Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С16)алкила, возможно замещенного (С37)циклоалкилом; - (С16)галогеналкила; - (С37)циклоалкила и - (С37)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С16)алкил или (С13)алкилтио(С16)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С16)алкила, возможно замещенного одной (С37)циклоалкильной группой; - (С36)гетероциклоалкил(С14)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С36)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C16)алкильной группой; - (С14)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С16)алкила, возможно замещенного (С37)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С16)алкила, возможно замещенного (С16)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C16)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С36)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С16)алкилом или (С16)алкилкарбонильной группой; - (С16)алкила, возможно замещенного (С16)алкоксилом или гетероарилом, (С36)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C16)алкильной, (С16)галогеналкильной или (С16)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С16)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С16)алкил, возможно замещенный (С16)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C16)алкил, Н, (С16)алкил и (С37)гетероциклоалкил(С14)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С16)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты. А так же к способам получения таких соединений, содержащим их композициям и их терапевтическому применению в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 16 табл., 52 пр.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4). Более конкретно, изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, способам получения таких соединений, содержащим их композициям и их терапевтическому применению.

Предшествующий уровень техники

Ряд серьезных респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), характеризуется обструкцией дыхательных путей. Причины обструкции дыхательных путей включают отек стенок дыхательных путей, повышенное образование слизи и воспаление.

В настоящее время лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ, вводят посредством ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного способа введения перед системным является возможность доставки лекарственного средства непосредственно к месту его действия, снижения системных побочных эффектов, что, таким образом, приводит к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.

Ингалируемые кортикостероиды являются на данный момент препаратами выбора для поддерживающей терапии астмы, а вместе с бронходилататорами - бета2-агонистами, используемыми для ослабления острых симптомов, они составляют основу современной терапии данного заболевания. В настоящее время лечение ХОБЛ является в основном симптоматическим с помощью бронходилатационной терапии ингалируемыми антихолинергическими средствами и ингалируемыми агонистами бета-2-адреноцепторов. Однако при ХОБЛ, в отличие от астмы, кортикостероиды не снижают воспалительный ответ.

Другой класс терапевтических агентов, которые вследствие их противовоспалительного действия были широко исследованы для лечения воспалительных респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстераз (ФДЭ), в частности фосфодиэстеразы 4-го типа (далее - ФДЭ4).

В предшествующем уровне техники раскрыты разнообразные соединения, действующие в качестве ингибиторов ФДЭ4. Однако применимость различных ингибиторов ФДЭ4 первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена вследствие их нежелательных побочных эффектов. Указанные эффекты включают тошноту и рвоту из-за их действия на ФДЭ4 центральной нервной системы и секрецию желудочного сока из-за действия на ФДЭ4 париентальных клеток желудка.

Причина указанных побочных эффектов хорошо изучена.

Обнаружено, что ФДЭ4 существует в двух отдельных формах, представляющих собой различные конформации, которые были обозначены как высокоаффинный сайт связывания ролипрама или HPDE4, в основном присутствующий в центральной нервной системе и в париентальных клетках, и низкоаффинный сайт связывания ролипрама или LPDE4 (Jacobitz S. et al., Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), который обнаруживается в иммунных и воспалительных клетках. По-видимому, несмотря на то, что обе формы проявляют каталитическую активность, они отличаются в отношении своей чувствительности к ингибиторам. В частности, оказывается, что соединения с более высоким сродством к LPDE4 менее склонны вызывать такие побочные эффекты как тошнота, рвота и повышенная секреция желудочного сока.

Исследования, направленные на LPDE4, привели к небольшому улучшению в селективности ингибиторов ФДЭ4 второго поколения, таких как рофлумиласт. Тем не менее, дозу рофлумиласта уменьшают, чтобы достичь приемлемого профиля побочных эффектов.

В предшествующем уровне техники раскрыты и другие классы соединений, действующих в качестве ингибиторов ФДЭ4.

Например, в ЕР 1634606 раскрыты, в числе прочего, производные кетонов, такие как производные бензофурана или 1,3-бензодиоксола.

В WO 9402465 раскрыты, в числе прочего, производные кетонов общей формулы

где R1 представляет собой низший алкил, a R2 может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклотиоалкил или циклотиоалкенил.

WO 9535281 (Celltech Therapeutics) относится к тризамещенным производным фенила.

