Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib,

где R1, R2, G, R¹⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ имеют значения, указанные далее, которые являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они являются ингибиторами протеазы катепсина A и могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формул Ia и Ib, их применению и содержащим их фармацевтическим композициям.

Катепсин A (EC=3.4.16.5; символ гена CTSA) представляет собой протеазу, известную также как лизосомальная карбоксипептидаза A или защитный белок. Он принадлежит к семейству сериновых карбоксипептидаз, которое включает только два других типичных представителя млекопитающих, ретиноид-индуцибельную серин карбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидаза-подобный белок. В клетке катепсин A располагается в лизосомах, где он образует комплекс высокой молекулярной массы с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с этими гликозидазами имеет важное значение для их правильного направления в лизосомы и защищает их от интрализосомального протеолиза. Дефицит катепсина A в результате различных мутаций в гене CTSA приводит к вторичной недостаточности бета-галактозидазы и нейраминидазы, что проявляется как галактосиалидоз - аутосомно-рецессивная лизосомальная болезнь накопления (смотрите A. d'Azzo et al., в работе «The Metabolic и Molecular Bases of Inherited Disease», vol. 2 (1995), 2835-2837). Большинством идентифицированных мутаций в CTSA являются миссенс-мутации, влияющие на свертывание или стабильность белка. Ни одна из них, как было показано, не происходит в активном участке фермента (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Соответственно, лизосомная болезнь накопления может быть устранена с помощью каталитически неактивных мутантов катепсина A (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Структурная функция катепсина A поэтому отделима от его каталитической активности. Это также подчеркивается тем фактом, что, в отличие от мышей с дефицитом гена CTSA, у мышей, несущих каталитически инактивирующую мутацию в гене CTSA, не развиваются признаки человеческой болезни галактосиалидоза (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).

Катепсин A отображает активность карбоксипептидазы при кислотном рН и активность деамидазы и эстеразы при нейтральном рН против различных природных биологически активных пептидов. Исследования in vitro показали, что катепсин A преобразует ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом для рецептора брадикинина В1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин, и дезамидирует вещество P (смотрите M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A была обнаружена в моче, предполагается, что он ответственен за канальцевую деградацию брадикинина (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Однако фермент также может быть высвобожден из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессирован в антиген-презентирующие клетки, где он может быть вовлечен в процессинг антигена (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). С помощью иммуногистохимии органов человека выявлена заметная экспрессия в клетки почечных канальцев, бронхиальные эпителиальные клетки, клетки Лейдига яичка и крупные нейроны мозга (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Он активируется при дифференциации моноцитов до макрофагов (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Помимо структурных и ферментативных функций, было показано, что катепсин A ассоциирует с нейраминидазой и альтернативно соединенной бета-галактозидазой с образованием комплекса с рецептором ламинина и эластина на клеточной поверхности, экспрессированного на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и некоторых видах раковых клеток (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).

Важность катепсина A для регулирования локальных уровней брадикинина была продемонстрирована на животных моделях гипертензии. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A увеличивало уровни брадикинина в почках и предотвращало развитие соль-индуцированной гипертензии (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Это также может быть достигнуто путем подавления антисмысловыми олигонуклеотидами экспрессии катепсина A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Помимо гипертензии, положительные эффекты брадикинина были продемонстрированы на примерах еще различных сердечно-сосудистых заболеваний и других заболеваний (смотрите J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Ключевые показания для ингибиторов катепсина A, таким образом, включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сосудистую гипертрофию, дисфункцию левого желудочка, в частности, дисфункцию левого желудочка при инфаркте миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек, почечная недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, диабетические осложнения, такие как нефропатия, а также органопротекцию органов, таких как сердце и почки.

Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина В1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Это дает возможность использовать ингибиторы катепсина для лечения боли, в частности, невропатической боли, и воспаления, как это было показано для антагонистов рецептора брадикинина В1 (смотрите F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A могут быть дополнительно использованы в качестве анти-тромбоцитных агентов, как это было продемонстрировано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, которое подавляет агрегацию тромбоцитов у гипертензивных животных (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).

