Твердые формы (1,1-диоксо-4-тиоморфолинил)-[6-[[3-(4-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолил]метокси]-3-пиридинил]-метанона

Твердые формы (1,1-диоксо-4-тиоморфолинил)-[6-[[3-(4-фторфенил)-5-метил-4-изоксазолил]метокси]-3-пиридинил]-метанона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам соединений формулы (I)

а также их сольватам, комплексам включения с другими подходящими соединениями, сольватам их комплексов включения с другими подходящими соединениями, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти твердые формы, и их применению в качестве лекарств.

Предшествующий уровень техники изобретения

Полиморфизм представляет собой способность соединения кристаллизоваться в виде более чем одного определенного вида кристалла. У разных полиморфных форм (или полиморфов) существуют разные конфигурации или конформации молекул в кристаллической решетке. Если твердое вещество не обладает отличительной кристаллической решеткой и молекулярное расположение молекул беспорядочно, то вещество считается аморфным. Аморфное состояние сходно по структуре с жидким состоянием [W. McCrone, Phys. Chem. Org. Solid State (1965) 2: 725767].

Полиморфные формы лекарственного вещества могут иметь разные химические, физические и физико-технические свойства. Различия могут быть обусловлены, например, упаковкой молекул в кристаллической структуре (плотность, показатель преломления, электропроводность, гигроскопичность), термодинамическими свойствами (температура плавления, теплоемкость, давление пара, растворимость), кинетическими свойствами (скорость растворения, стабильность), свойствами поверхности (поверхностная свободная энергия, поверхностное натяжение, форма, морфология) и механическими свойствами (прессуемость, прочность при растяжении). Эти свойства могут оказывать непосредственное влияние на способ и изготовление активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и лекарственного продукта. Кроме того, у полиморфизма есть фармакологические последствия из-за измененных свойств твердого состояния и пригодности к конкретному изготовлению состава. Таким образом, полиморфизм АФИ может влиять на качество, безопасность, эффективность и проявляемость лекарственного продукта, и поэтому обладает первостепенной важностью [D. Giron et al., J. Therm. Anal. Cal. (2004) 77:709].

В дополнение к полиморфным модификациям АФИ может кристаллизоваться в разных солевых формах с соответствующим противоионом. Подобно полиморфизму солевые формы отличаются друг от друга степенью растворимости и многими другими физическими и химическими факторами, как обозначено выше. По сравнению со свободной кислотой или свободным основанием АФИ соответствующая солевая форма может обладать улучшенными растворимостью в воде, скоростью растворения, гигроскопичностью, химической устойчивостью, температурой плавления или механическими свойствами.

Сольваты, также известные как псевдополиморфы, представляют собой кристаллические формы, имеющие либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Если включенным растворителем является вода, то сольват обычно называют гидратом.

И соли, и комплексы включения представляют собой многокомпонентные системы. Соли образуются в ходе ионных взаимодействий с полным переносом протона между кислотой и основанием, тогда как в комплексах включения молекулы нейтральны в кристаллическом состоянии и связаны главным образом посредством водородных связей или ван-дер-ваальсовых взаимодействий [S.L. Morissette et al., Adv. Drug Del. Rev. (2004) 56: 275-300].

Циклодекстрины состоят из шести, семи или восьми глюкозных остатков, соответственно, и обладают гидрофильными внешними полостями и гидрофобными внутренними полостями [V.J. Stella et al., Adv. Drug Del. Rev. (2007) 59: 677-694]. Эти характеристики ответственны за их растворимость в воде и способность включать гидрофобные молекулярные группировки в их полости. Циклодекстрины можно использовать в качестве веществ, образующих комплекс включения, для комплексов включения с АФИ, в которых АФИ захватывается полостью молекул циклодекстрина. В литературе было опубликовано, что кристаллические структуры комплексов включения циклодекстрина обычно преобладают при пространственном расположении молекул-хозяина. Таким образом, циклодекстрин может образовывать определенную уплотненную конфигурацию, подобную кристаллическому состоянию, при этом АФИ не занимает четко определенные положения в решетке [T. Uyar et al., Cryst. Growth Des. (2006) 6: 1113-1119, T. Toropainen et al., Pharm. Res. (2007) 24: 1058-1066].

