Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства

Устройство аэрозолизации для независимой от профиля вдоха доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Доставка пригодного для ингаляции лекарственного средства, где аэрозолизированная фармацевтическая композиция вдыхается пациентом перорально или назально, для того чтобы доставлять данную композицию в дыхательные пути пациента, оказалась особенно эффективной и/или желательной альтернативой другим формам доставки лекарственного средства. Существует много типов ингаляционных устройств, включая устройства, которые аэрозолизируют сухую порошковую фармацевтическую композицию.

Уровень техники

[0002] Устройство для ингаляции сухого порошка одного типа аэрозолизирует фармацевтическую композицию, которая хранится в контейнере для единичной дозы, таком как капсула или блистерная упаковка. Дозу или часть дозы сухой порошковой фармацевтической композиции можно хранить в контейнере, и контейнер можно вставлять в устройство для аэрозолизации, которое способно к удалению сухого порошка из контейнера и аэрозолизации фармацевтической композиции. В основанных на капсулах ингаляторах сухого порошка саму капсулу часто используют для того, чтобы помочь эффективно аэрозолизировать порошок.

[0003] В ингаляторе сухого порошка другого типа сухой порошок может содержаться внутри контейнера, который интегрирован в устройство или который можно вставлять в устройство. В устройстве данного типа контейнер находится в неподвижном состоянии внутри устройства. Одним конкретным типом вставляемого контейнера является блистерная упаковка. В одной форме блистерную упаковку можно вставлять в пассивный ингалятор сухого порошка, в котором, для того чтобы аэрозолизировать порошок, используется вдох пользователя, пример которого описан в публикации патентной заявки США 2010/0108058 (Glusker et al.), которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей. В другой форме блистерную упаковку можно вставлять в активный ингалятор сухого порошка, в котором для аэрозолизации используется дополнительная энергия, такой как описанный в патенте США 5740794, в котором высвобождают сжатый воздух для обеспечения энергии аэрозолизации порошка. Патент США 5740794 также включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для всех целей.

[0004] В ингаляторах сухого порошка всех типов размер и качество дозы, доставляемой пользователю, зависят от количества и состояния пригодной для аэрозолизации фармацевтической композиции, которая выходит из устройства. В обычных ингаляторах сухого порошка количество и состояние пригодной для аэрозолизации фармацевтической композиции может изменяться от использования к использованию и/или от пользователя к пользователю. Например, часто порошок может выходить из контейнера в агломерированной форме, создавая частицы, которые слишком велики для того, чтобы их эффективно и равномерно вводить в дыхательные пути.

[0005] Эффективность и постоянство аэрозолизации и деагломерации порошка в значительной степени зависят от прикладываемой энергии вдоха, которая часто обеспечивается вдохом пользователя. Если отсутствует достаточно высокая скорость потока через контейнер, существует риск, что порошок не будет эффективно и равномерно деагломерирован до частиц желательного размера. Требуемая для псевдоожижения и диспергирования порошка энергия вдоха зависит от природы композиции и, в частности, от связующих сил между частицами лекарственного средства и частицами носителя, стенками ингалятора или другими частицами лекарственного средства.

[0006] В последнее время значительное внимание уделялось негативному воздействию, которое неправильное использование ингалятора оказывает на управление течением заболевания у пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и другими респираторными заболеваниями. Совершенствование подготовки представляется важным. Только письменная инструкция, что обеспечивается инструкциями по применению, представляется недостаточной. Словесная инструкция лучше, но это требует специальных ресурсов, что становится все труднее осуществлять на рынке при ограниченных ценах. Таким образом, существует потребность в разработке устройства, которое требует минимальной подготовки и минимизирует воздействие несовершенной техники ингалирования на эффективность аэрозоля.

[0007] Некоторые ошибки при обращении с ингалятором определяют как критические, если они могут существенно повлиять на доставку дозы в легкие. В большом исследовании с участием 3811 пациентов было установлено, что около половины субъектов допускали по крайней мере одну такую критическую ошибку. Критические ошибки можно разделить на три категории: (a) ошибки неудачного использования; (b) ошибки приготовления дозы и (c) ошибки вдыхания дозы.