Кроме того, как и другие сериновые протеазы, такие как простазин, эластаза или матриптаза, катепсин A может стимулировать амилорид-чувствительный натриевый канал эпителия (ENaC), и тем самым участвовать в регуляции объемов жидкости через эпителиальные мембраны (смотрите C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, заболевания дыхательных путей могут быть облегчены за счет использования ингибиторов катепсина A, например, муковисцидоз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, инфекции дыхательных путей и рак легких. Модулирование катепсина A в почках может быть использовано для ускорения диуреза, и тем самым индуцировать гипотензивный эффект.

Кроме того, для вышеупомянутого соединения эбелактона B, ингибирующее действие на катепсин A было установлено для некоторых дипептидных производных фенилаланина, которые описаны в JP 2005/145839. Существует потребность в разработке дополнительных соединений, которые ингибируют катепсин A и давали бы возможность для лечения упомянутых заболеваний и других заболеваний, в которых играет роль катепсин A. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность, предлагая кислород-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты.

Некоторые соединения, в которых может иметься группа 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже были описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны аминопроизводные, модулирующие активность рецепторов со стероидными ядрами, которые содержат на атоме азота в аминофункциональной группе гетероароильную группу и дополнительную группу, которые определены очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определяемые производные бета-аминокислот, имеющие ацильную группу на бета-аминогруппе и являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227, которые касаются антагонистов рецептора P2Y12 тромбоцитов АДФ и ингибирования агрегации тромбоцитов, описаны производные пиразолоиламинозамещенной карбоновой кислоты, которые, однако, дополнительно содержат группу производной карбоновой кислоты на атоме углерода, имеющего пиразолоиламиногруппу. Другие пиразолоиламинозамещенные соединения, в которых атом азота аминогруппы присоединен к кольцевой системе, и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Ха и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.

Объектом настоящего изобретения является соединение формул Ia и Ib, в любой из его стереоизомерных форм или смесь стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них,

G выбран из группы, включающей R⁷¹-O-C(O)-, R⁷²-N(R⁷³)-C(O)-, NC- и тетразол-5-ил;

R1 выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, CF₃, (C₃-C₇)-циклоалкил-C_sH_2s-, Ar-C_sH_2s-, Ar-O, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-; где s означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;

R2 выбран из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, CF₃, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O- и NC-;

R¹⁰ выбран из группы, включающей R¹¹, Het²-C(O)-, R¹⁴-C(O)- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹¹ выбран из группы, включающей водород, R¹⁴, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar и Het³;

R¹⁴ представляет собой (C₁-C₁₀)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R¹⁶-O-, оксо, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar, Het¹, Het³, NC-, H₂N-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-NH-C(O)-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-C(O)-, Het¹-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹⁶ представляет собой (C₁-C₆)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и NC-;

R³⁰ выбран из группы, включающей R³¹, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³²-C_uH_2u- и Het³-C_uH_2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3;

R³¹ представляет собой (C₁-C₁₀)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R³² выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³³, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, R³³-O-, R³³-(C₁-C₄)-алкил-O-, -O-CH₂-O-, -O-CF₂-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂-, H₂N-, (C₁-C₆)-алкил-NH-, ди((C₁-C₆)-алкил)N-, Het¹, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-NH- и NC-;

R³³ выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂- и NC-;

R⁴⁰ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₄)-алкил;

или R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (CH₂)_x, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где x означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;

R⁵⁰ выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

R⁶⁰ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₆)-алкил;

или R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (CH₂)_y, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, где y означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5;

R⁷¹ выбран из группы, включающей водород и (C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-;

R⁷² выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, -CH₂-(CH₂)_b-(C₃-C₆)-циклоалкил, Het⁴ и -(CH₂)_b-Het⁴, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C₁-C₄)-алкил)₂, и b означает 0, 1 или 2;

R⁷³ выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил;