Среди имеющихся в продаже циклодекстринов γ-циклодекстрин (γ-ЦД), как сообщают, является устойчивым, и обнаружено, что безопасным для перорального введения [I.C. Munro et al., Regulatory Toxicology and Pharmacology (2004) 39: S3-S13]. Однако γ-циклодекстрины не использовались в продаваемых лекарственных препаратах до настоящего времени. Только недавно монография (12/2008) была включена в Европейскую фармакопею. Образование комплексов включения с циклодекстринами не предсказывали, и существует потребность всестороннего экспериментального исследования. В тех случаях, когда образуются комплексы включения с γ-циклодекстрином, самые активные фармацевтические ингредиенты образуют комплекс 2:1 (соотношение между веществом, образующим комплекс включения, и АФИ). Образование комплексов включения циклодекстрина и их стехиометрии гость к хозяину сильно зависят от молекулярных структур и геометрических размеров молекул гостя [T. Uyar et al., Cryst. Growth Des. (2006) 6: 1113-1119].

Соединение формулы (I), его изготовление, его фармакологическая активность в качестве обратных агонистов ГАМК A α5 рецептора и его применение для лечения, предотвращения и/или замедления развития разных состояний центральной нервной системы (ЦНС) описано в WO 2009/071476. Исходя из своих физико-химических свойств, соединение формулы (I), как описано в WO 2009/071476, представляет собой соединение BCS 2, проявляющее низкую растворимость в воде и высокую проницаемость в соответствии с биофармацевтической системой классификации [G.L Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R. Crison, Pharm. Res. (1995) 12: 413-420]. Следовательно, ограниченная биодоступность при пероральном введении является основной проблемой разработки пероральных препаратов.

Если безводные твердые формы соединения формулы (I), как описано в WO 2009/071476, выбирают для клинического исследования, то возможна физическая неустойчивость с точки зрения образования гидрата в ходе фармацевтического способа и/или хранения лекарственного продукта. Кроме того, обнаружено, что безводная твердая форма A соединения формулы (I), как описано в WO 2009/071476 и в этом документе, является, тем не менее, метастабильной и, следовательно, может превращаться в разные твердые формы. Следовательно, существует потребность в обнаружении новых твердых форм, которые обладают расширенными физико-химическими свойствами и улучшенной биодоступностью.

Кроме того, открытие новых твердых форм АФИ (полиморфов, сольватов, солей, комплексов включения) увеличивает состав веществ, которыми располагает разработчик для создания фармацевтической лекарственной формы вещества с заданным профилем высвобождения или другими требуемыми характеристиками. Поэтому существует потребность в обнаружении большего количества твердых форм соединения формулы (I).

Неожиданно было обнаружено, что при определенных условиях можно получить новые твердые формы, особенно кристаллические или аморфные формы, в особенности кристаллические формы, соединения формулы (I), которые описаны далее, которые обладают преимущественными пользой и свойствами. Они проявляют по существу разные и превосходные физические и физико-химические свойства, которые могут быть полезны в разных аспектах, относящихся к разработке АФИ и лекарственного продукта, например для растворения АФИ, устойчивости и срока годности АФИ и лекарственного продукта, и/или упрощенным способам изготовления или очистки. Согласно настоящему изобретению предложены новые твердые формы соединения формулы (I) с улучшенными растворимостью, скоростью растворения, биодоступностью при пероральном введении, а также повышенной устойчивостью АФИ.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены новые комплексы включения соединений формулы (I) с циклодекстринами. Подобные комплексы включения дополнительно отличаются улучшенными скоростью растворения и биодоступностью.