[0008] Ошибки неудачного использования связаны с рядом различных факторов. Плохое соблюдение режима, также известное как приверженность, является общим для всех терапевтических областей. Плохое соблюдение не коррелирует с возрастом, социально-экономическим статусом, полом, тяжестью заболевания, риском смерти или знанием о заболевании. Ошибки неудачного использования включают простое забывание, нежелание регулярно принимать лекарственные средства, непонимание важности регулярной терапии или чувство благополучия (лекарственное средство больше не нужно). Имеют место также ошибки неудачного использования, связанные с расходами на лечение и сложностью схемы лечения, которая может требовать от пациента ингаляций несколькими лекарственными средствами из нескольких устройств несколько раз в день. Комбинации фиксированных доз, содержащие бронхорасширители и ингаляционные кортикостероиды в одном ингаляторе (например, Advair®, GSK), упрощают схему лечения, тем самым улучшая ее соблюдение пациентами. Комбинации фиксированных доз, содержащие лекарственные средства для приема раз в день, могут дополнительно помочь в этом отношении.

[0009] Ошибки приготовления дозы связаны с количеством и сложностью шагов, необходимых для приготовления дозы для ингаляции. Эти ошибки сильно зависят от устройства. Плохая приверженность устройству может быть связана с недостаточным умением (то есть с неспособностью правильно использовать устройство) или ухищрениями (то есть ухищрениями использовать его таким образом, который не позволяет эффективно доставлять лекарственное средство в легкие при наличии умения правильно использовать устройство). В своей простейшей форме инструкция по применению устройства может иметь вид "открыть-вдохнуть-закрыть", где произведение вдоха вызывает приготовление дозы (то есть приведение в действие дыханием). В продаваемых в настоящее время многодозовых ингаляторах сухого порошка (МД-ИСП) требуется дополнительная стадия приготовления дозы. В Diskus® (Glaxo Smith Kline) она включает в себя перемещение рычага, в то время как в Turbuhaler® (Astra-Zeneca) она требует поворота устройства. В оптимальном случае устройства должны разрабатываться с учетом популяции пациентов, дозы и режима. Например, устройство с тремя стадиями "открыть-вдохнуть-закрыть" непрактично для доставки тобрамицина пациентам с кистозным фиброзом из-за большой номинальной дозы.

[0010] Ошибки вдыхания дозы включают устройствонезависимые и устройствозависимые ошибки. Устройствонезависимые ошибки включают ошибки, связанные с инструкцией по применению (например, неспособностью выдыхать до вдоха и неспособностью задерживать дыхание). Это на самом деле две наиболее распространенные наблюдаемые критические ошибки. Устройствозависимые ошибки включают ошибки, связанные с изменениями в профиле вдоха (например, пиковые скорости инспираторного потока слишком малы для достижения эффективной деагломерации порошка), слишком малые вдыхаемые объемы для опорожнения контейнера от порошкового содержимого или плохую связь профиля вдоха с событием опорожнения контейнера от порошка.

[0011] Низкая приверженность распространена во всех терапевтических областях. Низкая приверженность может быть результатом простого забывания принять дозу или психологических/когнитивных факторов, таких как: нежелание регулярно принимать лекарственные средства, непонимание важности регулярной терапии или чувство благополучия (лекарственное средство больше не нужно). Уверенность, что доза была доставлена по назначению, обусловленная зрительной, слуховой или другой сенсорной обратной связью, является целью различных схем. В некоторых случаях быстрое начало фармакологического эффекта обеспечивает прямое подтверждение доставки лекарственного средства. Ситуация гораздо сложнее в случае доставки ингаляционных кортикостероидов из многодозового ингалятора сухого порошка. В данном случае отсутствует непосредственный фармакологический эффект, а сенсорная обратная связь также ограничена. Подтверждение дозы должно опираться на непрямые измерения давления или воздушного потока через устройство. Такие измерения несут риск ложно-положительных результатов. Более надежная комбинация ингалятора и лекарственного средства, особенно такая, при которой доставка частиц в значительной степени не зависит от скорости потока, времени нарастания, вдыхаемого объема и пикового инспираторного потока, может существенно уменьшить типы ошибок пациентов, которые ведут к необходимости мониторинга приверженности или соблюдения.