или

R⁷² и R⁷³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который необязательно содержит один дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один, два или три одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, O-O-CF₂-O-, CF₃, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂- и NC-;

и где фенил может быть замещен -CH=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CF₂-O- или -N((C₁-C₃)-алкил)-CH=CH-;

Het¹, независимо от каждой другой группы Het¹, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный - 8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит кольцевой атом азота, посредством которого Het¹ присоединен, и необязательно один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

Het² представляет собой насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит кольцевой атом азота, посредством которого Het² присоединен, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Het³, независимо от каждой другой группы Het³, представляет собой насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и присоединен через кольцевой атом углерода, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C₁-C₄)-алкил и оксо;

Het⁴, независимо от каждой другой группы Het⁴, представляет собой насыщенный или ненасыщенный 4-членный - 8-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

m, независимо от каждого другого значения m, означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1 и 2;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

где все алкильные, C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y группы, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими заместителями фтора.

Если структурные элементы, такие как, например, группы, заместители или числовые значения, могут встречаться в соединениях формул Ia и Ib несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они могут в каждом случае быть идентичны любому другому такому элементу или отличаться от него. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные группы, то есть насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (с прямой цепью) или разветвленными. Это также относится и к случаям, когда эти группы замещены или являются частью другой группы, например, алкил-О-группа (алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или HO-замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1. В одном варианте осуществления изобретения (C₁-C₁₀)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, является (C₁-C₈)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₆)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₄)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₂-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой. В одном варианте осуществления изобретения, (C₁-C₈)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C₁-C₆)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₄)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₂-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C₁-C₈)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C₁-C₈)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления изобретения, (C₁-C₆)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C₁-C₄)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)- алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₂-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C₁-C₆)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C₁-C₆)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления изобретения, (C₁-C₄)-алкильная группа, имеющаяся в любом положении соединений формул Ia и Ib, является (C₁-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)-алкильной группой, в другом варианте осуществления (C₂-C₃)-алкильной группой, в другом варианте осуществления метильной группой, где любая (C₁-C₄)-алкильная группа, имеющаяся в соединениях формул Ia и Ib, независимо от другой (C₁-C₄)-алкильной группы может представлять собой любую группу из указанных вариантов осуществления. Примерами алкильной группы являются метильная, этильная, пропильные группы, включая пропильную (то есть н-пропильную) и изопропильную, бутильные группы, включая бутильную (то есть н-бутильную), втор-бутильную, изобутильную и трет-бутильную, пентильные группы, включая пентильную (то есть н-пентильную), 1-метилбутильную, изопентильную, неопентильную и трет-пентильную, гексильные группы, включая гексильную (то есть н-гексильную), 3,3-диметилбутильную и изогексильную, гептильные группы, включая гептильную (то есть н-гептильную), октильные группы, включая октильную (то есть н-октильную), нонильные группы, включая нонильную (то есть н-нонильную), и децильные группы, включая децильную (то есть н-децильную). Примерами алкил-O-групп являются метокси, этокси, пропокси (то есть н-пропокси), изопропокси, бутокси (то есть н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (то есть н-пентокси). Примерами алкил-S(O)_m- являются метилсульфанил- (CH₃-S-), метансульфинил- (CH₃-S(O)-), метансульфонил (CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил- (CH₃-CH₂-S-), этансульфинил- (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил (CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH₃)₂CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте осуществления изобретения численное значение m выбрано из 0 и 2, где все численные значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте осуществления численное значение m в одних случаях, независимо от его значения в других случаях, составляет 0. В другом варианте осуществления численное значение m в одних случаях, независимо от его значения в других случаях, составляет 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещенной в любых положениях, при условии, что соответствующее соединение достаточно стабильное и является стабильным в качестве фармацевтически активного соединения. Предпосылка, что конкретная группа и соединение формул Ia и Ib достаточно стабильны и пригодны в качестве фармацевтически активного соединения, в основном применяется по отношению к определениям всех групп в соединениях формул Ia и Ib. В одном варианте осуществления изобретения отдельный атом углерода в любой алкильной группе в соединениях формул Ia и Ib, а также в других группах, таких как, например, циклоалкильные группы и гетероциклические группы, независимо от любого другого атома углерода не имеют более одного заместителя, который присоединен через атом кислорода, атом азота или атом серы, такой как, например, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- или (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-заместители. Алкильная группа, которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями фтора, может быть незамещенной, то есть не иметь заместителей фтора, или замещенной, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями фтора, или одним, двумя или тремя заместителями фтора, которые могут быть в любых положениях. Например, на фторзамещенной алкильной группе одна или несколько метильных групп могут иметь три заместителя фтора каждая и представлять собой трифторметильные группы, и/или одна или несколько метиленовых групп (CH₂) могут иметь два заместителя фтора каждая и представлять собой дифторметиленовые группы. Разъяснение по отношению к замещению группы фтором также применимо, если группа дополнительно имеет другие заместители и/или является частью другой группы, например, алкил-O-группа. Примерами фторзамещенных алкильных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примерами фторзамещенных алкил-O-групп являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примерами фторзамещенных алкил-S(O)_m-групп являются трифторметилсульфанил- (CF₃-S-), трифторметансульфинил- (CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил (CF₃-S(O)₂-).

