Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых d1 лигандов

Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых d1 лигандов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в общем относится к гетероароматическим соединениям, которые являются допаминовыми D1 лигандами, например допаминовыми D1 агонистами или частичными агонистами.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Допамин действует на нейроны через два семейства допаминовых рецепторов, D1-подобные рецепторы (D1R) и D2-подобные рецепторы (D2R). Семейство D1-подобных рецепторов состоит из D1 и D5 рецепторов (D1), которые в высокой степени экспрессируются во многих областях головного мозга. D1 мРНК была обнаружена в полосатом теле и прилежащем ядре (nucleus accumbens), смотри, например, Missale С, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG "Dopamine receptors: from structure to function", Physiological Reviews 78:189-225 (1998).

Фармакологические исследования сообщают о том, что D1 и D5 рецепторы (D1/D5), а именно Dl-подобные рецепторы, связаны со стимуляцией аденилилциклазы, тогда как D2, D3 и D4 рецепторы, а именно D2-подобные рецепторы, связаны с ингибированием продукции сАМР (циклический аденозинмонофосфат), смотри, например, Jose PA, et. al, "Dopamine D1 receptor regulation of phospholipase С", Hypertension Research 18 Suppl 1:S39-42 (1995).

Допаминовые D1 рецепторы вовлечены в многочисленные нейрофармакологические и нейробиологические функции. Например, D1 рецепторы вовлечены в различные типы функций памяти и синаптическую пластичность, смотри например, Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV "Targeting dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction", Psychopharmacology 174(1):3-16 (2004); Castner SA, Williams GV "Tuning engine of cognition: focus on NMDA/D1 receptor interactions in prefrontal cortex", Brain Cognition 63(2):94-122 (2007). Кроме того, D1 рецепторы вовлечены в разнообразие психиатрических, неврологических, связанных с неврологическим развитием, нейродегенеративных, поведенческих, мотивационных, метаболических, сердечно-сосудистых, почечных, офтальмологических, эндокринных и/или других расстройств, раскрытых в данном описании, включая шизофрению (например когнитивные и негативные симптомы при шизофрении), нарушение познавательной способности, ассоциированное с терапией D2 антагонистами, ADHD, импульсивность, расстройство аутического спектра, умеренное ухудшение познавательной способности (MCI), связанное с возрастом ухудшение познавательной способности, деменцию Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, депрессию, тревогу, устойчивую к лечению депрессию (TRD), биполярное расстройство, хроническую апатию, ангедонию, хроническую утомляемость, пост-травматическое стрессовое расстройство, сезонное аффективное расстройство, социальное тревожное расстройство, послеродовую депрессию, серотониновый синдром, токсикоманию и лекарственную зависимость, синдром Туретта (Tourette), позднюю дискинезию, вялость, сексуальную дисфункцию, мигрень, системную красную волчанку (SLE), гипергликемию, дислипидемию, ожирение, диабет, сепсис, пост-ишемический тубулярный некроз, почечную недостаточность, устойчивый отек, нарколепсию, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, послеоперационную гипотонию глаза, нарушения сна, боль и другие расстройства у млекопитающего, смотри, например, Goulet М, Madras BK "D(1) dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-treated monkeys", Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24 (2000); Surmeier DJ, et. al, "Role of dopamin in modulating structure and function of striatal circuits", Prog. Brain Research 183:149-67 (2010); Umrani DN, Goyal RK "Fenoldopam treatment improves peripheral insulin sensitivity and renal function in STZ-induced type2 diabetic rats", Clin. Exp. Hypertension 25(4):221-233 (2003); Bina KG et al., "Dopaminergic agonists normalize elevated hypothalamic neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone, body weight gain, and hyperglycemia in ob/ob mice", Neuroendocrinology 71(1).68-78 (2000).