[0012] Параметры, которые определяют профиль вдоха, показаны на фигуре 1. Субъекты использовали мышцы своей диафрагмы для создания отрицательного давления в ингаляторе. Максимальное инспираторное давление (МИД) не сильно коррелирует с тяжестью заболевания легких. Лучшая корреляция наблюдается с возрастом субъекта, причем самые молодые и старые из субъектов не могут генерировать достаточно высокий МИД. При том, что пациенты могут быть в состоянии генерировать высокие значения МИД, когда их просят усилено вдыхать через устройство, позже на практике они часто возвращаются к комфортному дыханию через устройство.

[0013] Скорость пикового инспираторного потока (ПИП) зависит от инспираторного усилия субъекта (например, силового или комфортного, как описано выше) и сопротивления устройства. Взаимосвязь между сопротивлением устройства (R), перепадом давления в ингаляторе (ΔP) и скоростью потока (Q) задается уравнением 1:

[0014] Другие параметры профиля вдоха включают вдыхаемый объем (Vi), время нарастания до 60% от пикового потока (t₆₀) и полное время вдоха (t_i). Вдыхаемый объем изменяется с возрастом субъекта и тяжестью его заболевания. Одним учитываемым фактором для устройства является наличие достаточного вдыхаемого объема для доставки диспергированного порошка в бронхиальные дыхательные пути. Сюда включают воздушный поток для опорожнения контейнера для порошка от порошка и достаточное количество прогоняемого воздуха для осаждения лекарственного средства после ротоглотки субъекта (рот и глотка). Время нарастания является другим учитываемым фактором для устройства, такого как основанные на блистерах устройства, в которых опорожнение контейнера от порошка происходит очень рано в профиле вдоха, до установления пиковых скоростей потока. Часто опорожнение от порошка завершается до того, как в устройстве достигаются пиковые потоки и оптимальная энергия диспергирования.

[0015] Таким образом, желательно обеспечить устройство или комбинацию композиции порошка в виде частиц/ингаляторного устройства, которая снижает ошибки вдыхания дозы. В сообщении с этим также желательно еще обеспечивать доставку аэрозоля в легкие пациента, которая не зависит в значительной степени от профиля вдоха субъекта в отношении скорости нарастания до пикового потока, скорости потока и вдыхаемого объема.

[0016] Желательно также иметь возможность равномерно аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию. Желательно также иметь возможность аэрозолизировать фармацевтическую композицию в высокодеагломерированной форме и/или с улучшенными характеристиками аэрозоля. Кроме того, желательно гарантировать деагломерацию и улучшенные характеристики аэрозоля в легко изготавливаемом и пригодном устройстве для аэрозолизации. Кроме того, еще желательно предоставлять устройство для аэрозолизации, которое делает возможным улучшенное согласование пикового потока на вдохе с аэрозолизацией порошка и опорожнением контейнера, в результате чего большее количество порошка опорожняется во время наивысших скоростей потока на вдохе, что обеспечивает более высокую энергию диспергирования, чему сопутствует лучшая доставка в легкие. Кроме того, еще желательно иметь возможность реализовывать вышеуказанное в основанном на блистерах пассивном ингаляторе сухого порошка.

Сущность изобретения

[0017] Настоящее изобретение удовлетворяет одной или более из данных потребностей.

[0018] В одном аспекте настоящего изобретения устройство для аэрозолизации порошка содержит кожух, содержащий выпуск, выполненный с возможностью введения в рот пользователя, и одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха. Держатель контейнера внутри кожуха способен удерживать контейнер, содержащий порошковую фармацевтическую композицию, и подводящая трубка находится в сообщении с выпуском и выполнена с возможностью перемещения аэрозолизированного порошка из контейнера к выпуску. Механизм прокалывания внутри кожуха создает в контейнере одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм² до 4,0 мм². Выпуск находится в сообщении по текучей среде с одним или более отверстиями для выходного потока порошка и с одним или более отверстиями для проходящего в обход воздуха, так что при вдохе пользователя через выпуск воздух проходит через одно или более отверстий для проходящего в обход воздуха и через контейнер, для того чтобы аэрозолизировать порошковую фармацевтическую композицию в контейнере, причем отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более обходных отверстий при пиковом вдохе составляет от 1:10 до 1:40. В одном варианте настоящего изобретения относительное сопротивление потоку между потоком через одно или более обходных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка выбирают так, что поток аэрозолизированной фармацевтической композиции через одно или более отверстий для выходного потока порошка не возникает до тех пор, пока не будет достигнута заранее заданная скорость потока на вдохе.

