пальцы скручены и/или подошвенная поверхность лапы приподнята вогнутым образом. Оценки следа 4-6 отражают то, что весовая нагрузка воздействует, в основном, на колени и лодыжку, и лишь небольшой вес приходится на пальцы. Оценки следа 6-10 отражают то, что весовая нагрузка распределена на колено, лодыжку и пальцы, и что происходит периодическое щажение коленных суставов. Оценка следа 11 указывает на то, что распределение веса является нормальным и имеет место правильное положение подошвенной поверхности лапы. Дозы 0,25% и 0,5% растворов 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида использовали в присутствии и в отсутствие фиксированных количеств (1 и 2%) лидокаина. Квадраты (■) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,5%) и лидокаина (2%). Круги (●) представляют результаты для 200 мкл инъекции комбинированного раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,25%) и лидокаина (1%). Вертикальные треугольники (▲) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора 1,1-диметил-2-[2-((индан-2-ил)(2-метилфенил)амино)этил]пиперидиния йодида (0,25%). Перевернутые треугольники (▼) представляют результаты только для 200 мкл инъекции раствора лидокаина (2%). Три звездочки (***) обозначают вероятность менее 0,001; две звездочки (**) обозначают вероятность менее 0,01; и одна звездочка (*) обозначает вероятность менее 0,05.

На Фиг. 9 представлено сравнение анти-ноцицептивного действия соединения примера 43, то есть ((R)-2-[2-(индан-2-ил-о-толил-амино)этил]-1,1-диметил-пиперидиния бромида), при введении непосредственно вокруг седалищного нерва в виде односторонней 200 мкл инъекции только 0,2% раствора (■) или в комбинации с лидокаином (2%, ●).

На Фиг. 10 представлено влияние 200 мкл односторонней инъекции, вокруг седалищного нерва, комбинированного раствора соединения примера 43, то есть ((R)-2-[2-(индан-2-ил-о-толил-амино)-этил]-1,1-диметил-пиперидиния бромида, 0,2%), и лидокаина (2%) на двигательную функцию по оценке с использованием системы баллов для походки, описанной в настоящем документе. Данные были нанесены на график в том же масштабе, который использовали для Фиг. 9, для облегчения сравнения временных интервалов для обезболивания и двигательного нарушения, вызванного соединением примера 43.

На Фиг. 11 показаны анти-ноцицептивные действия 100 мкл подкожной инъекции соединения примера 43, то есть ((R)-2-[2-(индан-2-ил-о-толил-амино)-этил]-1,1-диметил-пиперидиния бромида, 0,2%), отдельно (●) или в комбинации с лидокаином (2%, ■), в модели кожного болевого рефлекса пучка мышц. Комбинированный раствор обусловил увеличение продолжительности обезболивания по сравнению с продолжительностью обезболивания, вызванного только соединением примера 43. Аналогичная инъекция 100 мкл лидокаина (2%), без примера 43, обеспечила быстрое обезболивание, которое достигло 100% примерно за 0,5 часа после инъекции и вернулось к исходной отметке примерно через 2 часа (данные не показаны).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлены новые соединения, которые, будучи необязательно использованными в комбинации с агонистом TRPV1, способны снижать или исключать боль или зуд, обусловленный травмой, повреждением или патологией ткани. Эти новые соединения имеют постоянный заряд за счет наличия четвертичного атома азота, содержащегося в азотсодержащем кольце, что обеспечивает им высокую растворимость. Эти соединения являются четвертичными аммониевыми солями, в которых противоанионом является анион галогена, то есть хлорид-, бромид- или йодид-ион; или трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, сульфонат, например, метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, этансульфонат, камфорсульфонат, 2-мезитиленсульфонат или нафталинсульфонат, такой как 2-нафталинсульфонат, бисульфат, малонат, ксинафоат, аскорбат, олеат, никотинат, сахаринат, адипат, формиат, гликолят, L-лактат, D-лактат, аспартат, малат, L-тартрат, D-тартрат, стеарат, 2-фуроат, 3-фуроат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), изетионат (2-гидроксиэтилсульфонат), D-манделат, L-манделат, пропионат, фталат, гидрохлорат, гидробромат или нитрат.