В WO 2009/018909 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Кроме того, в WO 2009/077068 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

Кроме того, в WO 2010/089107 раскрыты производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов, которые имеют следующую общую формулу

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Хотя к настоящему времени раскрыто несколько ингибиторов ФДЭ4, как сообщалось выше, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах ФДЭ4. В частности, все еще существует потребность в дополнительных ингибиторах ФДЭ4, обладающих высоким сродством к ферменту ФДЭ4, и которые бы демонстрировали подходящую способность для ингаляционного лечения, например, с точки зрения снижения побочных эффектов.

Такое снижение побочных эффектов может быть достигнуто, например, благодаря низкому уровню системной экспозиции лекарства; таким образом, подходящий профиль, касающийся некоторых фармакокинетических характеристик, в частности метаболического клиренса, может быть ключом к решению этой задачи.

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеупомянутой потребности путем предоставления соединений по изобретению.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение направлено на соединения, действующие в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), способы получения указанных соединений, содержащие их композиции и их терапевтическое применение.

В частности, изобретение направлено на производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов общей формулы (I)

где:

R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

16)алкила, возможно замещенного (С37)циклоалкилом;

16)галогеналкила;

37)циклоалкила и

37)гетероциклоалкила;

R3 представляет собой водород, (С16)алкил или (С13)алкилтио(С16)алкил;

А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную ниже

где кольцо В содержит атом азота, который представляет собой место присоединения кольца А к остальной части молекулы посредством группы -(CHR3)-, и где кольца В и С возможно могут содержать дополнительные гетероатомы;

р представляет собой целое число от 0 до 3;

Y представляет собой группу оксо;

n представляет собой целое число от 0 до 3;

K выбран из группы, состоящей из:

16)алкила, возможно замещенного одной или более чем одной (С37)циклоалкильной группой;

37)гетероциклоалкил(С14)алкила;

37)гетероциклоалкила, возможно замещенного одной или более чем одной (С16)алкильной группой;

14)галогеналкила;

группы -OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из:

Н;

110)алкила, возможно замещенного (С37)циклоалкилом или гетероарилом;

атомов галогена;

группы -CN;

группы -NO2;

NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

группы -ОН;

14)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С16)алкила, возможно замещенного (С16)алкоксилом; и (С16)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (С16)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С37)гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное (С16)алкилом или (С16)алкилкарбонилом;

16)алкила, возможно замещенного (С16)алкоксилом или гетероарилом, (С37)гетероциклоалкилкарбонилом, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (С16)алкильной, (С16)галогеналкильной или (С16) алкоксильной группами, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны независимо;

группы -SO2R11, где R11 представляет собой (С16)алкил;

группы -С(O)R12, где R12 представляет собой (С16)алкил, возможно замещенный (С16)алкоксилом;

- (С14)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: -SO216)алкил, Н, (С16)алкил и (С37) гетероциклоалкил(С14)алкил; и

-SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С16)алкил;

где группы с R4 по R16 могут иметь одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе;

или их пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты;

и где соединение формулы (I) не является: 3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диметил-2,6-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пурин-7(6Н)-ил)ацетокси)этил)пиридином.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты соединений формулы (I).

Изобретение также включает соответствующие пиридин-N-оксиды.

В дальнейшем, соединения формулы (I), пиридин-N-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений, описанных в химических процессах) именуются "соединения по изобретению".

Изобретение также включает способ получения соединений по изобретению.

Согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции соединений по изобретению по отдельности или в комбинации, в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению в качестве лекарственного средства.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению в изготовлении лекарственного средства.

В частности, согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для предотвращения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), и/или при котором желательным является ингибирование активности ФДЭ4.

В частности, соединения по изобретению отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами можно вводить для предотвращения и/или лечения заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и ХОБЛ.

В дополнительном аспекте согласно настоящему изобретению предложено применение соединений по изобретению для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося повышенной активностью фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), и/или при котором желательным является ингибирование активности ФДЭ4.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ предотвращения и/или лечения любого заболевания, при котором желательным является ингибирование ФДЭ4, указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Определения

Используются следующие определения:

"Атомы галогенов" включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.