[0019] В другом аспекте настоящего изобретения способ аэрозолизации сухой порошковой фармацевтической композиции содержит предоставление кожуха, содержащего выпуск, находящийся в сообщении по потоку с одним или более обходными отверстиями, причем выпуск также находится в сообщении по потоку с контейнером, причем контейнер содержит пригодную для аэрозолизации порошковую фармацевтическую композицию. Данный способ дополнительно содержит втягивание воздуха через выпуск, для того чтобы вызывать прохождение воздуха через одно или более обходных отверстий и через один или более впусков в контейнере и из одного или более отверстий для выходного потока порошка в контейнере, что вызывает аэрозолизацию фармацевтической композиции внутри контейнера, причем одно или более отверстий для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм² до 4,0 мм². Отношение воздушного потока через одно или более отверстий для выходного потока порошка к воздушному потоку через одно или более обходных отверстий составляет от 1:10 до 1:40. В одном варианте настоящего изобретения поток аэрозолизированной фармацевтической композиции через одно или более отверстий для выходного потока порошка не возникает до тех пор, пока не будет достигнута заранее заданная скорость потока на вдохе.

[0020] В другом аспекте настоящего изобретения система аэрозолизации порошка содержит устройство для аэрозолизации и пригодную для аэрозолизации порошковую фармацевтическую композицию для пульмональной доставки. Данный порошок характеризуется инерционным параметром, равным меньше чем около 20000 г мкм² с^-1. Доставка порошковой композиции не зависит от профиля вдоха пользователя в диапазоне перепада давления от 1 кПа до 6 кПа при вдыхаемом объеме, равном по меньшей мере 500 мл, и при временах нарастания до 50% от пикового инспираторного потока, равных меньше чем около 190 миллисекунд.

[0021] В другом аспекте настоящего изобретения многослойная блистерная упаковка содержит порошковую фармацевтическую композицию и выполнена с возможностью введения в устройство для аэрозолизации. Данная блистерная упаковка содержит полость, закрытую верхней частью, причем полость содержит порошковую фармацевтическую композицию. Верхняя часть включает одно или более впускных отверстий и одно или более отверстий для выходного потока порошка, причем отверстия для выходного потока порошка имеют общую площадь от 0,2 мм² до 4,0 мм².

Термины

[0022] Если не указано иное, нижеследующее представляет собой общее определение некоторых терминов, используемых в настоящем описании.

[0023] "Активный ингредиент", "терапевтически активный ингредиент", "активное средство", "лекарственное средство" или "лекарственное вещество", как используется в настоящем описании, обозначает активный ингредиент фармацевтического препарата, также известный как активный фармацевтический ингредиент (API).

[0024] "Комбинация фиксированных доз", как используется в настоящем описании, относится к фармацевтическому продукту, который содержит два или более активных ингредиента, которые составлены вместе в лекарственной форме для однократного введения, доступной в определенных фиксированных дозах.

[0025] "Концентрация твердых частиц" относится к концентрации активного ингредиента(ов) и вспомогательных веществ, растворенных или диспергированных в жидком растворе или дисперсии, предназначенной для сушки распылением.

[0026] "Нагрузка лекарственным средством" относится к доле активного ингредиента(ов) в процентах в массовом выражении в полной массе композиции.

[0027] "Масс-медианный диаметр" или "ММД", как используется в настоящем описании, обозначает медианный диаметр множества частиц, обычно в полидисперсной популяции частиц, то есть состоящей из частиц с диапазоном размеров. Значения ММД, представленные в настоящем описании, определяют посредством лазерной дифракции (Sympatec Helos, Clausthal-Zellerfeld, Германия), если из контекста не следует иное.