Вышеприведенное разъяснение относительно алкильных групп соответственно применимо к алкандиильным группам (бивалентные алкильные группы) включая бивалентные группы C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y. Кроме того, алкильная часть замещенной алкильной группы может рассматриваться как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи к соседним группам могут находиться в любых положениях и могут исходить из одного и того же атома углерода или из разных атомов углерода, и они могут быть замещены заместителями фтора. Примерами алкандиильных групп, включая группы C_sH_2s и C_uH_2u и, насколько они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH₂)_x, являются -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-. Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей фтора, или один, два, три или четыре заместителей фтора, или один или два заместителя фтора, например, являются -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-.

Число кольцевых атомов углерода в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или несколькими (C₁-C₄)-алкильными заместителями, то группы могут быть незамещенными, то есть не иметь алкильные заместители, или замещенными, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или различными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами, при этом заместители могут находиться в любых положениях. Примерами таких алкилзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или несколькими заместителями фтора, то они могут быть незамещенными, то есть не иметь заместителей фтора, или замещенными, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью заместителями фтора, или одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями фтора, или одним или двумя заместителями фтора. Заместители фтора могут находиться в любых положениях циклоалкильной группы и также могут находиться на алкильном заместителе в циклоалкильной группе. Примерами фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть одновременно замещены фтором и алкилом. Примерами (C₃-C₇)циклоалкилзамещенных алкильных групп, которые могут представлять собой R¹¹ или R³⁰, например, являются циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Разъяснение относительно циклоалкильных групп соответственно применимо к бивалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильные группы), которые могут быть в том случае, когда две группы R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (CH₂)_x или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (CH₂)_y. Кроме того, циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может быть рассмотрена как циклоалкандиильная группа. Таким образом, например, связи, с помощью которых циклоалкандиильная группа соединена с соседними группами, могут находиться в любых положениях, могут исходить из одного и того же атома углерода, как в случае циклоалкандиильной группы, которая присутствует, если R³⁰ и R⁴⁰ вместе представляют собой (CH₂)_x или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе представляют собой (CH₂)_y, или из разных атомов углерода.

В замещенных фенильных группах заместители могут находиться в любых положениях. В случае бивалентных заместителей -O-CH₂-O- (метилендиокси) и -O-CF₂-O-(дифторметилендиокси), которые могут присутствовать в фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода присоединены к соседним кольцевым атомам углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и заменяют два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5- положениях. Если фенильная группа содержит четыре заместителя, некоторые из которых могут быть атомами фтора, например, заместители могут находиться в 2,3,4,5-положениях, 2,3,4,6-положениях или 2,3,5,6-положениях. Если полизамещенная фенильная группа содержит различные заместители, каждый заместитель может находиться в любом подходящем положении, и настоящее изобретение включает все изомеры положения. Число заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может быть один, два, три, четыре или пять. В одном варианте осуществления изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от любой другой необязательно замещенной фенильной группы в соединении формул Ia и Ib, содержит один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления один, два или три, в другом варианте осуществления один или два, в другом варианте осуществления один, одинаковые или различные заместители, и в другом варианте осуществления фенильная группа не замещена.

Таким же образом, в замещенных гетероциклических группах, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, в насыщенных и ненасыщенных 4-членных - 8-членных моноциклических гетероциклах, которые могут представлять собой Het¹, и в насыщенных 4-членных - 7-членных моноциклических гетероциклах, которые могут представлять собой Het² и Het³, заместители могут располагаться в любых положениях и могут находиться на кольцевых атомах углерода и/или на подходящих кольцевых атомах азота. Настоящее изобретение включает все изомеры положения. Число заместителей, которые могут иметься в замещенных гетероциклах в соединениях формул Ia и Ib, зависит от размеров кольца, количества и вида кольцевых гетероатомов и степени ненасыщенности. В одном варианте осуществления изобретения количество одинаковых или различных заместителей в любых гетероциклических группах соединений формул Ia и Ib, независимо количества заместителей в любом другом случае этих групп и количества заместителей в любой другой гетероциклической группе соединений формул Ia и Ib, составляет один, два, три, четыре или пять, в другом варианте осуществления один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления один, два, или три, в другом варианте осуществления один или два, в другом варианте осуществления один. Кольцевые атомы азота, которые необязательно несут заместитель, включают кольцевые атомы азота в насыщенных гетероциклических кольцах, иные, чем те, посредством которых такое кольцо присоединено, и кольцевой атом азота в 5-членных ароматических гетероциклах, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые являются исходными гетероциклами, несущими атом водорода. В одном варианте осуществления изобретения заместители на любых таких кольцевых атомах азота в гетероциклических группах выбраны из тех заместителей, указанных в определениях соответствующей группы, которые присоединены через атом углерода, например, из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил и R³³, в другом варианте осуществления из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой R³², из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой R³³, и являются (C₁-C₆)-алкилом в случае ароматического гетероцикла, которые могут представлять собой A, и (C₁-C₄)-алкил в случае Het¹, Het² и Het³. Обычно, кроме необязательно несущих заместители, указанные в определении соответствующей группы, подходящие кольцевые атомы азота в гетероциклических группах соединений формул Ia и Ib, в частности ароматических гетероциклических группах, таких как гетероциклические группы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, например кольцевой атом азота в пиридинильной группе, могут также нести оксидо-заместитель –O– и представлять собой N-оксид.

Кольцевые гетероатомы, указанные в определениях гетероциклических групп в соединениях формул Ia и Ib, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять собой R³², R³³ и Ar, и гетероциклы, которые представляют собой Het¹, Het², Het³ и Het⁴, обычно могут быть представлены в любой комбинации и находиться в любых подходящих положениях кольца, при условии, что полученная группа и соединение формул Ia и Ib являются достаточно стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, как упомянуто выше. В одном варианте осуществления изобретения два атома кислорода в любом гетероциклическом кольце в соединениях формул Ia и Ib не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома в любом неароматическом гетероциклическом кольце в соединениях формул Ia и Ib не могут находиться в соседних положениях кольца. В другом варианте осуществления два кольцевых гетероатома выбраны из группы, включающей атомы N, которые несут атом водорода или заместитель и присоединены к соседним атомам кольца одинарными связями, атомы O и атомы S в неароматическом гетероцикле не могут находиться в соседних положениях кольца. В ароматическом гетероцикле выбор кольцевых гетероатомов и их положений ограничен предпосылкой того, что кольцо является ароматическим, то есть оно содержит циклическую систему из шести делокализированных электронов пи. Так, например, в ароматическом моноциклическом 6-членном гетероцикле только атомы азота могут содержаться в кач