"(С1х)алкил", где х представляет собой целое число большее 1, означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

"(С1х)алкоксил", где х представляет собой целое число большее 1, означает алкоксигруппы с прямой и разветвленной цепью, где количество атомов углерода находится в диапазоне от 1 до х. Примерами алкильных групп являются метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.

"(С1х)галогеналкил" означает определенные выше группы "(С1х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одним или более чем одним атомом галогена, причем атомы галогенов могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры указанных (С1х)галогеналкильных групп могут включать галогенированные, полигалогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогенов, например, трифторметильные или дифторметильные группы.

"(С1х)алкилNRjRw" означает определенные выше группы "(С1х)алкил", где один атом водорода заменен одной группой -NRjRw.

"(С1-Cz)алкилтио", где z представляет собой целое число большее 1, означает алкилтиогруппы с прямой и разветвленной цепью, где количество составляющих атомов углерода находится в диапазоне от 1 до z, и которые связаны с другими группами через атом серы. Примерами алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио и так далее.

"(С1-Cz)алкилтио(С1х)алкил" означает вышеупомянутую группу "(С1х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одной группой "(С1-Cz)алкилтио".

"(С3у)циклоалкил", где у представляет собой целое число большее или равное 3, означает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до у кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Производное выражение "(С3-Cy)гетероциклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим (С3у)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом (например, NH, S или О). Неограничивающие примеры (С3у)гетероциклоалкила представляют собой: пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.

"(С1х)алкилкарбонил" означает группы (С1х)алкилСО-, где группа "(С1х)алкил" имеет значение, определенное выше.

"(С3у)гетероциклоалкилкарбонил" означает группы "(С3у)гетероциклоалкилСО"-, где группа "(С3у)гетероциклоалкил" имеет значение, определенное выше.

"(С3у)гетероциклоалкил(С1х)алкил" означает вышеуказанную группу "(С1х)алкил", где один или более чем один атом водорода заменен одной или более чем одной группой "(С3у)гетероциклоалкил".

"Арил" означает моно- или бициклические кольцевые систему, которые имеют от 6 до 10 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

"Гетероарил" означает моно- или бициклические кольцевые системы с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом является гетероатомом (например, NH, S или О).

Примеры подходящих моноциклических арильных или гетероарильных систем включают, например, фенильный, тиофенильный, бензольный, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, фурановый радикалы и им подобные.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый, пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензотиофеновый, дигидробензодиоксиновый, дигидробензодиоксепиновый, бензооксазиновый радикалы и им подобные.

"Гетероарилкарбонил" означает группы гетероарилСО-, где группа "гетероарил" имеет значение, определенное выше.

"Кольцевая система" означает моно- или бициклические кольцевые системы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, такими как арил, (С38)циклоалкил, (С37)гетероциклоалкил или гетероарил.

Подробное описание изобретения

Изобретение направлено на класс соединений, действующих в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4).

Указанный класс соединений ингибирует превращение циклических нуклеотидов, в частности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в их неактивные 5'-мононуклеотидные формы.

В дыхательных путях физиологические ответы на повышенные внутриклеточные уровни циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, приводят к подавлению активности иммунных и провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, приводя к уменьшению высвобождения воспалительных медиаторов, которые включают цитокины, такие как ИЛ-1 (интерлейкин-1), ИЛ-3 и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α).

Это также приводит к расслаблению гладких мышц дыхательных путей и уменьшению отека.

Настоящее изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и пиридин-N-оксидам

где R1, R2, R3, Y, K, n, р и А являются такими, как определено выше.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", который использован здесь, относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение соответствующим образом модифицируют посредством превращения любой свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения с помощью любого основания или кислоты, которые традиционно считаются фармацевтически приемлемыми.

Подходящие примеры указанных солей могут включать соли присоединения неорганических или органических кислот к основным остаткам, таких как аминогруппы, а также к неорганическим или органическим основным остаткам, таким как карбоксильные группы.

Подходящие катионы неорганических оснований для применения при получении указанных солей включают ионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.

Соли, полученные посредством взаимодействия исходного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.

Соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно представленный ниже атом углерода (1), помеченный звездочкой, и, поэтому, существуют в виде оптических стереоизомеров

В том случае, если соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. В том случае, если соединения по изобретению обладают двумя или более стереогенными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любом соотношении охватываются объемом настоящего изобретения.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I)', которые представляют собой соединения формулы (I), как определено выше, у которых абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано ниже:

Абсолютная конфигурация присваивается атому углерода (1) на основании номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога, основанной на старшинстве групп.