[0028] "Масс-медианный аэродинамический диаметр" или "ММАД", как используется в настоящем описании, относится к медианному аэродинамическому размеру множества частиц, обычно в полидисперсной популяции. "Аэродинамический диаметр" представляет собой диаметр сферы единичной плотности, имеющей такую же скорость оседания, как правило в воздухе, что и порошок, и поэтому является полезным способом характеризации аэрозолизированного порошка, или других диспергированных частиц, или композиции частиц в терминах их поведения при осаждении. Распределения по аэродинамическому размеру частиц (APSD) и ММАД определяют в настоящем описании посредством каскадной импакции с применением NEXT GENERATION IMPACTOR™.

[0029] "Выдаваемая доза" или "ВД", как используется в настоящем описании, относится к индикации доставки сухого порошка из ингаляторного устройства после приведения в действие или события диспергирования из порошкового модуля. ВД определяют как отношение дозы, доставляемой ингаляторным устройством к номинальной или измеренной дозе. ВД является экспериментально определяемым параметром и может быть определена с применением расположения устройства in vitro, которое имитирует введение дозы пациенту. Иногда ее также называют доставляемой дозой (ДД). ВД определяют с помощью специфичного к лекарственному средству способа, такого как жидкостная хроматография высокого давления.

[0030] "Выдаваемая масса порошка" или "ВМП", как используется в настоящем описании, относится к массе порошка, которая доставляется из ингаляторного устройства после приведения в действие или события диспергирования из порошкового модуля. ВМП измеряют гравиметрически.

[0031] "Инерционный параметр" относится к параметру, который характеризует инерционную импакцию в верхних дыхательных путях. Данный параметр получают из закона Стокса, и он равен ρd_ae²Q, где ρ представляет собой плотность частиц (также называемую плотностью массы оболочки), d_ae представляет собой аэродинамический диаметр, и Q представляет собой объемную скорость потока.

[0032] "Масса мелких частиц" или "ММЧ", как используется в настоящем описании, обозначает массу порошка с минимальным аэродинамическим размером ниже заданного относительно номинальной дозы. Например, ММЧ_<3,3мкм относится к доле в процентах от номинальной дозы с аэродинамическим размером частиц меньше чем 3,3 мкм, тогда как ММЧ_S4-F относится к полному осаждению массы на ступенях 4, 5, 6, 7 и фильтре. Значения ММЧ определяют гравиметрически с применением каскадной импакции, или на каскадном импакторе ANDERSEN™, или на каскадном импакторе NEXT GENERATION IMPACTOR™.

[0033] "Доза мелких частиц" или "ДМЧ", как используется в настоящем описании, обозначает массу активного ингредиента с минимальным аэродинамическим размером ниже заданного относительно номинальной дозы, или ее можно просто выразить как массу активного средства на определенной группе ступеней. Например, ДМЧ_<3,3мкм относится к доле в процентах от номинальной дозы с аэродинамическим размером частиц меньше чем 3,3 мкм, тогда как ДМЧ_S4-F относится к полному осаждению массы на ступенях 4, 5, 6, 7 и фильтре. Значения ДМЧ определяют с помощью специфичного к лекарственному средству способа с применением каскадной импакции, или на каскадном импакторе ANDERSEN™, или на каскадном импакторе NEXT GENERATION IMPACTOR™.

[0034] "Верхние дыхательные пути" относится к анатомической области человека, содержащей нос, пазухи, глотку и гортань. Для пероральной ингаляции их также называют ротоглоткой или ротоглоточной областью.

[0035] "Нижние дыхательные пути" относится к анатомической области человека, содержащей трахею, верхние бронхи и легкие. Легкие часто подразделяют на бронхиальные дыхательные пути и альвеолы.

[0036] "Легочная доза" относится к доле активного ингредиента(ов) в процентах, которая проходит через идеализированную ротоглотку, разработанную в Университете провинции Альберта. Данные могут быть выражены в виде доли в процентах от номинальной дозы или выдаваемой дозы.

[0037] "Пассивный ингалятор сухого порошка" относится к порошковому ингалятору, который использует инспираторное усилие пациента для псевдоожижения и диспергирования массы порошка в аэрозоль. Напротив, активный ингалятор сухого порошка использует механизм в устройстве в качестве по меньшей мере части генератора аэрозоля.