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR, включая D1R), десенсибилизируют посредством общего механизма, включающего фосфорилирование рецепторной киназой, сопряженной с G-белком (GRK), с последующим связыванием β-аррестина, что предотвращает связывание с G-белком (и тем самым активацию G-белка), смотри Louis М. Luttrell et. al., "Role of β-arrestins in termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals"; J. Cell Sci., 115, 455-465 (2002). Например, десенсибилизация D1 рецептора включает индуцированное агонистом фосфорилирование рецептора (то есть преимущественное фосфорилирование рецепторов, которые находятся в оккупированной агонистом конформации) и рекрутмент β-аррестина (связывание β-аррестин-рецептор), что предотвращает связывание с G белком и в свою очередь приводит к десенсибилизации D1 рецепторных канонических метаболического пути/активации передачи сигнала G белка [что может быть измерено, например, по аккумулированию/продуцированию циклического аденозинмонофосфата (сАМР)], смотри М.М. Lewis et al, "Homologous Desensitization of D1A Dopamine Receptor: Efficacy in Causing Desensitization Dissociates from Both Receptor Occupancy and Functional Potency"; JPET 286: 345-353, 1998.

В дополнение к их хорошо установленной роли в десенсибилизации GPCR, β-аррестины могут также быть способны к GPCR-опосредованной "аррестинергической" передаче сигнала посредством функционирования в качестве остовов для эффекторных в прямом направлении молекул, таких как внеклеточные регулируемые киназы (ERK), смотри Nikhil М Urs, et al, "А Dopamine D1 Receptor-Dependent β-Arrestin Signaling Complex Potentially Regulates Morphine-Induced Psychomotor Activation but not Reward in Mice," Neuropsychopharmacology (2011) 36, 551-558; Reiter E, et. al, "Molecular mechanism of beta-arrestin-biased agonism at seven-transmembrane receptors," Annual review of pharmacology и toxicology. 2012; 52:179-97; и Allen JA, et al. "Discovery of beta-arrestin-biased dopamine D2 ligands for probing signal transduction pathways essential for antipsychotic efficacy," Proceedings of National Academy of Sciences of United States of America. 2011; 108(45):18488-93.

Новые или улучшенные агенты, которые модулируют (например агонизируют или частично агонизируют) D1, необходимы для создания новых и более эффективных фармацевтических средств для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с разрегулированной активацией D1, таких как раскрытые в данном описании.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложено, в частности, соединение формулы I:

или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного N-оксида,

где: X¹ представляет собой О или S;

Y¹ представляет собой О, S или NR^N;

Q¹ представляет собой N-содержащий 5-10-членный гетероциклоалкил, N-содержащий 5-10-членный гетероарил или фенил, где гетероциклоалкил или гетероарил возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R⁷; и фенил возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранными R^7a;

каждый из R^T1 и R^T2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-3алкила, C_1-3фторалкила, циклопропила, фторциклопропила, C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкокси, групп -С(=O)-O-(C_1-3алкил) и -С(=O)ОН;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, F, групп -С(=O)ОН, -C(=O)-O-(C_1-3алкил), C_1-3алкила, C_1-3фторалкила, C_1-3циклоалкила и C_1-3фторциклоалкила, где указанный C_3-6циклоалкил возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси и C_1-4галогеналкокси;

R² выбран из группы, состоящей из Н, галогена (например F, Cl, Br или I), -CN, групп -ОН, С(=O)ОН, С(=O)-O-(C_1-3алкил), C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкокси, -N(R⁸)(R⁹), C_1-3алкила, C_1-3фторалкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6фторциклоалкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила, где указанный C_3-6циклоалкил возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси и C_1-4галогеналкокси;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6алкокси C_1-6галогеналкокси, -CN, C_1-6циклоалкила, групп -С(=O)ОН, С(=O)-O-(C_1-4алкил) и галогена, где каждый из указанных C_1-6алкила и C_3-6циклоалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, -CN, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси и C_1-4галогеналкокси;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, -NO₂, -CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6галогеналкокси, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, групп -N(R⁸)(R⁹), -N(R¹⁰)(C(=O)R¹¹), -C(=O)-N(R⁸)(R⁹), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹² и -OR¹³, где каждый из указанных C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила и гетероциклоалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкила, C_1-3галогеналкокси, C_3-6циклоалкила, групп -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-OR¹⁸, -C(=O)H, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵) и -OR¹⁹;

или R⁵ и R³ вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкила и C_1-3галогеналкокси;

каждый из R⁷ и R^7a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN, -N_O2, оксо, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксилалкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, C_3-7циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_6-10арила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, групп -CH=N-O-(C_1-3алкил), -N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -S(=O)₂N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)-R¹², -C(=O)-OR¹⁸ и -OR¹⁹, где каждая из указанных групп C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, циклоалкил а л кил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, С_6-10арил, гетероциклоалкил и гетероарил возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, -CN, -NO₂, C_1-4алкила, C_1-4гидроксилалкила, C_1-4алкокси, -N(R¹⁴)(R¹⁵), групп -S-(C_1-3алкил), -S(=O)₂-(C_1-4алкил), арилокси, арилалкилокси, возможно замещенного 1 или 2 C_1-4алкилами, оксо, групп -С(=O)Н, -С(=O)-C_1-4алкил, -С(=O)O-C_1-4алкил, -C(=O)NH₂, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-(C_1-4алкил), C_3-7циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, C_1-4галогеналкил и C_1-4галогеналкокси;

или два соседних R^7a вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5- или 6-членный циклоалкил, конденсированный 5- или 6-членный гетероциклоалкил или конденсированное бензольное кольцо, каждый(ое) из которых возможно замещен(о) 1, 2, 3 или 4 R^7b, где каждый R^7b независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -NH₂, групп -NH(C_1-4алкил), -N(C_1-4алкил)₂, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиридин-1-ил, ОН, оксо, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, C_1-4гидроксилалкил, C_1-4галогеналкил и C_1-4галогеналкокси;

каждый из R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, где каждая из указанных групп C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил возможно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, C_1-3алкила, C_3-7циклоалкила, C_1-3гидроксилалкила, групп -S-C_1-3алкил, -C(=O)H, -C(=O)-C_1-3алкил, -С(=O)-O-C_1-3алкил, -C(=O)-NH₂, -С(=O)-N(C_1-3алкил)₂, C_1-3галогеналкила, C_1-3алкокси и C_1-3галогеналкокси;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, групп -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -С(=O)-C_1-3алкил, -C(=O)-NH₂, -С(=O)-N(C_1-3алкил)₂, -CN, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3гидроксилалкила, C_1-3галогеналкила и C_1-3галогеналкокси;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из Н, C_1-3алкила и C_3-7циклоалкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -CN, -ОН, оксо, группы -S- C_1-3алкил, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

R¹² представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из C_1-10алкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -CN, -ОН, -С(=O)ОН, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

R¹³ выбран из группы, состоящей из C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, групп -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)H, -C(=O)N(R¹⁶)(OR¹⁸), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -O-C(=O)R¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, -O-(C_1-6гидроксилалкил), C_1-6алкила, оксо, C_1-6гидроксилалкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_3-10циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, где каждый из указанных C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, циклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -CN, оксо, групп NHC(=O)-(C_1-3алкил), -С(=О)N(C_1-3алкил)₂, -O-(C_1-6гидроксилалкил), -S(=O)₂- C_1-3алкил, -S-C_1-3алкил, C_1-3алкила, C_3-7циклоалкила, C_1-3гидроксилалкила, 5-10-членного гетероарила, C_1-3алкокси, C_1-3галогеналкила и C_1-3галогеналкокси;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, -ОН, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, C_1-3-галогеналкила,C_1-3галогеналкокси,C_1-3гидроксилалкила, C_2-4алкоксиалкила, оксо, 5-6-членного гетероарила, -NH₂, групп -N(C_1-3алкил)₂, -S(=O)₂-C_1-3алкил, -S-C_1-3алкил, -C(=O)H, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂ и -С(=O)-C_1-3алкил;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из Н, C_1-3алкила и C_3-7циклоалкила;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -CN, -ОН, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

R¹⁸ представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -CN, -ОН, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-7циклоалкила, 4-14-членного гетероциклоалкила, C_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых возможно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, групп -N(R¹⁴)(R¹⁵), -C(=O)N(R¹⁴)(R¹⁵), -N(R¹⁶)(C(=O)R¹⁷), -C(=O)-R¹⁸, -C(=O)-OR¹⁸, -CF₃, -CN, -OH, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкокси и C_1-6галогеналкокси; и

R^N выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6фторциклоалкила, гетероарилалкила и арилалкила, где каждый из указанных C_3-6циклоалкила, гетероарилалкила и арилалкила возможно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила, C_1-4алкокси и C_1-4галогеналкокси.

Как он используется в данном описании, термин "соседний" при описании относительных положений двух групп-заместителей на кольцевой структуре относится к двум группам-заместителям, которые соответственно присоединены к двум образующим кольцо атомам одного и того же кольца, где эти два образующих кольцо атома напрямую соединены посредством химической связи. Например, в каждой из следующих структур:

любая из двух групп R⁷⁰ является соседней по отношению к группе R60.

Как он используется в данном описании, термин "n-членный", где п представляет собой целое число, обычно описывает число образующих кольцо атомов в группировке, где число образующих кольцо атомов составляет n. Например, пиридин представляет собой пример 6-членного гетероарильного кольца, а тиофен представляет собой пример 5-членной гетероарильной группы.

В разных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению описаны в группах или в диапазонах. Специально оговаривается, что изобретение включает любую и каждую индивидуальную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "C_1-6алкил" конкретно предполагается как включающий метил, этил, C₃алкил, C₄алкил, C₅алкил и C₆алкил. В качестве другого примера, термин "5-10-членная гетероарильная группа" конкретно предполагается как включающий любую 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членную гетероарильную группу.

Как он используется в данном описании, термин "алкил" определен как включающий насыщенные алифатические углеводороды, включая прямые цепи и разветвленные цепи. В некоторых воплощениях алкильная группа имеет от 1 до 10, например от 1 до 6, атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин " C_1-6алкил", также как и алкильные группировки других групп, на которые делается ссылка в данном описании (например C_1-6алкокси), относится к линейным или разветвленным радикалам из 1-6 атомов углерода (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенным 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями. Термин " C_1-4алкил" относится к линейным или разветвленным радикалам из 1-4 атомов углерода (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил). Термин " C_1-3алкил" относится к линейным или разветвленным радикалам из 1 - 3 атомов углерода.

Как он используется в данном описании, термин "алкенил" относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин "C_2-6алкенил" означает ненасыщенные радикалы с прямой или разветвленной цепью из 2-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное, возможно замещенные 1-5 подходящими заместителями. Когда соединения формулы I содержат алкенильную группу, алкенильная группа может существовать как чистая Е форма, чистая Z форма или любая их смесь.

Как он используется в данном описании, термин "алкинил" относится к алифатическим углеводородам, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая прямые цепи и разветвленные цепи, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В некоторых воплощениях алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода. Например, как он используется в данном описании, термин " C_2-6алкинил" означает алкинильные радикалы с прямой или разветвленной цепью, как они определены выше, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь, возможно замещенные 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин "циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (таким как бициклическим) углеводородным кольцам (например моноциклическим, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, или бициклическим, включая спиро-, конденсированные или мостиковые системы (такие как бицикло[1.1.1]пентанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил или бицикло[5.2.0]нонанил, декагидронафталинил и тому подобное), возможно замещенным 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями. Циклоалкильная группа имеет от 3 до 15 атомов углерода. В некоторых воплощениях циклоалкил возможно может содержать одну, две или более некумулятивных неароматических двойных или тройных связей и/или от одной до трех оксо-групп. В некоторых воплощениях бициклоалкильная группа имеет от 6 до 15 атомов углерода. Например, термин "C_3-7циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (например бициклическим) углеводородным кольцам из 3-7 образующих кольцо атомов углерода (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или бицикло[1.1.1]пентанил). Термин " C_3-6циклоалкил" относится к насыщенным или ненасыщенным, неароматическим, моноциклическим или полициклическим (например бициклическим) углеводородным кольцам из 3-6 образующих кольцо атомов. Также в определение циклоалкила включены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арил и гетероарил), конденсированных с циклоалкильным кольцом, например бензо- или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексана и тому подобное (например 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил или 1Н-инден-2(3H)-он-1-ил). Циклоалкильная группа возможно замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин "арил" относится к состоящим полностью из углерода моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим группам, имеющим конъюгированную пи-электронную систему. Арильная группа имеет 6, 8 или 10 атомов углерода в кольце(ах). В более конкретном виде, арильная группа имеет 6 или 10 атомов углерода в кольце(ах). В наиболее частном виде, арильная группа имеет 6 атомов углерода в кольце. Например, как он используется в данном описании, термин "C_6-10арил" означает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тому подобное. Арильная группа возможно замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин "гетероарил" относится к моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим гетероциклическим группам с одним или более гетероатомами в качестве членов кольца (атомы, образующие кольцо), каждый из которых независимо выбран из О, S и N, в по меньшей мере одном кольце. Гетероарильная группа имеет от 5 до 14 атомов, образующих кольцо, включая от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, S и N. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет от 5 до 10 атомов, образующих кольцо, включая от одного до четырех гетероатомов. Гетероарильная группа также может содержать от одной до трех оксо-групп. В некоторых воплощениях гетероарильная группа имеет от 5 до 8 атомов, образующих кольцо, включая один, два или три гетероатома. Примеры моноциклических гетероарилов включают гетероарилы с 5 атомами, образующими кольцо, включая от одного до трех гетероатомов, или гетероарилы с 6 атомами, образующими кольцо, включая один или два гетероатома азота. Примеры конденсированных бициклических гетероарилов включают два конденсированных 5- и/или 6-членных моноциклических кольца, включающих от одного до четырех гетероатомов.

Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например 1,3,4-тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил, пиридон, пиримидон, пиразинон, пиримидинон, 1H-имидазол-2(3Н)-он, 1H-пиррол-2,5-дион и тому подобное. Гетероарильная группа возможно замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин "N-содержащий", когда он используется в сочетании с гетероарилом или гетероциклоалкилом, означает, что гетероарил или гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один образующий кольцо атом азота (N) и возможно один или более (например 1,2,3 или 4) образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Термин "N-содержащий 5-10-членный гетероарил" относится к 5-10-членной гетероарильной группе (включая моноциклические или бициклические), содержащей по меньшей мере один образующий кольцо атом азота (N) и возможно один или более (например 1, 2, 3 или 4) образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Термин "N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил" относится к 5-6-членной гетероарильной группе, содержащей по меньшей мере один образующий кольцо атом азота (N) и возможно один или более (например 1, 2, 3 или 4) образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Примеры N-содержащих 5-10-членных гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например 1,3,4-тиадиазолил), хинолил, изохинолил, пиридон, пиримидон, пиразинон, пиримидинон, 1Н-имидазол-2(3Н)-он, 1H-пиррол-2,5-дион и тому подобное. Примеры N-содержащих 5- или 6-членных гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил (например 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например 1,2,3-оксадиазолил) и тиадиазолил (например 1,3,4-тиадиазолил). N-содержащая 5-10-членная гетероарильная группа или N-содержащий 5- или 6-членный гетероарил возможно замещены 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклической или полициклической [включая 2 или более колец, которые конденсированы вместе, включая спиро-, конденсированные или мостиковые системы, например бициклическую кольцевую систему], насыщенной или ненасыщенной, неароматической 3-15-членной кольцевой системе (такой как 4-14-членная кольцевая система, 4-10-членная кольцевая система или 5-10-членная кольцевая система), включающей от 1 до 14 образующих кольцо атомов углерода и от 1 до 10 образующих кольцо атомов гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Гетероциклоалкильная группа может также включать от одной до трех оксо-групп. Примеры таких гетероциклоалкильных колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и тому подобное. Другие примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, 1,4-оксазепан-1-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тиазинан-3-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, оксазолидинонил и тому подобное. Также в определение гетероциклоалкила включены группировки, которые имеют одно или более ароматических колец (включая арильное и гетероарильное), конденсированных с неароматическим гетероциклоалкильным кольцом, например пиридинил, пиримидинил, тиофенил, пиразолил, фталимидил, нафталимидил, и бензо-производные гетероциклов, такие как группы индол, изоиндол, изоиндолин-1-он-3-ил, 5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-d]пиридин-6-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-5-ил, 5,6-дигидротиено[2,3-с]пиридин-7(4H)-он-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-ил и 3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-он-3-ил. Гетероциклоалкильная группа возможно замещена 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями. Примеры гетероциклоалкильных групп включают 5- или 6-членные моноциклические кольца и 9- или 10-членный конденсированные бициклические кольца.

Как он используется в данном описании, термин "N-содержащий 5-10-членный гетероциклоалкил" относится к 5-10-членной гетероциклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере один образующий кольцо атом азота (N) и возможно один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Термин "N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил" относится к 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группе, содержащей меньшей мере один образующий кольцо атом азота (N) и возможно один или более образующих кольцо гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из О, S и N. Примеры N-содержащих 5 - 10-членных гетероциклоалкильных групп включают пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1,3-тиазинан-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-5-ил и 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он-3-ил. Примеры N-содержащих 5- или 6-членных гетероциклоалкильных групп включают пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, 1,3-тиазинан-3-ил и морфолино. N-содержащий 5-10-членный гетероциклоалкил или N-содержащий 5- или 6-членный гетероциклоалкил возможно замещен 1 или более (например от 1 до 5) подходящими заместителями.

Как он используется в данном описании, термин группа "галогено" или "галоген" определен как включающий фтор, хлор, бром или иод.

Как он используется в данном описании, термин "галогеналкил" относится алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена), например, термин "C_1-6галогеналкил" относится к C_1-6алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). Термин "C_1-4галогеналкил" относится к C_1-4алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). Термин "C_1-3згалогеналкил" относится к C_1-3алкильной группе, имеющей один или более галогено-заместителей (вплоть до пергалогеналкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен атомом галогена). Примеры галогеналкильных групп включают CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CH₂Cl и тому подобное.

Как он используется в данном описании, термин "алкокси" или "алкилокси" относится к группе -О-алкил. Термин "C_1-6алкокси" или "C_1-6алкилокси" относится к группе -O-(C_1-6алкил). Термин "C_1-4лкокси" или "C_1-4алкилокси" относится к группе -O-(С_1-4алкил). Термин "C_1-3алкокси" или " C_1-3алкилокси" относится к группе -O-(C_1-3алкил). Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси, и тому подобное.

Как он используется в данном описании, термин "галогеналкокси" относится к группе -О-галогеналкил. Термин "C_1-6галогеналкокси" относится к группе -O-(C_1-6галогеналкил). Термин "C_1-4галогеналкокси" относится к группе -O-(C_1-4галогеналкил). Термин "C_1-3галогеналкокси" относится к группе -O-(C_1-3галогеналкил). Примером группы галогеналкокси является -OCF₃.

Как он используется в данном описании, термин "арилокси" относится к группе -О-(C_6-10арил). Примером группы арилокси является -О-фенил [то есть фенокси].

Как он используется в данном описании, термин "арилалкилокси" или "арилалкокси" относится к группе -О-C_1-6алкил-C_6-10арил. Примеры группы арилалкилокси включают -О-C_1-4алкил-C_6-10арил, -О-C_1-2алкил-C₆арил, или -О-СН₂-фенил [то есть бензилокси].

Как он используется в данном описании, термин "фторалкил" относится к алкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода алкильной группы заменен фтором). Например, термин "C_1-6фторалкил" относится к C_1-6алкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода C_1-6алкильной группы заменен фтором). Термин "C_1-4фторалкил" относится к C_1-4алкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода C_1-6алкильной группы заменен фтором). Термин "C_1-3фторалкил" относится к C_1-3алкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторалкила, то есть когда каждый атом водорода C_1-3алкильной группы заменен фтором). Термин "C₁фторалкил" относится к C₁алкильной группе (то есть метилу), имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторметила, то есть CF₃). Примеры фторалкильных групп включают CF₃, C₂F₅, CH₂CF₃, CHF₂, CH₂F и тому подобное.

Как он используется в данном описании, термин "фторциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до перфторциклоалкила, то есть когда каждый атом водорода циклоалкильной группы заменен фтором). Например, термин " C_3-6фторциклоалкил" относится к C_3-6циклоалкильной группе, имеющей один или более заместителей фтор (вплоть до C_3-6перфторциклоалкила, то есть когда каждый атом водорода C_3-6циклоалкильной группы заменен фтором). Примеры фторциклоалкильных групп включают фторциклопропил [то есть циклопропильную группу, имеющую один или более заместителей фтор (вплоть до перфторциклопропила, то есть когда каждый атом водорода циклопропильной группы заменен фтором), например 2-фтор-циклопропан-1-ил ил