Гидрохлорид производного пуринона

Гидрохлорид производного пуринона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (далее именуется также соединением по настоящему изобретению), обладающему активностью ингибитора Btk и подходящему для использования в качестве терапевтического средства против аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и т.п.; а также к его кристаллам; и содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Тирозинкиназа Брутона (в дальнейшем сокращенно "Btk") принадлежит к семейству киназ Тес, которые являются нерецепторными тирозинкиназами и избирательно экспрессируются в В-клетках и клетках миелоцитов. Btk играет важную роль в передаче сигналов у В-клеток и является тем фактором, который вносит вклад в выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию В-клеток. У В-клеток сигнализация через В-клеточный антигенный рецептор (BCR) индуцирует широкий спектр биологических реакций, при этом нарушение передачи сигналов вызывает аномальную активацию В-клеток и образование патогенных аутоантител. Полагают, что Btk образует связь при опосредованной BCR передаче сигналов в В-клетки. Так, известно, что связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом гена Btk человека, что приводит к индукции аномальной дифференцировки В-клеток и резкому снижению продукции иммуноглобулина (см. непатентный документ 1). Симптомы этого заболевания включают существенное снижение количества В-клеток в периферической крови и повышение восприимчивости к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток и в физиологических функциях тромбоцитов. Вследствие этого, соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk, эффективны при лечении таких заболеваний, в которых участвуют В-клетки или тучные клетки, к примеру при лечении аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и злокачественных новообразований (см. непатентный документ 2).

Следующие далее соединения являются частью предшествующего уровня техники, релевантного для соединений по настоящему изобретению.

Соединения, представленные общей формулой (А), известны как соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk:

[С1]

(здесь означает СН₂, О, NH или S; Αr^A означает замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил; Y^A означает любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; Z^A означает СО, ОСО, NHCO или CS; R^7-A и R^8-A каждый независимо означает Н, незамещенный С₁-С₄-алкил, замещенный С₁-С₄-алкил, незамещенный С₁-С₄-гетероалкил, замещенный С₁-С₄-гетероалкил, незамещенный С₃-С₆-циклоалкил, замещенный С₃-С₆-циклоалкил, незамещенный С₃-С₆-гетероциклоалкил или замещенный С₃-С₆-гетероциклоалкил; или же R^7-A и R^8-A вместе образуют связь; и R^6-A означает Н, замещенный или незамещенный С₁-С₄-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₄-гетероалкил, C₁-С₆-алкоксиалкил, С₁-С₈-алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆-циклоалкил либо замещенный или незамещенный арил (определения всех этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).

С другой стороны, к примеру, соединения, представленные общей формулой (В), известны как соединения, имеющие каркас пуринона:

[С2]

(здесь Q^1B и Q^2B независимо выбраны из CX^1B, CX^2B и азота; Q^3B означает N или СН; X^1B и X^2B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)-алкила, циано, галогена и т.п.; R^1B выбран из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)-алкила; уВ означает 0 или целое число от 1 до 3; R^2B и R^3B независимо выбраны из водорода и (C₁-С₆)-алкила; R^4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.п.; a R^5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентный документ 4).

Также известны соединения, представленные общей формулой (С)

[С3]

(здесь X^C выбран из группы, состоящей из азота и CR^8C; R^8C выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q^1C выбран из группы, состоящей из О, S и т.п.; Z^C выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NY^5C; Y^5C выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q^2C, Q^3C и Q^4C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.п.; R^2C выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила; а nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. патентный документ 5).

Кроме того, в Патентном документе 6 раскрыты соединения, имеющие каркас пуринона, в виде формулы 20 (см. абзац [0028]).

Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, обладающему активностью избирательного ингибитора Btk, который, наряду с отличной метаболической стабильностью, обладает также более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание. Данное изобретение не описано и не предполагалось в документах предшествующего уровня техники.

Патентный документ 1: Перевод на японский язык заявки РСТ №2010-504324.

Патентный документ 2: WO 2008/121742.

Патентный документ 3: WO 2010/009342.

Патентный документ 4: WO 2008/060301.

Патентный документ 5: WO 2007/142755.

Патентный документ 6: Перевод на японский язык заявки РСТ №2003-509427.

Непатентный документ 1: Nature, Vol. 361, pages 226-233, 1993.

Непатентный документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, N6, pages 624-632, 2007.

Сущность изобретения

Проблема, которая решается с помощью настоящего изобретения, заключается в получении соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов Btk, которые, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладают более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание, с тем, чтобы получить очень устойчивое средство для лечения заболеваний с участием В-клеток и тучных клеток. Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, которые обладают превосходной стабильностью в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов и поддаются кристаллизации, что обеспечивает возможность длительного хранения.

В результате кропотливых и настойчивых исследований с целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации. Таким образом было сделано настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к:

[1] гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[2] кристаллам гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[3] кристаллам по п. [2] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;

[4] кристаллам по п. [2] или [3] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ примерно 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градусов;

[5] кристаллам по любому из пп. [2]-[4] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;

[6] кристаллам по любому из пп. [2]-[5] выше, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, приведенной на фиг. 3;

[7] кристаллам по любому из пп. [2]-[6] выше, имеющим эндотермический пик при температуре пика в 216ºС при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии;

[8] кристаллам по любому из пп. [2]-[7] выше, характеризующимся графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, приведенным на фиг. 4;

[9] фармацевтическим композициям, содержащим гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[10] фармацевтическим композициям по п. [9] выше, представляющим собой ингибиторы Btk;

[11] фармацевтическим композициям по п. [10] выше, представляющим собой средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний;

[12] фармацевтическим композициям по п. [11] выше, где связанное с Btk заболевание является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеванием или злокачественным новообразованием; и

[13] фармацевтическим композициям по п. [12] выше, при этом злокачественное новообразование представлено неходжкинской лимфомой и пр.

Соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с превосходной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание; поэтому оно может использоваться в качестве чрезвычайно безопасного терапевтического средства при таких заболеваниях с участием В-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-ди-гидро-8Н-пурин-8-она (на фиг. 1 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси - значения 2θ (в градусах)).

На фиг. 2 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

На фиг. 3 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (на фиг. 3 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси - значения 2θ (в градусах).

На фиг. 4 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Термин "избирательная активность ингибитора Btk" означает избирательная активность ингибитора в отношении Btk по сравнению с другими тирозинкиназами, отличными от Btk, в частности по сравнению с Lck, Fyn и LynA. Благодаря этому свойству можно избежать неожиданных побочных реакций, обусловленных ингибированием других тирозинкиназ.

В настоящем изобретении 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он (в дальнейшем сокращенно: соединение А) означает соединение, представленное следующей структурной формулой

где символ означает β-положение.

Изучение солей присоединения соединения А и кислот

Противоскрининг (counter screening) солей соединения А с кислотами проводили следующим образом, используя соединение А, полученное ниже в примере 8, и различные кислые противоионы. Аморфные порошки получали путем смешивания молярного количества соединения А с эквивалентным количеством каждого кислого противоиона; в качестве стадии (1) в смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и осадок соскабливали с помощью микрошпателя, или на стадии (2), если выпадения кристаллов на вышеуказанной 1-й стадии не происходило, в смесь добавляли метанол и оставляли высыхать естественным путем. При получении кристаллов этим способом данные о физических свойствах измеряли в условиях, приведенных ниже. Данные о физических свойствах для соединения А получали заранее, а затем сравнивали с данными о физических свойствах кристаллов, полученных в процессе противоскрининга.

Порошковая дифракционная рентгенография

Условия измерения:

устройство: Bruker D8 Discover с GADDS фирмы Bruker AXS

мишень: Cu

фильтр: нет напряжение: 40 кВ

ток: 40 мА

время воздействия: 3 мин

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Условия измерения:

устройство: DSC 822е фирмы Mettler Toledo

вес образца: от 1 до 2 мг

кювета для образца: алюминиевая ячейка на 40 мкл

скорость подачи газа азота: 40 мл/мин

скорость повышения температуры: 10ºС/мин (от 25 до 240ºС).

Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения А представлена на фиг. 1, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 2, соответственно. Кроме того, в табл.1 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме.

Кроме того, как видно из фиг. 2, кристаллы соединения А характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 169ºС и температурой пика примерно в 172ºС.

Как видно из табл.2 ниже, вышеописанный скрининг проводили с использованием 18 различных кислых противоионов.

При этом на стадии (1) не выпадали никакие кристаллы, в то время как на стадии (2) были получены кристаллы с 10 различными кислыми противоионами (уксусная кислота, лимонная кислота, (+)-винная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, бензойная кислота и никотиновая кислота), однако все эти кристаллы соответствовали порошковой дифракционной рентгенограмме кристаллического соединения А, так что было ясно, что при этом не происходило образования никаких солей. С другой стороны, с остальными 8 кислыми противоионами (соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, (-)-камфорсульфоновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота и 2-нафталинсульфоновая кислота) кристаллические порошки получены не были, а поскольку выпадения кристаллов соединения А не происходило, то было ясно, что были получены соответствующие соли. В результате на этих 8 типах кислых противоионов проводилось дальнейшие исследования по кристаллизации.

Исследование кристаллизации солей соединения А

Исследование кристаллизации солей соединения А проводили с помощью автоматического устройства для кристаллизации (Core Module X фирмы Freeslate, Inc.), используя серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в качестве кислых противоионов и метанол, 2-пропанол, ацетон, толуол, этилацетат, ацетонитрил, МТВЕ и н-пентан в качестве растворителей. По условиям кристаллизации были установлены четыре метода, а именно: метод взвеси (50ºС, естественное охлаждение до комнатной температуры), метод охлаждения (снижение температуры с 50 до 10ºС со скоростью в -10ºС/ч), метод осаждения (растворение при 50ºС с последующим осаждением при комнатной температуре) и метод испарительного концентрирования (растворение при 50ºС с последующим выпариванием при комнатной температуре), а путем комбинирования растворителей и методов кристаллизации в общей сложности были исследованы 72 условия кристаллизации для каждой соли. Однако при этом не удалось получить кристаллические порошки ни одной из солей.

С другой стороны, когда аналогичное исследование кристаллизации проводили с использованием соляной кислоты в качестве кислого противоиона, то при использовании в качестве растворителя 1,2-диметоксиэтана (DME) удалось получить кристаллический порошок. При проведении измерений методом порошковой рентгеновской дифракции вышеуказанным методом форма пика у полученного кристаллического порошка отличалась от таковой у кристаллов соединения А, а результаты ¹H-ЯМР и элементного анализа показали, что эти кристаллы представляют собой гидрохлорид соединения А. Кроме того, стало ясно, что поскольку порошковые дифракционные рентгенограммы совпадают, то кристаллы гидрохлорида соединения А могут быть получены даже способом из нижеприведенного примера 9. Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения, полученных в примере 9, представлена на фиг. 3, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 4. Кроме того, ниже в табл.3 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме. Среди них характеристическими являются пики под углами 2θ 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градуса.

Кроме того, как видно из фиг. 4, кристаллы соединения, полученные в примере 9, характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 201ºС и температурой пика примерно в 216ºС.

Изомеры

Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в виде 100% чистого оптического изомера или же оно может содержать менее 50% других оптических изомеров.

Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что, если не указано иначе, в настоящем изобретении символ означает направление связи в сторону зрителя (т.е. β-положение), а означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.

Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в сольват. Такой сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Например, подходящим сольватом может быть сольват с водой или каким-либо спиртом (напр., этанолом и т.п.).

Далее, термин "пролекарственная форма" соединения по настоящему изобретению означает такое соединение, которое превращается в соединение по настоящему изобретению in vivo в результате реакции с ферментом, кислотой в желудке и т.п. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, то его пролекарственная форма может включать соединения, в которых аминогруппа будет ацетилирована, алкилирована, фосфорилирована и т.д. (напр., соединения, в которых аминогруппа соединения по настоящему изобретению будет эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ирована, метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.п.). Эти соединения могут быть получены общеизвестными способами. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть как быть гидратом, так и не быть им. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть такой, которая превращается в соединение по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в "Iyakuhin no Kaihatsu" Dai 7 кап, "Bunshi Sekkei", pages 163-198, Hirokawa Shoten 1990 ["Drug Development" Vol.7, "Molecular Design", pages 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Кроме того, соединение no настоящему изобретению может быть помечено изотопом (напр., ²Η, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и др.).

Токсичность

Токсичность соединения по настоящему изобретению является настолько низкой, что оно может безопасно применяться в виде фармацевтического препарата.

Применение в фармацевтических препаратах

Поскольку соединение по настоящему изобретению избирательно ингибирует Btk, то оно может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний с участием Btk, т.е. заболеваний, в которых участвуют В-клетки и тучные клетки, к примеру аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний, костных заболеваний, злокачественных новообразований, реакций трансплантат-против-хозяина и др. Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает способностью избирательно ингибировать активацию В-клеток, то оно может использоваться в качестве ингибитора активации В-клеток.

Примеры аллергических заболеваний в настоящем изобретении включают аллергию, анафилаксию, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит и др.

Примеры аутоиммунных заболеваний в настоящем изобретении включают воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь (целиакию), синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку и др.

Примеры воспалительных заболеваний в настоящем изобретении включают астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит и др.

Примеры тромбоэмболических заболеваний в настоящем изобретении включают инфаркт миокарда, стенокардию, повторное сужение после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, повторное сужение после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, церебральный инфаркт, преходящую ишемию, периферическую окклюзионную ангиопатию, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и др.

Примеры костных заболеваний в настоящем изобретении включают остеопороз, периодонтит, раковые метастазы в костях, остеоартрит, гиперкальцемию, переломы костей, болезнь Бехчета и др.

Примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают неходжкинские лимфомы, из которых здесь наиболее применимы В-клеточные неходжкинские лимфомы, к примеру лимфома Беркитта, лимфома, связанная со СПИД, В-клеточная лимфома маргинальной зоны (нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, лимфомоподобная грануломатома, фолликулярная лимфома, хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лейкемия/макроглобулинемия Валденстрома, плазмоцитома, лимфома мантийных клеток, крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома и волосково-клеточная лейкемия. Кроме того, примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают и другие злокачественные новообразования, отличные от неходжкинских лимфом, такие как эндокринные опухоли поджелудочной железы и множественная миелома. Примеры эндокринных опухолей поджелудочной железы включают инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, соматостатиномы, VIP-продуцирующие опухоли (VIP-омы), РР-продуцирующие опухоли (РР-омы), GRF-продуцирующие опухоли и др.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить вместе с другим препаратом в качестве сопутствующего лекарства для:

(1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта этого соединения;

(2) улучшения кинетики/всасывания или уменьшения дозы этого соединения; и/или

(3) ослабления побочных эффектов этого соединения.

Сопутствующее лекарство, содержащее другой препарат, и соединение по настоящему изобретению могут вводиться в виде лекарственной формы, объединяющей оба компонента, или в виде отдельных лекарственных препаратов. Введение сопутствующего лекарства в качестве отдельного лекарственного препарата включает в себя как одновременное введение, так и введение в другое время. При введении в разное время первым может вводиться соединение по настоящему изобретению, а за ним другой препарат, или же другой препарат может вводиться первым, а за ним соединение по настоящему изобретению. Способы введения каждого препарата могут быть одинаковыми или разными.

Заболевания, в отношении которых должен иметь место профилактический и/или терапевтический эффект, никак здесь не ограничиваются, лишь бы только это были заболевания, при которых профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению будет дополняться и/или усиливаться данным сопутствующим препаратом.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аллергических заболеваний, включают, к примеру, антигистаминовые средства, антагонисты лейкотриенов, противоаллергические препараты, антагонисты тромбоксановых А2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтетазы, стероиды и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунных заболеваний, включают, к примеру, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирущие ход заболевания противоревматические препараты, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, препараты против белков цитокинов, такие как препараты против TNF-α, против IL-1 и против IL-6, а также ингибиторы цитокинов, нестероидные противовоспалительные средства, антитела против CD20 и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении воспалительных заболеваний, включают, к примеру, стероиды, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, средства против лейкотриенов, антихолинергические средства, антагонисты тромбоксановых А2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтазы, производные ксантина, отхаркивающие средства, антибактериальные средства, антигистаминовые средства, препараты против белков цитокинов, ингибиторы цитокинов, препараты форсколина, ингибиторы высвобождения медиаторов, нестероидные противовоспалительные средства и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении тромбоэмболических заболеваний, включают, к примеру, тромболитические средства, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярный гепарин, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха, антагонисты рецепторов АДФ, ингибиторы циклооксигеназы и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении костных заболеваний, включают, к примеру, бисфосфонаты, простагландины, препараты витамина D, препараты кальция, препараты эстрогена, препараты кальцитонина, препараты иприфлавона, белково-анаболические стероиды, препараты витамина К, ингибиторы катепсина К, паратиреоидные гормоны, факторы роста, ингибиторы каспазы-1, производные PTHrP, ингибиторы металлопротеиназ, агонисты фарнезоидных Х-рецепторов, антиандрогенные средства, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), агонисты прогестерона, антагонисты кальциевых рецепторов (кальциелитики), препараты стронция, препараты связанного с геном α-кальцитонина пептида, препараты остеогенных белков, антитела против RANKL, антитела против TNF-α, антитела против IL-6 и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении неходжинской лимфомы, включают, к примеру, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, растительные алкалоиды, гормональные средства, соединения платины, антитела против CD20, другие противораковые средства и т.п.

Примеры антигистаминовых средств включают азеластин гидрохлорид, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, ауранофин, оксатомид, олопатадин гидрохлорид, dl-хлорфенирамин малеат, клемастин фумарат, кетотифен фумарат, циметидин, дименгиринат, дифенгидрамин гидрохлорид, ципрогептадин гидрохлорид, цетиризин гидрохлорид, деслоратадин, терфенадин, фамотидин, фексофенадин гидрохлорид, бепотастин, бепотастин бесилат, мизоластин, меквитазин, мометазон фуроат, ранитидин, ранитидин гидрохлорид, лоратадин, прометазин гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид и др.

Примеры антагонистов лейкотриенов включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, аблукаст, побилукаст, сулукаст, иралукаст натрия, верлукаст, ритолукаст, циналукаст, пиродомаст, томелукаст, докваласт и др.

Примеры противоаллергических препаратов включают амлексанокс, азеластин гидрохлорид, исрапафант, ибудиласт, имитродаст натрия, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, оксатомид, озагрел гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, кромоглициевую кислоту, кромогликат натрия, кетотифен фумарат, сератродаст, цетиризин гидрохлорид, суплатаст тозилат, тазаноласт, терфенадин, домитробан кальция гидрат, траниласт, недокромил, фексофенадин, фексофенадин гидрохлорид, пемироласт калия, меквитазин, раматробан, репиринаст, лоратадин и др.

Примеры антагонистов тромбоксановых А2-рецепторов включают сератродаст, домитробан кальция гидрат и раматробан.

Примерами ингибиторов тромбоксансинтазы могут служить имитродаст натрия и озагрел гидрохлорид.

Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизон натрия сукцинат, преднизолон натрия сукцинат, метилпреднизолон натрия сукцинат, циклезонид, дифлупреднат, бетаметазон пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, галцинонид, дексаметазон пальмитат, гидрокортизон, флуметазон пивалат, преднизолон бутилацетат, будезонид, прастерон сульфат, мометазонем фуроат, флуоцинонид, флуоцинолон ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазон пропионат, клобетазол пропионат, дексаметазон пропионат, депродон пропионат, флутиказон пропионат, беклометазон пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат, дексаметазон натрия фосфат, гидрокортизон натрия фосфат, преднизолон натрия фосфат, дифлукортолон валерат, дексаметазон валерат, бетаметазон валерат, преднизолон валерат-ацетат, кортизон ацетат, дифлоразон ацетат, дексаметазон ацетат, триамцинолон ацетат, параметазон ацетат, галопредон ацетат, флудрокортизон ацетат, преднизолон ацетат, метилпреднизолон ацетат, клобетазон бутират, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират-пропионат, бетаметазон бутират-пропионат и др.

Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат, лефлуномид и др.

Примеры модифицирующих ход заболевания противоревматических препаратов включают D-пеницилламин, актарит, ауронофин, салазосульфапиридин, гидроксихло-рохин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротриоглюкозу, ауротиомалат натрия и др.

Примеры ингибиторов эластазы включают ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, АЕ-376 и др.

Примеры простагландинов (далее сокращено PG) включают препараты типа PGE1 (напр., алпростадил альфадекс, алпростадил и др.), препараты типа PGI2 (напр., берапрост натрия и др.), агонисты рецепторов PG, антагонисты рецепторов PG и др. Примеры рецепторов PG включают рецепторы PGE (ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), рецепторы PGD (DP, CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP), рецепторы ТХ (TP) и др.

Примеры ингибиторов простагландинсинтетазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам циннамат, залтопрофен, пранопрофен и др.

Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay 19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (СР-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и др.

Примеры ингибиторов молекул адгезии включают антагонисты альфа4-интегрина и др.

Примеры препаратов против TNF-α включают антитела против TNF-α, растворимые рецепторы TNF-α, антитела против рецепторов TNF-α, связывающие TNF-α растворимые белки и др., в особенности инфликсимаб и этанерцепт.

Примеры препаратов против IL-1 включают антитела против IL-1, растворимые рецепторы IL-1, антитела против IL-IRa и/или антитела против рецепторов IL-1 и др., в особенности анакинру.

Примеры препаратов против IL-6 включают антитела против IL-6, растворимые рецепторы IL-6, антитела против рецепторов IL-6 и др., в особенности тоцилизумаб.

Примеры ингибиторов цитокинов включают суплатаст тосилат, Т-614, SR-31747, сонатимод и др.

Примеры антихолинергических средств включают тригексифенидил, тригексифенидил гидрохлорид, бипериден, бипериден гидрохлорид и др.

Примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, сипамфиллин, дипрофиллин и др.

Примеры отхаркивающих средств включают нашатырный спирт с фенхельным маслом, бикарбонат натрия, бромгексин гидрохлорид, карбоцистеин, амброксол гидрохлорид, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, этиловый эфир L-цистеина гидрохлорид, тилоксапол и др.

Примеры антибактериальных средств включают цефуроксим натрия, меропенем тригидрат, нетилмицин сульфат, сисомицин сульфат, цефтибутен, РА-1806, IB-367, тобрамицин, РА-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и др.

Примеры высвобождающих медиаторы средств включают траниласт, кромогликат натрия, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, дазаноласт, пемироласт калия и др.

Примеры тромболитических средств включают альтеплазу, урокиназу, тизокиназу, назаруплазу, натеплазу, t-PA, памитеплазу, монтеплазу, проурокиназу, стрептокиназу и др.

Примером гепариноида является фондапаринукс.

Примеры низкомолекулярных гепаринов включают данапароид натрия, эноксапарин (натрия), надропарин кальция, бемипарин (натрия), ревипарин (натрия), тинзапарин (натрия) и др.

Примеры ингибиторов тромбина включают аргатробан, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин, лепирудин, гирудин, дезирубин и др.

Примеры антагонистов рец