Новые заряженные соединения, описанные в настоящем документе, не способны проходить через клеточную мембрану. Однако, предполагается, что они проникают в клетку в терапевтически эффективных количествах при обеспечении доступа через открытые каналы TRPV1. Это представляет одно из преимуществ заряженных соединений по настоящему изобретению в сравнении их с соответствующими нейтральными молекулами, которые предположительно свободно проникают через все клеточные мембраны.

В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) или (II).

В этих соединениях n равен от 1 до 3; m равен от 1 до 4; р равен от 0 до 2; q равен от 0 до 4. В одном варианте воплощения n равен 1. В другом варианте воплощения n равен 2. В другом варианте воплощения n равен 3. В следующем варианте воплощения р равен 0. В другом варианте воплощения р равен 1. В другом варианте воплощения р равен 2. В другом варианте воплощения q равен 0. В следующем варианте воплощения q равен 1. В следующем варианте воплощения q равен 2. В другом варианте воплощения q равен 3. В следующем варианте воплощения q равен 4. В следующем варианте воплощения m равен 2, а n равен 1. В другом варианте воплощения m равен 2, и n равен 2. В следующем варианте воплощения m равен 3, а n равен 2. В следующем варианте воплощения m равен 3, а n равен 1. В следующем варианте воплощения m равен 4, а n равен 2. В следующем варианте воплощения m равен 4, а n равен 3. В другом варианте воплощения m равен 2. В следующем варианте воплощения m равен 3.

А является фенилом или гетероарилом.

R¹ и R⁴ независимо являются C₁-C₆ алкилом или CH₂CH₂OH. Альтернативно, R¹ и R⁴ объединяются вместе с образованием 4-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца. В одном варианте воплощения R¹ и R⁴ объединяются с образованием необязательно замещенного карбоциклического кольца, такого как циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан. В другом варианте воплощения R¹ и R⁴ объединяются с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, такого как циклический простой эфир, амин или сульфид. В следующем варианте воплощения R¹ и R⁴ объединяются с образованием циклического простого эфира.

R² является H, галогеном, NO₂, OH или C₁-C₆ алкокси. В одном варианте воплощения R¹ и R⁴ являются одинаковыми. В другом варианте воплощения R¹ и R⁴ являются различными. В следующем варианте воплощения R¹ и/или R⁴ являются метилом, этилом, пропилом (н-пропилом или изопропилом), бутилом, пентилом, гексилом или тому подобным.

R³ является водородом, галогеном, CN, NO₂, NH₂, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, OH, CF₃, OCF₃, SCF₃, необязательно замещенным C₁-C₆ алкокси, C₂-C₆ алкинилокси, гетероциклилокси, гетероарилокси, необязательно замещенным C₁-C₆ алкилтио, гетероарилтио, C(O)O(C₁-C₆ алкил), C(O)(C₁-C₆ алкил), C(O)(арил), C(O)(гетероцикл), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкил), C(O)NH(арил), C(O)NH(гетероцикл), C(O)NH(гетероарил), C(O)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), C(O)N(арил)(C₁-C₆ алкил), C(S)NH₂, необязательно замещенным арилом, гетероарилом, гетероциклом, NHC(O)(C₁-C₆ алкил), NHC(O)(арил), NHC(O)(гетероарил), NHC(O)O(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)C(O)(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)C(O)O(C₁-C₆ алкил), NHC(O)NH₂, NHC(O)NH(C₁-C₆ алкил), NHC(O)NH(гетероарил), NHSO₂(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₁-C₆ алкил), SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆ алкил), SO₂NH(C₂-C₆ алкинил), SO₂N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), SO₂NH(гетероарил), NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)(C₂-C₆ алкенил) или N(C₁-C₆ алкил)(гетероцикл). Альтернативно, две группы R³ связываются с образованием необязательно замещенного 6-членного арила, необязательно замещенного 5- или 6-членного карбоциклического кольца или необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероцикла или гетероарила, содержащего от 1 до 3 атомов кислорода, азота или серы и 4 или 5 атомов углерода. В одном варианте воплощения R³ является галогеном. В другом варианте воплощения R³ является хлором или фтором. В следующем варианте воплощения R³ является CN. В другом варианте воплощения R³ является C(O)OCH₃. В следующем варианте воплощения R³ является C(O)NH₂. В следующем варианте воплощения R³ является SO₂CH₃. В другом варианте воплощения R³ является CH₃.