В одном предпочтительном воплощении для соединения формулы (I) абсолютной конфигурацией атома углерода (1) является (S) конфигурация.

Следует понимать, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные ниже для соединений формулы (I), могут быть комбинированы между собой и в той же мере применены к соединениям формулы (I)' с учетом внесения необходимых изменений.

В предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой пиридин-N-оксиды.

Кольцо А состоит из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, как представлено ниже

где кольцо В содержит атом азота, который представляет собой место присоединения кольца А к остальной части молекулы посредством группы -(CHR3)- (указана выше с помощью звездочки), и кольца В и С возможно могут содержать дополнительные гетероатомы (например, N, NH, S или О).

Кольцо А, состоящее из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, может быть замещено n группами Y и/или р группами K, как определено выше, в любом подходящем положении колец В и С.

Неограничивающие примеры кольца А представлены ниже:

В одном воплощении кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении кольцо А выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или гетероарильную систему.

В дополнительном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой фенильную группу.

В предпочтительном воплощении кольцо В содержит только один атом азота. В другом предпочтительном воплощении кольцо В содержит один дополнительный гетероатом, который может представлять собой азот или серу.

В одном предпочтительном воплощении кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, а кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу.

В одном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, и n групп Y присоединено к кольцу В.

В дополнительном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, а n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3. В еще одном предпочтительном воплощении ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, а n представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3.

В одном предпочтительном воплощении кольцо А, которое замещено n группами Y, выбрано из группы, состоящей из:

В одном предпочтительном воплощении R2 представляет собой (С16)галогеналкил или (С16)алкил.

В другом предпочтительном воплощении R1 представляет собой (С16)алкил, который возможно замещен (С37)циклоалкилом.

В дополнительном предпочтительном воплощении R2 представляет собой (С16)галогеналкил, и R1 представляет собой (С16)алкил, который замещен (С37)циклоалкилом.

В одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой водород или метил. В другом предпочтительном воплощении R3 представляет собой водород.

В одном предпочтительном воплощении n равно 0. В другом предпочтительном воплощении n равно 1 или 2.

В одном предпочтительном воплощении р равно 0. В другом предпочтительном воплощении р равно 1 или 2.

В предпочтительном воплощении K выбран из группы, состоящей из:

группы -OR4, где R4 представляет собой (С110)алкил;

NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из:

Н;

14)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С16)алкила, возможно замещенного (С16)алкоксилом; и (С16)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (С16)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены (С37)гетероциклоалкильное кольцо, возможно замещенное (С16)алкилом или (С16)алкилкарбонилом;

16)алкила, возможно замещенного гетероарилом;

группы -SO2R11, где R11 представляет собой (С16)алкил;

группы -С(O)R12, где R12 представляет собой (С16)алкил, возможно замещенный (С16)алкоксилом.

В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из списка, состоящего из:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,1-диоксидо-3-оксобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(4-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)-2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3,3-диметил-1,1-диоксидобензо[d]изотиазол-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(гидроксиамино)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(5-амино-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропаноилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3,7-диметил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-дихлор-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-метоксиацетамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-метокси-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(4-(циклопропилметокси)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-метокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(2-морфолиноэтил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-дифтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-2,4-диоксо-1,2-дигидрохиназолин-3(4Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(2-морфолиноэтил)-2,3-диоксо-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-нитро-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,7-диоксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-(метилтио)бутаноилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(7-нитро-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(2-морфолиноэтил)-1,4-диоксо-3,4-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,4-диоксо-3,4-дигидрофталазин-2(1Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-морфолино-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-фтор-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(R)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-диоксоиндолин-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

3,5-дихлор-4-((2S)-2-(4-(дифторметокси)-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(5-циано-1Н-индол-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5,6-диметокси-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(4-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-1Н-индол-1-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(1,3-диоксо-5-(N-(пиридин-2-илметил)метилсульфонамидо)изоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(N-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(метилсульфонамидо)-2-оксобензо[d]оксазол-3(2Н)-ил)ацетокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(2-(5-циано-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(2-(5-(N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихл