Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Новые соединения и композиции для ингибирования nampt

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявление приоритета

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основе предварительных заявок США с серийным номером 61/379812 и 61/379819, обе поданы 3 сентября 2010 года, с серийным номером 61/386037 и 61/386044, обе поданы 24 сентября 2010 года, с серийным номером 61/478995, подана 26 апреля 2011 года и с серийным номером 61/480423, подана 29 апреля 2011 года, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям для ингибирования никотинамидфосфорибозилтрансферазы (“NAMPT”), их синтезу, применениям и антидоту.

Предпосылки изобретения

Никотинамидаденин динуклеотид (NAD) играет фундаментальную роль как в клеточном энергетическом метаболизме, так и в клеточной сигнальной активности. В энергетическом метаболизме химия пиридинового кольца позволяет NAD легко принимать и отдавать электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемых различными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, включающего несколько подклассов, которые действуют как ингибиторы образования никотинамидаденил нуклеотида, и их применение в качестве противоопухолевых средств уже было описано в патентных заявках WO 00/50399, WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из этих ингибиторов, (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175 и указанный далее в настоящей заявке как FK866 [международное непатентованное название], в основном описан в литературе в качестве противоракового средства. FK866 можно использовать для лечения заболеваний, включающих нарушенную регуляцию апоптоза, таких как рак. В предшествующем уровне техники было продемонстрировано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидаденил динуклеотида (также известного и указанного далее в настоящей заявке как NAD) и индуцирует апоптическую клеточную гибель без каких-либо эффектов повреждения ДНК.

Кроме того, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил)акриламид) индуцирует апоптоз в HepG2 клетках, не имея при этом первичных эффектов на клеточный энергетический метаболизм (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо немедленного эффекта цитотоксичности, он ингибирует NAMPT и истощает содержание NAD в клетках, и это дает основание предположить, что FK866 может быть перспективным средством против раковых клеток, которые зависят от никотинамида для синтеза NAD. Кристаллическая структура NAMPT-FK866 комплекса показывает, что соединение связывается на никотинамид-связывающем сайте NAMPT для ингибирования его активности. FK866 был испытан в модели мышиной ренальноклеточной карциномы, было показано, что он проявляет противоопухолевую активность, антиметастатическую и анти-ангиогенную активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intractllular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858 [PubMed:14981935]).

В мышиной модели карциномы молочной железы FK866 также индуцирует задержу роста опухоли и усиление чувствительности опухоли к облучению, сопровождаемому дозо-зависимым снижением уровней NAD, pH и энергетического статуса. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдали на примере клеточной гибели, индуцированной противоопухолевым 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидинием (MNNG), в THP-1 и K562 лейкозных клеточных линиях (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating tffects of a novel NAD biosyntjesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006;11:313-321 [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали в моделях ксенотрансплантата, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его эффект на клеточные уровни никотинамидаденин динуклеотида измеряли методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (Beauparlant P., et al. Preclinical development of nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun;20(5):346-54).

GMX1777 представляет собой водорастворимое пролекарство GMX1778 для внутривенного введения, которое Gemin X выпускает по лицензии LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828 соответственно). Эти соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуры, представленные в Таблице 1. Ни одно из соединений по настоящему изобретению не относится к цианогуанидинам.

ТАБЛИЦА 1

Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

A Цитотоксический CHS 828;

B Агенты открытия калиевых каналов пинацидил (B1) и 12 г соединения, описанного в Perez-Medrano et al (B2); и

C Антагонист гистаминового-II рецептора циметидин (из Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114)

Позднее CHS-828 был идентифицирован как ингибитор NAMPT (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 сильно ингибирует клеточный рост во многих различных опухолевых клеточных линиях, хотя подробный механизм этого ингибиторного эффекта CHS-828 остается неустановленным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005;41:702-707 [PubMed: 15763645]). Оба FK866 и CHS-828 в настоящее время проходят клинические испытания на лечение рака.

Существуют различные применения для лекарственных средств, которые ингибируют NAMPT.

Недостаток экспрессии NAMPT сильно влияет на развитие как T, так и B лимфоцитов. Используя мутантные формы этого белка, а также хорошо охарактеризованный фармакологический ингибитор (FK866), авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что для способности NAMPT регулировать жизнеспособность клеток при генотоксическом стрессе требуется его ферментативная активность. Все вместе, эти данные демонстрируют, что NAMPT участвует в клеточной резистентности к генотоксическому/окислительному стрессу, и он может сообщать клеткам иммунной системы способность к выживанию в стрессовых ситуациях, таких как воспаление (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).

NAMPT также имеет эффекты на эндотелий (EC) в связи с высокими уровнями глюкозы, окислительным стрессом и старением. Также считают, что NAMPT может обеспечить резистентность пролиферирующих человеческих EC к окислительному стрессу, связанному со старением и высокими уровнями глюкозы, и продуктивное использование избытка глюкозы для поддержки репликативной долговечности и ангиогенной активности.

Краткое описание изобретения

Один аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащие соединение формулы I:

,

где:

Ar¹ представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -N(R³)-C(O)-O-алкил, -N(R³)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;

X представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил;

L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCH₂C(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCH₂C(S)NH или C(S)NH;

A представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C₃-C₈ циклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -N(R³)-C(O)-O-алкил, -N(R³)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;

Q представляет собой C(O), S(O), S(O)₂;

R³ представляет собой H, алкил или арилалкил-;

z имеет значение 0, 1 или 2; и

или:

(i) (a) R¹ выбран из H, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R¹ может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом; и (b) R² выбран из H, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, гетероспироциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R² может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;

или (ii) R¹ и R² объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C₃-C₈ гетероциклоалкила, C₃-C₈ гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и изомеры,

при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений формулы I, где X, L, Q, Ar¹ и A имеют значения, определенные в формуле I, и R¹ выбран из H, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R¹ может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом; и

R² выбран из H, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₇ алкокси, линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, арилалкил-, гетероарилалкил-, гетероциклоалкилалкил-, циклоалкилалкил-, гидроксиалкил-, алкоксиалкил-, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила в группах, указанных выше, независимо выбраны из одного или нескольких N, O и S, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где R² может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо (i) или замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил, или (ii) конденсирован с циклоалкилом, -гетероциклоалкилом, -арилом или гетероарилом;

и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров и изомеров,

при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений формулы I, где X, L, Q, Ar¹ и A имеют значения, определенные в формуле I:

где R¹ и R² объединены вместе с образованием, вместе с атомом N, к которому, как показано в формуле, они присоединены, C₃-C₈ гетероциклоалкила, C₃-C₈ гетероциклоалкенила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, спирогетероциклоалкила или гетероспирогетероциклоалкила, где каждый из указанных гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила, необязательно, может содержать один или несколько гетероатомов в дополнение к N атому, к которому, как показано в формуле, они присоединены, при этом указанные гетероатомы выбраны из N, S и O, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O, кроме того, где каждый из указанных гетероциклоалкила, конденсированного бициклического гетероциклоалкила, конденсированного трициклического гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, спирогетероциклоалкила и гетероспирогетероциклоалкила может быть либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил-, (гидроксиалкил)окси, -алкокси, карбокси, (алкоксиалкил)-, (гетероарилокси)алкил-, -NO₂, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, диалкиламино, (гетероциклоалкилоксо)алкил-, арилокси, гетероциклоалкилокси-, аминокарбонил-, -CHO, -C(O)алкил, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -S(O₂)алкил, -S(O₂)CF₃, -циклоалкил, алкилендиокси (например, метилендиокси), -гетероциклоалкил, -арил и гетероарил;

при условии, что соединение не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, содержащих соединение формулы II:

,

где

Ar¹ представляет собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где количество гетероатомов в каждом из указанных гетероариле и гетероциклоалкиле составляет 1, 2 или 3, и они независимо выбраны из N, S или O, кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть независимо либо замещен, либо конденсирован с арилом, гетероарилом или гетероциклоалкилом, также кроме того, где каждый из указанных арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -N(R³)-C(O)-O-алкил, -N(R³)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;

R представляет собой H, линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или арилалкил;

n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

L выбран из NHC(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, OCH₂C(O)NH, C(O)NH, NHC(S)NH, OC(S)NH, NHC(S)O, OCH₂C(S)NH или C(S)NH, при условии, что, когда L представляет собой C(O)NH, тогда n имеет значение 0;

Ar² представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил или C₃-C₈ циклоалкил, при этом каждый из указанных арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, изоциано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, алкенил, алкинил, алкокси-, -арилокси-, (алкоксиалкил)окси-, (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арил, -N(R³)-C(O)-O-алкил, -N(R³)-C(O)-O-арил, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -C(O)-арил, -S(O)-арил и гетероарил;

X представляет собой S, S(O), S(O)₂, O или C(O);

R¹ представляет собой циклоалкил, -CH_zF_3-z, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкил, -алкенил, -алкинил, (арил)алкил-, (гетероарил)алкил- или (гетероциклоалкил)алкил-, (i) где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и алкила является либо незамещенным, либо необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей дейтерий, галоген, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, алкил, -алкенил, -алкинил, алкокси-, гидрокси, -алкилгидрокси, арилокси- или (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкил, -гетероциклоалкил, -арил, -S(O)₂-алкил, -S(O)₂-арил, -S(O)₂-CF₃, -C(O)N(алкил)₂, -C(O)алкил, -NH-C(O)-алкил, -NH-C(O)-арил, метилендиокси и гетероарил, (ii) кроме того, где каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом;

R³ представляет собой H, алкил или арилалкил-;

z имеет значение 0, 1 или 2;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры, при условии, что соединение формулы I не может представлять собой 3-{1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}-1-(пиридин-3-илметил)мочевину или 1-(4-феноксифенил)-3-(пиридин-3-илметил)тиомочевину.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для NAMPT пути у млекопитающих, происходящих из соединений формулы I и Формулы II и имеющих формулу III:

,

где:

Ar¹ представляет собой 5-12-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O, где указанный гетероарил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями R^a, выбранными из группы, включающей -NH₂, оксо, галоген, галогеналкил, -NH(CO)O-алкил, -C(O)NH₂ и 3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран; и где указанный гетероарил может включать один или несколько N-оксидов, образованных с N атомом, являющимся членом указанного гетероарила, при условии, что никакие два смежных кольцевых гетероатома не могут оба представлять собой S или оба представлять собой O;

Ar² представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O;

R представляет собой H, линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или арилалкил;

R¹ представляет собой -NR³R⁴, где R³ представляет собой H, алкил или -S(O)₂алкил, и R⁴ представляет собой алкил, гидроксиалкил, -S(O)₂алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арилалкил-, -(CH₂)_qгетероарил;

галогеналкил,

циклоалкил;

арил;

гетероциклоалкил; или

гетероарил; где:

(i) каждый из указанных циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:

дейтерий, галоген, циано, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, гидроксиалкокси, цианоалкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилалкокси, галогеналкокси, арилалкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^bR^c, -(CH₂)_q-CONR^bR^c, -S(O)₂-алкил, -S(O)₂-арил, -S(O)₂NH-алкил, -S(O)₂N(алкил)₂, -S(O)₂-гетероциклоалкил, -S(O)₂-CF₃, -C(O)алкил, -C(O)арил, -C(O)алкилениларил, -C(O)O-алкил, -NH-C(O)алкил, -NH-C(O)арил, метилендиокси, -(CH₂)_qциклоалкил, циклоалкилалкокси-, арил, арилалкил-, -(CH₂)_qгетероарил и -(CH₂)_qгетероциклоалкил,

где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галогеналкил, галогеналкокси, оксо, циано, алкил, галогеналкил или алкокси, и;

(ii) каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила, необязательно, может быть дополнительно конденсирован с независимо выбранным арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или циклоалкилом с образованием бициклической или трициклической группы, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси;

R² представляет собой O или отсутствует,

R^b и R^c независимо выбраны из группы, включающей H, алкил, гидроксиалкил, алкокси, арил, алкоксиалкил, -S(O)₂алкил и циклоалкил, или R^b и R^c могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;

n имеет значение 0 или 1;

q имеет значение 0, 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров и изомеров,

при условии, что соединение формулы III не может представлять собой 1-(пиридин-3-илметил)-3-(4-сульфамоилфенил)тиомочевину, 3-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину или 3-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]-1-(пиридин-4-илметил)тиомочевину.

Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает обеспечение соединения формулы III, где Ar¹ представляет собой пиридин, n имеет значение 1, Ar² представляет собой фенил, и формула соответствует Формуле IIIA:

Формула IIIA

где R¹ и R^a имеют значения, определенные в формуле III, при условии, что соединения не могут представлять собой N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину, N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид или 4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]бензолсульфонамид.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединения формулы IIIA, где:

R^a может быть выбран из группы, включающей амино, оксо, галоген, галоген(C₁-C₆)алкил, -NH(CO)O-(C₁-C₆)алкил и -C(O)NH₂; и где указанный пиридин может включать N-оксид, образованный с его N атомом;

R¹ представляет собой -NR³R⁴, где R³ представляет собой H, C₁-C₆-алкил или -S(O)₂(C₁-C₆)алкил, и R⁴ представляет собой (C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкил, -S(O)₂(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, -(CH₂)_qгетероциклоалкил, арил, арил(C₁-C₆)алкил-, -(CH₂)_qгетероарил;

галоген(C₁-C₆)алкил,

циклоалкил;

арил;

гетероциклоалкил; или

гетероарил,

где:

каждый из указанных циклоалкила, арила или гетероарила является незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо выбраны из группы, включающей:

галоген, циано, (C₁-C₆)алкил, гидроксил, гидрокси(C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, галоген(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкил(C₁-C₆)алкокси, галоген(C₁-C₆)алкокси, арил(C₂-C₆)алкенил-, арилокси, бензилокси, оксо, -(CH₂)_q-NR^bR^c, -(CH₂)_q-CONR^bR^c, -S(O)₂-(C₁-C₆)алкил, -S(O)₂NH-(C₁-C₆)алкил, -S(O)₂-гетероциклоалкил, -S(O)₂-CF₃, -C(O)(C₁-C₆)алкил, -C(O)арил, -C(O)(C₂-C₆)алкилениларил, -C(O)O-(C₁-C₆)алкил, -(CH₂)_qциклоалкил, циклоалкил(C₁-C₆)алкокси-, арил, арил(C₁-C₆)алкил-, -(CH₂)_qгетероарил и -(CH₂)_qгетероциклоалкил,

где каждый из указанных циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как галоген, нитро, галоген(C₁-C₆)алкил, галоген(C₁-C₆)алкокси, оксо, циано, (C₁-C₆)алкил, галоген(C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

R^b и R^c независимо выбраны из группы, включающей H, (C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, арил, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -S(O)₂(C₁-C₆)алкил и (C₃-C₆)циклоалкил, или R^b и R^c могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или O;

q имеет значение 0 или 1; и

их фармацевтически приемлемые соли,

при условии, что соединение формулы IIIA не может представлять собой:

N-[4-(фенилсульфонил)фенил]-N'-(3-пиридинилметил)мочевину,

N,N-диэтил-4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]-амино]бензолсульфонамид или

4-[[[(3-пиридинилметил)амино]карбонил]амино]-бензолсульфонамид.

Другой аспект настоящего изобретения включает обеспечение способов лечения заболевания через ингибирование NAMPT у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один аспект настоящего изобретения включает обеспечение способа лечения, профилактики, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента путем ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, раскрытого в настоящем изобретении, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, включающей рак, рак яичника, рак молочной железы, рак матки, рак толстой кишки, цервикальный рак, рак легкого, рак предстательной железы, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, лейкоз, лимфому, болезнь Ходжкина, вирусные инфекции, Вирус Иммунодефицита Человека, вирус гепатита, вирус герпеса, простой герпес, воспалительные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание, остеоартрит, остеопороз, дерматит, атопический дерматит, псориаз, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь «трансплантат против хозяина», болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистое осложнение, атеросклероз, диабет, гломерулонефрит, метаболический синдром, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, множественную миелому, лейкоз, лимфомы, сквамозноклеточные типы рака, рак почки, рак уретры и мочевого пузыря, рак головы и шеи, раковые заболевания головного мозга и центральной нервной системы.

Другой предпочтительный вариант воплощения включает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемое соединение по настоящему изобретению, которая обеспечивает, при введении человеку, снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить перорально или другим подходящим путем.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака яичника у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака молочной железы у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака толстой кишки, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и/или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия для лечения тошноты, с или без дексаметазона.

Еще один вариант воплощения включает способ лечения рака, до или после хирургической резекции и или лучевой терапии, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая дополнительные лечебные мероприятия с использованием одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапе