Антибиотические производные 2-оксо-оксазолидин-3, 5-диила

Антибиотические производные 2-оксо-оксазолидин-3, 5-диила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к антибиотическим производным 2-оксо-оксазолидин-3,5-диила, к содержащей их фармацевтической антибактериальной композиции и к применению этих соединений в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционных болезней (например, бактериальных инфекционных болезней). Эти соединения представляют собой пригодные антимикробные средства, эффективные против множества патогенов человека и животных, в том числе, среди прочего, грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий и микобактерий.

Интенсивное применение антибиотиков оказало селективное эволюционное давление на микроорганизмы, чтобы выработать генетически обусловленные механизмы устойчивости. Современное медицинское и социально-экономическое поведение обостряет проблему развития устойчивости посредством создания условий замедленного роста для патогенных микробов, например, в искусственных суставах и посредством поддерживания долговременных резервуаров у хозяев, например, у больных с ослабленным иммунитетом.

В стационарных условиях, увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекционных болезней, обладает множественной устойчивостью к лекарственным средствам и поэтому трудно вплоть до невозможности подвергать лечению:

- S. aureus является устойчивым к β-лактамам, хинолонам и в настоящее время даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам, и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными к хинолону и ванкомицину, и β-лактамные антибиотики являются неэффективными против этих штаммов;

- Enterobacteriacea являются устойчивыми к цефалоспорину и хинолону;

- P. aeruginosa являются устойчивыми к β-лактаму и хинолону.

К тому же, постоянно возрастает доля устойчивых в отношении множества лекарственных средств грамотрицательных штаммов, таких как Enterobacteriacae и Pseudomonas aeruginosa, и новые возникающие организмы, подобные Acinetobacter spp. или Clostridium difficile, которые были отобраны в ходе лечения применяемыми в настоящее время антибиотиками, становятся реальной проблемой в стационарных условиях. Таким образом, в медицине существует высокая потребность в новых антибактериальных средствах, которые подавляют эти бациллы, устойчивые в отношении множества лекарственных средств.

Кроме того, микроорганизмы, которые являются причиной персистентных инфекций, все чаще признаются в качестве возбудителей или кофакторов тяжелых хронических заболеваний, таких как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки или заболевания сердца.

В заявках WO 2006/024171 и US 2007/0060558 описаны антибактериальные соединения формулы (А1)

в которой

n и n' каждый независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3;

R_1a и R_1b могут (в особенности) каждый независимо представлять собой галоген, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси;

R₂ в особенности может представлять собой Н и группа -(Y₁)_p-(U)_p-(Y₂)_p”- в особенности может представлять собой 2-этиламино, 2-пропиламино или 3-пропиламино, или также R₂ может образовывать циклическую структуру с Y₁, U или Y₂;

R₆ и R₇ могут (среди других возможностей) совместно образовывать циклическую структуру.

Кроме того, в заявке WO 2008/126034 описаны антибактериальные соединения формулы (А2)

в которой

R¹ представляет собой водород, алкокси, галоген или циано;

один или два из U, V, W, и X представляет(ют) собой N и остальные каждый представляет СН, или, в случае X, представляют собой CR^a, R^a представляющие Н или галоген;

каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ в особенности может представлять собой Н;

R⁶ представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

А, В, m, n, D и E в особенности могут иметь следующие соответствующие значения:

- А представляет собой N, В представляет собой N, D представляет собой связь, Е представляет собой СН₂ или *-COCН₂-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, и m и n каждый представляют собой 1; или

- А представляет собой N, В представляет собой B(OH), D представляет собой связь, Е представляет собой СН₂, и m и n каждый представляют собой 1; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR^b, Е представляет собой СН₂, R^b представляет собой Н или (C₁-C₄)алкил, и m и n каждый представляют собой 1; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NH, Е представляет собой СН₂, m представляет собой целое число 2, и n представляет собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR^c, Е представляет собой СН₂, СО или СН₂СН₂, R^c представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CH(R^d)-N(R^e)-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к В, Е представляет собой СН₂ или СО, R^d представляет собой Н, R^e представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CONH-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН₂, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой C(OH), D представляет собой *-CH₂-NH-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН₂, m представляет собой 1, и n представляет собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CO-NH- при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, E представляет собой СН₂, и m и n каждый представляют собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой *-CH₂-N(R^f)-, при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к В, Е представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или СО, R^f представляет собой Н или (C₁-С₄)алкил, и m и n каждый представляют собой 0; или

- А представляет собой N, В представляет собой СН, D представляет собой NR^g, Е представляет собой СН₂, СН₂СН₂, СО или *-СОСН₂- при этом звездочка указывает связь, которая присоединена к B, R^g представляет собой Н, (C₁-С₄)алкил или (С₂-С₄)алкил, которы является моно- или дизамещенным посредством гидрокси, и m и n каждый представляют собой 0;

G в особенности может представлять собой группу

в которой R^h представляет собой Н или фтор, М представляет собой СН или N и Q' представляет собой O или S.

Настоящее изобретение предоставляет антибактериальные соединения, содержащие фрагмент 2-оксо-оксазолидин-3,5-диила, т.е. соединения формулы I, описанные в данной заявке.

В дальнейшем представлены различные варианты осуществления изобретения:

1) Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R^1a представляет собой Н или карбокси и R^1b представляет собой Н, или R^1a и R^1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-^#, или группу *-C(OH)=N-S-^# в которой “*” представляет собой точку присоединения R^1a и “^#” представляет собой точку присоединения R^1b;

R² представляет собой Н, (С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, бензил или (С₃-С₅)циклоалкил;

R³ представляет собой Н или галоген (в частности фтор);

U представляет собой N или CR⁴, в которой R⁴ означает Н или (C₁-С₃)алкокси;

А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН₂), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;

Y представляет собой СН или N; и

Q представляет собой О или S.

2) Изобретение в особенности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I_E1

в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I_E1 [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (R)].

3) Изобретение также в особенности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I_E2

в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I_E2 [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (S)].

4) Изобретение в частности относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые также являются соединениями формулы I_P

в которой

R^1a представляет собой Н или карбокси;

R^1b представляет собой Н;

R² представляет собой Н, (С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, бензил или (С₃-С₅)циклоалкил;

R³ представляет собой Н или галоген (в частности фтор);

U представляет собой N или CR⁴; в которой R⁴ означает Н или (C₁-С₃)алкокси;

А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 и n представляют собой 1 или m представляет собой 2 и n представляет собой 2; или A представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН₂), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;

Y представляет собой СН или N; и

Q представляет собой О или S.

5) Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I_P в соответствии с вариантом осуществления 4), которые также являются соединениями формулы I_PE1

в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I_E1 [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (R)].

6) Еще другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I_P в соответствии с вариантом осуществления 4), которые также являются соединениями формулы I_PE2

в которой абсолютная конфигурация части оксазолидинона изображена в формуле I_PE2 [т.е. абсолютная конфигурация части оксазолидинона представляет собой (S)].

В нижеследующих параграфах представлены определения различных химических частей для соединений в соответствии с изобретением и предназначены для применения равным образом во всем описании и формуле изобретения, если только иное прямо изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.

- Понятие “алкил”, используемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Понятие “(С₁-С_х)алкил” (х означает целое число) относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, (С₁-С₃)алкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил.

- Понятие “(С_х-С_y)гидроксиалкил” (каждый из x и y означает целое число) относится к гидроксиалкильной группе, в которой алкильная группа содержит от x до y атомов углерода. Показательные примеры (C₁-С₃)гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ними, гидроксиметил, 2-гидрокси-этил, 1-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил. Предпочтительными (С₁-С₃)гидроксиалкильными группами являются 2-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил. Показательные примеры (С₂-С₃)гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ними, 2-гидрокси-этил, 1-гидрокси-этил, 2-гидрокси-пропил и 3-гидрокси-пропил. Предпочтительными (С₂-С₃)гидроксиалкильными группами являются 2-гидрокси-этил и 3-гидрокси-пропил.