X^- является анионом галогена, трифторацетатом, сульфатом, фосфатом, ацетатом, фумаратом, малеатом, цитратом, пируватом, сукцинатом, оксалатом, сульфонатом, например, метансульфонатом, трифторметансульфонатом, толуолсульфонатом, таким как п-толуолсульфонат, бензолсульфонатом, этансульфонатом, камфорсульфонатом, 2-мезитиленсульфонатом или нафталинсульфонатом, таким как 2-нафталинсульфонат, бисульфатом, малонатом, ксинафоатом, аскорбатом, олеатом, никотинатом, сахаринатом, адипатом, формиатом, гликолятом, L-лактатом, D-лактатом, аспартатом, малатом, L-тартратом, D-тартратом, стеаратом, 2-фуроатом, 3-фуроатом, нападизилатом (нафталин-1,5-дисульфонатом или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонатом), эдизилатом (этан-1,2-дисульфонатом или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонатом), изетионатом (2-гидроксиэтилсульфонатом), D-манделатом, L-манделатом, пропионатом, тартратом, фталатом, гидрохлоратом, гидроброматом и нитратом. В одном варианте воплощения X является галогеном. В другом варианте воплощения X является хлором, бромом или йодом. В другом варианте воплощения X является йодом.

Настоящим изобретением охватывается также вариант воплощения, в котором два атома водорода, присоединенные к атому углерода, то есть CH₂, могут быть заменены двойной связью с атомом кислорода или атомом серы с образованием карбонила, то есть C(O), или тиокарбонила, то есть C(S), соответственно.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-A), (I-AA) или (II-A), где R¹, R³, R⁴, A, X, m, n и q описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-В), (I-ВВ) или (II-В), где R¹, R², R⁴, A, X, m, n и p описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-С), (I-СС) или (II-С), где R¹, R⁴, A и X описаны в настоящем документе.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-D) или (I-DD), где R¹, R⁴ и X описаны в настоящем документе.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-Е), где R¹, R⁴ и X описаны в настоящем документе.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-F)-(I-FFFF) или (II-F)-(II-FFFF), где R¹, R⁴ и X описаны в настоящем документе.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-G), (I-GG) или (II-G), где R¹, R⁴, A, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-H), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-J), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-K), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-L) или (II-L), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-M) или (II-M), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-N) или (II-N), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-O), (I-OO), (II-O) или (II-OO), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-P) или (II-P), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-Q) или (II-Q), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-R) или (II-R), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В следующем варианте воплощения соединение имеет формулу (I-S) или (II-S), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

В другом варианте воплощения соединение имеет формулу (I-T) или (II-T), где R¹, R⁴, X, m и n описаны в настоящем документе. В одном примере m равен 2 или 3.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют один или несколько хиральных центров, и настоящее изобретение включает каждый отдельный энантиомер таких соединений, а также смеси этих энантиомеров. Если в соединениях по настоящему изобретению существует несколько хиральных центров, то настоящее изобретение включает каждую возможную комбинацию хиральных центров соединения, а также все их возможные энантиомерные и диастереомерные смеси. Подразумеваются все хиральные, диастереомерные и рацемические формы структуры, если специально не указана определенная стереохимия или изомерная форма. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов.