[0038] "Складчатость", как применяется в настоящем описании, представляет собой меру шероховатости поверхности разработанной частицы. Для целей настоящего изобретения складчатость вычисляют из определенной площади поверхности, получаемой из измерений методом БЭТ, истинной плотности, получаемой из гелиевой пикнометрии, и отношения поверхности к объему, получаемого посредством лазерной дифракции (Sympatec), а именно:

Складчатость=(SSA⋅ρ_true)/S_v,

где S_v=6/D₃₂, где D₃₂ представляет собой средний диаметр на основании единичной площади поверхности. Ожидается, что повышение шероховатости поверхности уменьшит силы сцепления между частицами и улучшит направленное воздействие аэрозоля на легкие. Ожидается, что улучшенное направленное воздействие на легкие уменьшит межиндивидуальную вариабельность и уровень лекарственного средства в ротоглотке и системной циркуляции. В одном или более вариантах осуществления складчатость (Sv) может иметь любое значение в диапазоне от 3 до 20, как, например, от 4 до 18, или от 5 до 10, или от 6 до 8.

Чертежи

[0039] Данные признаки, аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными при рассмотрении следующего описания, прилагаемой формулы изобретения и прилагаемых чертежей, которые иллюстрируют типичные признаки настоящего изобретения. Тем не менее следует понимать, что каждый из признаков можно использовать в изобретении в целом, не только в контексте конкретных чертежей, и изобретение включает в себя любую комбинацию данных признаков, где:

[0040] Фигура 1 представляет собой схематический чертеж, показывающий соотношения между переменными в профиле вдоха гипотетического субъекта;

[0041] Фигура 2A представляет собой схематический вид сбоку в разрезе варианта устройства аэрозолизации в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;

[0042] Фигура 2B представляет собой схематический вид сбоку в разрезе устройства с фигуры 2A при использовании;

[0043] Фигура 3A представляет собой схематический вид в перспективе варианта контейнера в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;

[0044] Фигура 3B представляет собой вид сверху контейнера с фигуры 3A;

[0045] Фигура 4A представляет собой график, изображающий концентрацию аэрозоля при двух конструкциях устройства в зависимости от скорости потока на вдохе, причем скорость потока на вдохе выражена в литрах в минуту;

[0046] Фигура 4B представляет собой график, изображающий концентрацию аэрозоля при двух конструкциях устройства в зависимости от скорости потока на вдохе, причем скорость потока на вдохе выражена в доле в процентах от пикового потока на вдохе;

[0047] Фигуры 5A-5G представляют собой схематический виды сверху альтернативных вариантов контейнеров в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;

[0048] Фигура 6A представляет собой графическое представление ММАД, получаемого при различных размерах отверстия для выходного потока;

[0049] Фигура 6B представляет собой графическое представление распределений по аэродинамическому размеру частиц для частиц, получаемых с применением различных вариантов настоящего изобретения;

[0050] Фигура 7 представляет собой графическое представление распределений по аэродинамическому размеру частиц для различных композиций, протестированных с применением настоящего изобретения;

[0051] Фигура 8 представляет собой схематическое изображение в разобранном виде варианта устройства для аэрозолизации в соответствии с настоящим изобретением;

[0052] Фигура 9A представляет собой схематический вид сверху контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;

[0053] Фигура 9B представляет собой схематический вид снизу контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;

[0054] Фигура 9C представляет собой схематический вид сбоку контейнера для блистерной упаковки в соответствии с вариантом настоящего изобретения;

[0055] Фигуры 10A-10F представляют собой виды в перспективе, иллюстрирующие работу устройства аэрозолизации в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;

[0056] Фигура 11 представляет собой вид сверху впусков и отверстия для выходного потока проколотого контейнера в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения;

[0057] Фигура 12 представляет собой диаграмму скорости, изображающую скорости потока в соответствии с вариантом настоящего изобретения;

[0058] Фигура 13A представляет собой графическое представление, изображающее задержание порошка в контейнере в зависимости от скорости потока для различных диаметров отверстий при заполнении 1 мг порошка;