- Понятие “циклоалкил” относится к насыщенной моноциклической группе с от трех до шестью кольцевыми атомами углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Понятие “(С₃-С_х)циклоалкил” (х означает целое число между 4 и 6) относится к насыщенной моноциклической группе, содержащей от 3 от х атомов углерода. Например, (С₃-С₅)циклоалкильная группа содержит от трех до пяти атомов углерода. Любая циклоалкильная группа как определена в настоящей заявке может быть замещенной одним, двумя заместителями галогена в частности фтором. Понятие “циклоалкил” предпочтительно относится к циклопропилу.

- Понятие “алкокси” относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного от четырех атомов углерода. Понятие “(С_x-С_y)алкокси” (x и y каждый означает целое число) относится к алкоксигруппе, определенной выше, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₃)алкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода. Показательные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, n-пропокси и изо-пропокси. Предпочтительными являются метокси и этокси. Наиболее предпочтительным является метокси. Для заместителя R⁴ предпочтительным является метокси.

- Понятие “галоген” относится к фтору, хлору, брому или йоду, и предпочтительно к фтору или хлору.

- Понятие “карбокси” относится к группе -СООН.

7) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 6), в которых R^1a представляет собой карбокси и R^1b представляет собой Н, или R^1a и R^1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-^# или группу *-C(OH)=N-S-^#, в которой “*” представляет собой точку присоединения R^1a и “^#” представляет собой точку присоединения R^1b.

8) В соответствии с одним видом варианта осуществления 7), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 7) будут такими, что R^1a представляет собой карбокси и R^1b представляет собой Н.

9) В соответствии с другим видом варианта осуществления 7), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 7) будут такими, что R^1a и R^1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-^# или группу *-C(OH)=N-S-^#, в которой “*” представляет собой точку присоединения R^1a и “^#” представляет собой точку присоединения R^1b.

10) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 9), в которых R² представляет собой Н, (С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₂-С₃)алкил, бензил или (С₃-С₅)циклоалкил.

11) В соответствии с одним видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10 будут такими, что R² представляет собой (С₁-С₃)алкил или (С₃-С₅)циклоалкил (в частности циклопропил).

12) В соответствии с другим видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10) будут такими, что R² представляет собой бензил.

13) В соответствии с еще другим видом варианта осуществления 10), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 10) будут такими R² представляет собой циклопропил.

14) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) от 13), в которых R³ представляет собой галоген (в частности фтор).

15) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 14), в которых U представляет собой N.

16) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 1) от 14), в которых U представляет собой CR⁴, причем R⁴ означает Н или (С₁-С₃)алкокси (в частности Н).

17) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 3), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), взятых совместно с одним из вариантов осуществления 7) от 16), в которых группа

выбрана из групп

в которой звездочками обозначена связь, соединяющая указанные группы с группой СН₂, которая присоединена к части оксазолидинона.

18) В соответствии с отдельным видом варианта осуществления 17), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 17) будут такими, что группа

означает группу

в которой звездочкой обозначена связь, соединяющая указанную группу с группой СН₂, которая присоединена к части оксазолидинона.

19) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым вариантом осуществления от 4) до 6), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 4) до 6) взятых совместно с одним из вариантов осуществления от 7) до 16), в которых группа

выбрана из групп

в которой звездочками обозначена связь, соединяющая указанные группы с группой СН₂, которая присоединена к части оксазолидинона.

20) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), или к соединениям формулы I, как определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 3), взятых совместно с одним из вариантов осуществления от 7) до 16), в которых A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2.

21) Согласно одному виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 и n представляет собой 1.

22) Согласно другому виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 и n представляет собой 2.

23) Согласно еще другому виду варианта осуществления 20), соединения формулы I в соответствии с вариантом осуществления 20) будут такими, что A представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 2 и n представляет собой 2.

24) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой СН, В представляет собой NH и каждый из m и n представляет собой 1.

25) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления 4) от 6) взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой N, В отсутствует и каждый из m и n представляет собой 2.

26) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), или в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 4) до 6), взятых совместно с любым из вариантов осуществления 8) и от 11) до 16), в которых A представляет собой СН, В означает NH и каждый из m и n представляет собой 2.

27) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 26), в которых Y представляет собой СН или N и Q представляет собой O, или Y представляет собой СН и Q представляет собой S.

28) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 26), в которых Y представляет собой N и Q представляет собой O, или Y представляет собой СН и Q представляет собой S.

29) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) от 3), в которой:

- R^1a представляет собой карбокси и R^1b представляет собой Н, или R^1a и R^1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-^# или группу *-C(OH)=N-S-^#, в которой “*” представляет собой точку присоединения R^1a и “^#” представляет собой точку присоединения R^1b;

- R² представляет собой циклопропил;

- R³ представляет собой фтор;

- U представляет собой N;

- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;

- Y представляет собой N; и

- Q представляет собой О.

30) В соответствии с главным вариантом настоящего изобретения, соединения формулы I, определенные в варианте осуществления 1) также будут представлять собой соединения формулы I₂

в которой

R^1a представляет собой Н или карбокси и R^1b представляет собой Н;

R² представляет собой Н, (С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, бензил или (С₃-С₅)циклоалкил;

R³ представляет собой Н или галоген (в частности фтор);

U представляет собой N или CR⁴, в которой R⁴ означает Н или (C₁-С₃)алкокси;

А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН₂), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;

Y представляет собой СН или N; и

Q представляет собой О или S.

31) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 30), в которой:

- R^1a представляет собой карбокси и R^1b представляет собой Н;

- R² представляет собой циклопропил;

- R³ представляет собой фтор;

- U представляет собой N;

- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;

- Y представляет собой N; и

- Q представляет собой О.

32) В соответствии с другим главным вариантом настоящего изобретения, соединения формулы I как определено в варианте осуществления 1) также будут представлять собой соединения формулы I₃ или I₃'

в которой

R² представляет собой Н, (С₁-С₃)алкил, гидрокси-(С₁-С₃)алкил, бензил или (С₃-С₅)циклоалкил;

R³ представляет собой Н или галоген (в частности фтор);

U представляет собой N или CR⁴, в которой R⁴ означает Н или (C₁-С₃)алкокси;

А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует (т.е. А непосредственно связан с группой СН₂), m представляет собой 2 и n представляет собой 2;

Y представляет собой СН или N; и

Q представляет собой О или S.

33) Отдельный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 32), в которой:

- R² представляет собой циклопропил;

- R³ представляет собой фтор;

- U представляет собой N;

- А представляет собой СН, В представляет собой NH, m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2;

- Y представляет собой N; и

- Q представляет собой О.

34) Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1) или 4), которые выбраны из группы, состоящей из:

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-6][1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 6-((R)-5-{[1-(8-циклопропил-3-фтор-5-оксо-5,8-дигидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)-азетидин-3-иламино]-метил}-2-оксо-оксазолидин-3-ил)-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-8-метокси-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты;

- 1-этил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-oкco-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 6-фтор-1-метил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-бензил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 6-фтор-1-(2-гидрокси-этил)-4-оксо-7-(3-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты; и

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

35) Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1), которые выбраны из группы, состоящей из:

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пирролидин-1-ил)-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-[(S)-3-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-метил)-пирролидин-1-ил]-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(4-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-пиперидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она;

- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-(3-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-амино}-азетидин-1-ил)-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она; и

- 9-циклопропил-6-фтор-3-гидрокси-7-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)-оксазолидин-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-9H-1-тиа-2,8,9-триаза-циклопента[b]нафталин-4-она.

36) Изобретение кроме того относится к группам соединений формулы I, выбранных из группы, состоящей из соединений, перечисленных в вариантах осуществления 34) и 35), группы которых соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов осуществления от 2) до 33), а также к солям (в частности к фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

37) Изобретение сверх того относится к любому индивидуальному соединению формулы I, выбранному из группы, состоящей из соединений, перечисленных в вариантах осуществления 34) и 35), и к солям (в частности к фармацевтически приемлемым солям) такого индивидуального соединения.

Если применяют форму множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний или т.п., то это также означает единственное соединение, соль, заболевание или т.п.

Любую ссылку на соединения формулы I, I_E1, I_E2, I_P, I_PE1, I_PE2, I₂, I₃ и I₃' следует понимать как относящуюся также к солям, в частности к фармацевтически приемлемым солям таких соединений, по мере необходимости и целесообразности.

Понятие “фармацевтически приемлемы соли” относится к нетоксическим, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или основания. Ссылка может быть сделана на “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Кроме того, понятие “комнатная температура”, применяемое в настоящей заявке относится к температуре в 25°C.

Понятие “приблизительно”, которое находится перед числовым значением “X”, если только оно не использовано в отношении температур, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур, понятие “приблизительно”, которое находится перед температурой “Y”, в данной заявке относится к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°C до Y плюс 10°C, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°C до Y плюс 5°C.

Всякий раз, когда используют слово “между”, чтобы описать область числовых значений, то это следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается как между 40°C и 80°C, то это означает, что конечные точки 40°C и 80°C включены в диапазон; или если переменная определена как означающая целое число между 1 и 4, то это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3, или 4.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопом, в частности меченные ²Н (дейтерий) соединения формулы I как определено в любом из вариантов осуществления от 1) от 36), при этом соединения являются идентичными соединениям формулы I исключением того, что один или несколько атомов каждый был замещен атомом, имеющим то же самое атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно встречается в природе. Вследствие этого меченные изотопом, в частности, меченные ²Н (дейтерий) соединения формулы I и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения.

Замещение водорода более тяжелым изотопом ²Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полураспада in-vivo или снижению требуемых дозировок, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучается профиль безопасности. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединения формулы I не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формулы I вообще не являются меченными изотопом. Меченные изотопом соединения формулы I могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с использованием соответствующей изотопной вариации варианта пригодных реагентов или исходных веществ.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (как в частности перорального) или парентерального введения (включая местное применение или ингаляцию).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вводимое количество соединения формулы I будет составлять между 1 мг и 1000 мг в сутки, в частности между 5 мг и 500 мг в сутки, более конкретно между 25 мг и 400 мг в сутки, в частности между 50 мг и 200 мг в сутки.

Другим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель/носитель.

Получение фармацевтических композиций может осуществляться способом, который хорошо известен специалисту в данной области техники (см., например, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.

Соединения формулы I в соответствии с изобретением, т.е. в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) указанным выше, пригодны для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине человека и ветеринарной медицине и в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности всех типов органических материалов, например, полимеров, смазочных материалов, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины.

Соединения формулы I в соответствии с любым одним из вариантов осуществления от 1) до 37) в частности являются активными против бактерий и бактериеподобных организмов. Вследствие этого они могут быть пригодны в частности в медицине человека и ветеринарной медицине для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекционных заболеваний, вызванных этими патогенами, а также нарушений, относящихся к бактериальным инфекциям, включающим пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит, и мастоидит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическая лихорадка, и гломерулонефрит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Corynebacterium diphtheriae, или Actinobacillus haemolyticum; инфекционных заболеваний дыхательных путей, связанных с инфицированием посредством Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Chlamydia pneumoniae; инфекционных заболеваний крови и тканей, включая э