В отношении соединений, описанных в настоящем документе, используются следующие определения. В общем, количество углеродных атомов, присутствующих в данной группе, обозначено «C_x-C_y», где x и y являются нижним и верхним пределами, соответственно. Количество углеродных атомов, при использовании в определениях настоящего документа, относится к углеродному скелету и углеродным ответвлениям, но не включает углеродные атомы заместителей, таких как алкокси-замещения и тому подобные. Если не указано иное, номенклатура заместителей, описанных в настоящем документе неявно, определяется названием слева направо концевой части функциональности, за которой следует соседняя функциональность после точки присоединения. При использовании в настоящем документе «необязательно замещенный» означает, что, по меньшей мере, 1 атом водорода необязательно замещенной группы был замещен.

«Алкил» относится к углеводородной цепи, которая может быть прямой или разветвленной. В одном варианте воплощения алкил содержит от 1 до 6 (включительно) углеродных атомов. В другом варианте воплощения алкил содержит от 1 до 5 (включительно) углеродных атомов. В следующем варианте воплощения алкил содержит от 1 до 4 (включительно) углеродных атомов. В другом варианте воплощения алкил содержит от 1 до 3 (включительно) углеродных атомов. В следующем варианте воплощения алкил содержит от 1 до 2 углеродных атомов. Примеры алкиловых групп, которые являются углеводородными цепями, включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, причем подразумеваются все изомеры этих примеров.

Алкиловые группы могут также состоять из или содержать циклический алкиловый радикал, то есть «карбоциклическое кольцо». Примеры карбоциклических колец включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные. В одном варианте воплощения карбоциклическое кольцо является 3-6-членным. В следующем варианте воплощения карбоциклическое кольцо является 3-5-членным. В следующем варианте воплощения карбоциклическое кольцо является 4-6-членным. В другом варианте воплощения карбоциклическое кольцо является 3- или 4-членным, то есть циклопропилом или циклобутилом. Если специально не указано иное, то алкиловые группы являются незамещенными, то есть они содержат только атомы углерода и водорода. Однако, если алкиловая группа или карбоциклическое кольцо является замещенным, то перед ним указывается термин «необязательно замещенный» или «замещенный». Необязательные заместители алкиловых групп или карбоциклических колец включают, без ограничения, галоген, CN, NO₂, C₁-C₆ алкил, OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкил-C₁-C₆ алкокси, гетероциклилокси, C₁-C₆ алкилтио, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C₁-C₆ алкил), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C₁-C₆ алкил), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкил), C(O)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₂-C₆ алкинил), SO₂NH(C₁-C₆ алкил), SO₂(гетероцикл), NHC(O)(C₁-C₆ алкил), NHSO₂(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)SO₂(C₁-C₆ алкил), NH₂, NH(арил), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил) или NHC(O)NH₂.

«Алкенил» относится к углеводородной цепи, которая является прямой или разветвленной и содержит, по меньшей мере, одну степень ненасыщенности (то есть с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями), или к углеводородной группе, которая состоит из или содержит циклический алкениловый радикал. Каждая алкениловая двойная связь может существовать в Е или Z конформации. В одном варианте воплощения алкенил содержит от 2 до около 6 (включительно) углеродных атомов или целые значения или интервалы между ними. В другом варианте воплощения алкенил содержит от 2 до 5 (включительно) углеродных атомов. В следующем варианте воплощения алкенил содержит от 2 до 4 (включительно) углеродных атомов. В другом варианте воплощения алкенил содержит от 2 до 3 углеродных атомов. Алкенил содержит, по меньшей мере, 1 двойную связь. В одном варианте воплощения алкенил может содержать от 1 до 3 двойных связей или целые числа между ними. Примеры алкениловой углеводородной цепи включают, но не ограничиваясь этим, этен, пропен, бутен, пентен и гексен. Примеры алкенила, который состоит из или содержит циклический алкениловый радикал, включают, но не ограничиваясь этим, циклопентен и циклогексен. Алкенил может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, включая, без ограничения, галоген, CN, NO₂, C₁-C₆ алкил, OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси, гетероциклилокси, C₁-C₆ алкилтио, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C₁-C₆ алкил), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C₁-C₆ алкил), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкил), C(O)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₂-C₆ алкинил), SO₂NH(C₁-C₆ алкил), SO₂(гетероцикл), NHC(O)(C₁-C₆ алкил), NHSO₂(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)SO₂(C₁-C₆ алкил), NH₂, NH(арил), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил) или NHC(O)NH₂.

«Алкинил» относится к углеводородной цепи, которая является прямой или разветвленной цепью и содержит, по меньшей мере, одну степень ненасыщенности, то есть с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями. В одном варианте воплощения алкинил содержит от 2 до около 6 (включительно) углеродных атомов или целые значения или интервалы между ними. В другом варианте воплощения алкинил содержит от 2 до 5 (включительно) углеродных атомов. В следующем варианте воплощения алкинил содержит от 2 до 4 (включительно) углеродных атомов. В другом варианте воплощения алкинил содержит от 2 до 3 углеродных атомов. Алкинил содержит, по меньшей мере, 1 тройную связь. В одном варианте воплощения алкинил может содержать от 1 до 3 тройных связей или целые числа между ними. Примеры алкинила включают, но не ограничиваясь этим, этин, пропин, бутин, пентин и гексин. Алкинил может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, включая, без ограничения, галоген, CN, NO₂, C₁-C₆ алкил, OH, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси-C₁-C₆ алкокси, гетероциклилокси, C₁-C₆ алкилтио, арил, гетероцикл, гетероарил, C(O)(C₁-C₆ алкил), C(O)(гетероцикл), C(O)O(C₁-C₆ алкил), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆ алкил), C(O)N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₁-C₆ алкил), SO₂(C₂-C₆ алкинил), SO₂NH(C₁-C₆ алкил), SO₂(гетероцикл), NHC(O)(C₁-C₆ алкил), NHSO₂(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)SO₂(C₁-C₆ алкил), NH₂, NH(арил), N(C₁-C₆ алкил)(C₁-C₆ алкил) или NHC(O)NH₂.

«Алкокси» относится к O(алкил), где алкил необязательно замещен и является таким, как описано выше. В одном варианте воплощения алкокси содержит от 1 до 6 (включительно) углеродных атомов или целые значения или интервалы между ними. В другом варианте воплощения алкокси содержит от 1 до 5 (включительно) углеродных атомов или интервалы между ними. В следующем варианте воплощения алкокси содержит от 1 до 4 (включительно) углеродных атомов. В другом варианте воплощения алкокси содержит от 1 до 3 (включительно) углеродных атомов. В следующем варианте воплощения алкокси содержит от 1 до 2 углеродных атомов. Примеры алкокси включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси и бутокси. Алкиловый радикал алкокси-группы может быть незамещенным или замещенным, как описано выше для «алкила».

«Алкинилокси» относится к O(алкинил), где алкинил необязательно замещен и является таким, как описано выше. Примеры алкинилокси включают, но не ограничиваясь этим, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси и гексинилокси.

«Гетероциклилокси» относится к O(гетероцикл), где гетероцикл необязательно замещен и является таким, как описано ниже.

«Гетероарилокси» относится к O(гетероарил), где гетероарил необязательно замещен и является таким, как описано ниже.

«Арил» относится к ароматической углеводородной группе, содержащей атомы углерода. В одном варианте воплощения арил содержит от 6 до 10 углеродных атомов, то есть является 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным. В другом варианте воплощения арил является ароматической или частично ароматической бициклической группой. В следующем варианте воплощения арил является фениловой группой. В другом в