[0059] Фигура 13B представляет собой графическое представление, изображающее задержание порошка в контейнере в зависимости от скорости потока для различных диаметров отверстий при заполнении 2 мг порошка;

[0060] Фигура 14A представляет собой графическое представление типичных профилей нарастания для средних пациентов с ХОБЛ, профилей медленного нарастания и быстрого нарастания;

[0061] Фигура 14B представляет собой столбчатую диаграмму, изображающую массу мелких частиц для двух времен нарастания;

[0062] Фигура 15 представляет собой график, изображающий задержание в блистере как функцию скорости потока через блистер для шести различных плотностей порошка с различными размерами частиц;

[0063] Фигура 16 представляет собой график кумулятивного распределения массы порошка плацебо PulmoSphere™, доставляемого с помощью устройства настоящего изобретения, как функции инерционного параметра для различных протестированных скоростей потока;

[0064] Фигура 17 представляет собой график масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД) и инерционного параметра (ρd_ae²Q) для плацебо-частиц PulmoSphere™, доставляемых с помощью устройства настоящего изобретения, как функции скорости потока, где каждое значение ММАД представляет среднее из трех повторений, причем планки погрешностей представляют стандартное отклонение;

[0065] Фигура 18 представляет собой диаграмму осаждения в верхних дыхательных путях как функцию инерционного параметра в идеализированной модели ВДП, разработанной в Университете провинции Альберта (данные из таблицы 3 настоящего описания), и включает точки от предшествовавшего использования отливки, разработанной в Университете провинции Альберта;

[0066] Фигура 19 представляет собой график профилей среднего потока для пациентов с астмой и ХОБЛ через устройство настоящего изобретения; также показаны профили опорожнения от порошка, полученные для данных профилей потока посредством лазерной фотометрии; и

[0067] Фигура 20 представляет собой график вариабельности легочной дозы как функции полного осаждения в легких.

Описание

[0068] Настоящее изобретение относится к устройству аэрозолизации и порошковой композиции для ингаляции. В частности, изобретение относится к устройству аэрозолизации сухого порошка, способному к аэрозолизации фармацевтической композиции, содержащейся в контейнере, таком как многослойная блистерная упаковка. Хотя устройство и способ проиллюстрированы в контексте аэрозолизации сухой порошковой фармацевтической композиции для ингаляции, устройство настоящего изобретения можно применять в других способах без ограничения примерами, предлагаемыми в настоящем описании.

[0069] Устройство для аэрозолизации 100 в соответствии с настоящим изобретением схематически показано на фигуре 2A. Устройство для аэрозолизации 100 содержит кожух 110, который включает в себя канальную часть 115, включающую в себя выпуск 120, который образует мундштук 125. Канальная часть 115 может образовывать подводящую трубку, которая находится в сообщении по потоку с выпуском 120. Также внутри кожуха 110 расположен держатель 135 контейнера, который удерживает контейнер 130, содержащий порошковую фармацевтическую композицию 140. Порошковая фармацевтическая композиция изготовлена из дискретных частиц порошка, которые состоят из или содержат один или более активных средств и которым придан такой размер, чтобы они были пригодны для аэрозолизации и доставки в дыхательные пути пользователя.

[0070] В показанном варианте выпуску 120 приданы такие размер и форма, чтобы он образовывал мундштук 125, который можно вставлять в рот пользователя, так что пользователь может вдыхать через мундштук, для того чтобы вызывать прохождение воздуха через устройство аэрозолизации 100. Альтернативно, выпуск 120 может быть сконструирован так, чтобы входить в нос пользователя, или может присоединяться к адаптеру. Альтернативно, выпуск 120 может прикрепляться к любому другому каналу или к источнику вакуума, так что воздушный поток генерируется чем-либо отличающимся от вдоха пользователя.

[0071] Контейнер 130, который содержит порошковую фармацевтическую композицию 140, оснащен одним или более отверстиями 150 для выходного потока порошка и одним или более впусками 160 контейнера. Одно или более отверстий 150 для выходного потока порошка в контейнере 130 находятся в сообщении с подводящей трубкой 170 внутри канала 115, которая ведет к выпуску 120. Также в сообщении с каналом 115 и выпуском 120 находятся один или более обходных впусков 175, через которые может перемещаться проходящий в обход воздух. Проходящий в обход воздух представляет собой поток на вдохе через устройство, который обходит контейнер 130.

[0072] Как показано на фигуре 2B, когда пользователь вдыхает 180 через мундштук 125, создается вакуум, который вынуждает воздух втягиваться через один или более впусков 160 контейнера и через один или более обходных впусков 175. Это создает обходной поток воздуха 185 и поток воздуха 190 через контейнер. Когда поток воздуха 190 через контейнер проходит в контейнер 130, он проходит через впуски 160 и наружу через одно или более отверстий 150 для выходного потока. Данный поток через контейнер захватывает порошок 140 в контейнере 130, и порошок становится аэрозолизированным фармацевтическим образованием, которое диспергировано в потоке 190 контейнера. Аэрозолизированный порошок, который захватывается в воздушный поток, доставляется через одно или более отверстий 150 для выходного потока и затем через подводящую трубку 170 и канал 115 к выпуску 120, где он вводится пользователю во время вдоха пользователя.

[0073] Внешний воздух имеет возможность проходить через устройство двумя основными путями. Первый путь представляет собой поток 190 через контейнер и состоит из воздушного потока, который проходит через сам контейнер 130, причем воздух входит в один или более впусков 160 и выходит через одно или более отверстий 150 для выходного потока, таких как центральное отверстие, образованное в верхней части контейнера, и в подводящую трубку 170. Данный поток 190 воздуха через контейнер втягивает псевдоожиженный порошок из контейнера 130. Затем поток 190 через контейнер идет вверх через подводящую трубку 170, через необязательные отверстия в подводящей трубке 170 и в дыхательные пути пользователя для доставки в глубокие легкие. Когда нагруженный порошком воздух выходит через одно или более отверстий 150, более крупные частицы становятся псевдоожиженными и деагломерированными для создания мелкодисперсного аэрозоля, подходящего для осаждения в глубоких легких.

[0074] Второй путь состоит из обходного потока 185 воздуха, который предназначен для уменьшения полного сопротивления устройства и для улучшения комфорта пользователя. Обходной поток 185 также служит в качестве средства модулирования диспергирования порошка и воздушного потока через контейнер. В сообщении с этим полное сопротивление устройства, как правило, меньше чем 0,22 (см H₂O)^1/2/(литр в минуту) (л/мин), как, например, меньше чем 0,15 (см H₂O)^1/2/(л/мин) или меньше чем 0,10 (см H₂O)^1/2/(л/мин), и в одном варианте может лежать в диапазоне от 0,15 до 0,21 (см H₂O)^1/2/(л/мин), или от 0,16 до 0,20 (см H₂O)^1/2/(л/мин), или от 0,17 до 0,19 (см H₂O)^1/2/(л/мин). В другом варианте осуществления полное сопротивление устройства ниже, как, например, от 0,03 до 0,10 (см H₂O)^1/2/(л/мин). Сопротивление обходному потоку можно регулировать для изменения характеристик потока в устройстве и для изменения отношения обходного потока к потоку через блистер.

[0075] Проходящий в обход воздух входит в устройство и проходит через отверстия, показанные схематически как отверстия 175 на фигурах 2A и 2B. Фактические отверстия могут быть размещены в других участках устройства. Например, обходной поток 185 может состоять из одного или более различных путей потока через устройство, каждый из которых обходит контейнер 130. В одном варианте обходной поток 185 включает в себя поток в механизме прокалывания контейнера, который также служит для фокусировки центрального потока аэрозоля, как описано в публикации патентной заявки США 2010/0108058. Количество отверстий может быть любым целым числом от 1 до 10, таким как 1, или 2, или 3, или 4. Диаметр отверстия достаточен для введения требуемого объема воздуха и обычно лежит в диапазоне от 0,9 мм до 2,0 мм, как, например, от 0,9 мм до 1,4 мм или от 1,0 мм до 1,3 мм. Отверстия, однако, не обязательно должны быть круглыми, хотя круглые отверстия сравнительно легко изготавливать и конфигурир