Новые твердые формы, как описано в этом документе, различаются при порошковой рентгеновской дифракции, структурном анализе кристаллов, вибрационной спектроскопии, магнитном резонансе и масс-спектроскопии, калориметрии, термогравиметрии, динамической сорбции паров, а также под микроскопом.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в этом описании, имеют такие же значения, какие обычно понимает под ними один из специалистов в области техники, к которой данное изобретение относится. Несмотря на то, что способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, что описаны в этом документе, можно использовать на практике или при проверке изобретения, ниже описаны подходящие способы и вещества.

Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылочные материалы, упомянутые в этом документе, включены сюда полностью путем ссылки на них.

Номенклатура, используемая в этой Заявке, основывается на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

Любая открытая валентность, встречающаяся на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах в этом документе, указывает на присутствие водорода, если не указано иное.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что в дальнейшем описанное событие или обстоятельство может иметь место, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.

Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, замещающую атом водорода в исходной молекуле.

Термин "замещенный" означает, что определенная группа несет один или более заместителей. Когда группа может нести многочисленные заместители, и предложен ряд возможных заместителей, тогда заместители независимо выбраны и не обязательно они будут одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что определенная группа не несет заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что определенная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного числа заместителей, т.е. замену одного водорода до замены всех водородов заместителями.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Особым галогеном является фтор.

Термин "алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу от 1 до 12 атомов углерода. В особых воплощениях алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода, и в более конкретных воплощениях от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Особым алкилом является метил.

Термин "алкокси" означает группу формулы -O-Rʹ, где Rʹ представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси группировок включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.

Термин "галоалкил" означает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена, особенно атомами фтора. Примеры галоалкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил или трифторметил. Термин "пергалоалкил" обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен гидрокси-группой. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил или 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

Термин "гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему от 3 до 9 кольцевых атомов, включающую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. В особых воплощениях гетероциклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную моноциклическую кольцевую систему от 4 до 7 кольцевых атомов, включающую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются 8-аза-бицикпо[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидро-оксазолил, тетрагидро-пиридинил или дигидропиранил. Особым гетероциклоалкилом является (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил).

Термин "ароматический" обозначает традиционное представление об ароматичности, как определено в литературе, в частности в ИЮПАК - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

Термин "арил" означает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Особым арилом является фенил.

Термин "гетероарил" означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил.

Термин "активный фармацевтический ингредиент" (или "АФИ") означает соединение в фармацевтической композиции, которое обладает особой биологической активностью.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает свойство вещества, которое полезно при получении фармацевтической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не биологически, не иным образом нежелательна и приемлема для использования в ветеринарии, а также фармацевтического использования человеком.

Термины "фармацевтически приемлемый эксципиент" и "терапевтически инертный эксципиент" можно использовать взаимозаменяемо и они обозначают любой фармацевтически приемлемый ингредиент в фармацевтической композиции, не обладающий терапевтической активностью и не являющийся токсичным к объекту, которому вводиться, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, регулирующие тоничность вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, носители, разбавители или скользящие вещества, используемые при изготовлении фармацевтических продуктов.

Термин "фармацевтическая композиция" означает смесь или раствор, включающий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, который вводиться млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в этом.

Термин "твердая форма" или "форма" является общим термином для обозначения кристаллической формы и/или аморфной формы твердого вещества.

Термины "кристаллическая форма" и "форма кристалла" можно использовать взаимозаменяемо для обозначения полиморфов и псевдополиморфов кристаллического твердого вещества.

Термины "полиморф" и "модификация" можно использовать синонимично для обозначения каждой отдельной кристаллической структуры, в которой соединение может кристаллизоваться. Разные полиморфы имеют разные конфигурации или конформации молекул в кристаллической решетке, но все относятся к одной и той же элементарной композиции.

Термин "полиморфизм" означает способность соединения образовывать более одного полиморфа.

Термин "энантиотропия" обозначает отношение между двух или более полиморфов одного и того же вещества, в котором порядок ранжирования термодинамических устойчивостей полиморфов изменяется обратимо при определенной температуре.

Термин "монотропия" обозначает отношение между двух или более кристаллических форм одного и того же вещества, в котором порядок ранжирования термодинамических устойчивостей полиморфов сохраняется при всех температурах ниже температуры плавления. "Метастабильная" форма является кристаллической формой, которая не имеет наивысшего порядка ранжирования термодинамической устойчивости.

Термины "сольват" и "псевдополиморф" можно использовать синонимично для обозначения кристалла, имеющего либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, включенного в кристаллическую решетку. Если включенным растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой "гидрат". Когда включенным растворителем является спирт, то образующийся сольват представляет собой "алкоголят".

Термин "соль" означает вещество, которое состоит из двух компонентов, кислоты и основания с четко определенным стехиометрическим соотношением двух составителей соли. Кристаллы соли образуются в ходе ионных взаимодействий с полным переносом ионов водорода между кислотой и основанием.

Термин "форма кристалла" означает основное тело элемента(ов) (многогранника(ов)), из которого монокристалл состоит. Форму кристалла описывают с помощью индексов Миллера для плоскостей решетки многогранника(ов).

Термин "кристаллическая структура" означает морфологию кристалла и, следовательно, внешний вид твердой формы. Варианты кристаллической структуры объясняются разными темпами роста плоскостей решетки. Различают следующие структуры [USP, General Chapter <776> (Optical Microscopy)], изображенные на ФИГ. 23:

a) Изометрические кристаллы являются равноразмерными (подобно кубам или сферам);

b) Пластины представляют собой плоские кристаллы в форме таблички и имеют одинаковую ширину и длину; толще чем чешуйки;

c) Чешуйки представляют собой тонкие, плоские кристаллы, которые имеют одинаковую ширину и длину; тоньше чем пластины;

d) Стебли (рейки) являются вытянутыми, тонкими кристаллами, имеющими форму лопасти;

e) Иглы представляют собой остроконечные, тонкие и сильно вытянутые кристаллы, имеющие одинаковую длину и ширину;

f) Колонки представляют собой вытянутые, призматические кристаллы с большей длиной и толщиной, чем иглы.

Термин "эквивалентный сферический диаметр" (или ЭСД) несферического объекта, например частицы неправильной формы, является диаметром сферы эквивалентного объема.

Термины "значение d50" и "среднемассовый диаметр" (или СМД) можно использовать взаимозаменяемо, и они обозначают средний размер частиц по массе, т.е. средний эквивалентный диаметр частицы, который определяют как диаметр, когда 50% (масс) частиц ансамбля имеют больший эквивалентный сферический диаметр, и другие 50% (масс) имеют меньший эквивалентный сферический диаметр.

Термин "аморфная форма" означает твердое вещество, которое не обладает отличительной кристаллической решеткой и в молекулярной конфигурации молекул отсутствует дальний порядок. В частности, аморфный обозначает вещество, которое не показывает острый пик дифракции Брэгга. Закон Брэгга описывает дифракцию кристаллического вещества с помощью уравнения "2d⋅sin(тета)=n⋅лямбда", где "d" обозначает вертикальное расстояние (в ангстремах) между парами соседних плоскостей в кристалле ("межатомное расстояние в ангстремах"), "тета" обозначает угол Брэгга, "лямбда" обозначает длину волны, и "n" является целым числом. Когда закон Брэгга выполняется, отраженные лучи находятся в фазе и испытывают конструктивную интерференцию таким образом, что наблюдаются пики дифракции Брэгга на дифракционной рентгенограмме. При углах наклона, отличных от угла Брэгга, отраженные лучи не совпадают, и происходит деструктивная интерференция или гашение. Для аморфного вещества закон Брэгга не выполняется, и не наблюдаются острые пики дифракции Брэгга на дифракционной рентгенограмме. Кроме того, диаграмма XRPD аморфного вещества характеризуется одним или более чем одним аморфным ореолом.

Термин "комплекс включения" означает стехиометрический многокомпонентный комплекс. В отличие от солей в комплексах включения предполагается отсутствие или только частичный перенос протона. Комплекс включения может представлять собой аморфную форму или кристаллическую форму. Особенно комплекс включения представляет собой кристаллическую форму. Вещества, образующие комплекс включения, являются твердыми при комнатной температуре. Особым веществом, образующим комплекс включения, является циклодекстрин, в особенности γ-циклодекстрин (γ-ЦД). Особенно вещество, образующее комплекс включения, находится в кристаллическом состоянии в комплексе включения. Особенно комплекс включения представляет собой стехиометрический 1:1 или 2:1 комплекс включения (соотношение между веществом, образующим комплекс включения, и АФИ). В особенности комплекс включения представляет собой стехиометрический 1:1 комплекс включения (соотношение между веществом, образующим комплекс включения, и АФИ). Комплексы включения могут образовывать сольваты, гидраты и могут существовать в виде разных полиморфных форм.

Термин "Форма A", как используется в этом документе, означает кристаллическую безводную полиморфную форму A (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона.

Термин "Форма B", как используется в этом документе, означает кристаллическую полиморфную форму B (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона моногидрата.

Термин "Форма C", как используется в этом документе, означает кристаллическую безводную полиморфную форму C (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона.

Термин "Форма D", как используется в этом документе, означает кристаллическую полиморфную форму D (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона трифторэтанола моносольвата.

Термин "Форма E", как используется в этом документе, означает безводную кристаллическую полиморфную форму E (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона.

Термин "Аморфная форма", как используется в этом документе, означает аморфную форму (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона.

Термин "γ-ЦД комплекс включения", как используется в этом документе, означает кристаллический 1:1 комплекс включения (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона с γ-циклодекстрином.

Термин "XRPD" означает аналитический способ порошковой рентгеновской дифракции. Диаграммы XRPD регистрировали при условиях окружающей среды при геометрии пропускания с помощью дифрактометра STOE STADI P (источник Си К альфа-излучения, первичный монохроматор, детектор, определяющий изменение положения, угловой диапазон от 3° до 42° 2Тета, общее время измерения приблизительно 60 минут). Воспроизводимость угловых значений находится в диапазоне 2Тета ± 0,2°. Термин "приблизительно", приводимый в сочетании с угловым значением, означает воспроизводимость, которая находится в диапазоне 2Тета ± 0,2°. Образцы получали и анализировали без дополнительной обработки (например измельчения или просеивания) вещества. Относительная интенсивность пика XRPD зависит от многих факторов, таких как структурный фактор, температурный фактор, степень кристаллизации, поляризационный фактор, мультиплетность и фактор Лоренца. Относительные интенсивности могут существенно различаться от одного измерения к другому вследствие предпочтительных эффектов ориентации.

Контрольные XRPD анализы влажности проводили при геометрии отражения с помощью дифрактометра Siemens D5000 (источник излучения Cu, Ni K бета фильтр, сцинтилляционный детектор, угловой диапазон от 3° до 42° 2Тета, общее время измерения на уровень влажности приблизительно 180 минут). Дифрактометр оборудован камерой влажности MRI (Materials Research Instruments). Влажность в камере устанавливали с помощью регулятора влажности ANSYCO (SYCOS Н-НОТ).

Для структурного анализа монокристалла монокристаллический образец помещали в нейлоновую петлю на гониометре и измеряли при условиях окружающей среды. Альтернативно кристалл охлаждали в потоке азота в ходе измерения. Данные регистрировали на дифрактометре GEMINI R Ultra от Oxford Diffraction. Для регистрации данных использовали Cu-излучение 1,54 A длины волны. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Oxford Diffraction CRYSALIS. Устанавливали кристаллическую структуру и обрабатывали с помощью стандартного кристаллографического программного обеспечения. В этом случае использовали программу ShelXTL от Bruker AXS (Карлсруэ).

Аббревиатура "ПШПВ" означает полную ширину на половине высоты, что является шириной пика (например наблюдаемого в спектре, особенно на диаграмме XRPD) на его полувысоте.

Термин "острый пик дифракции Брэгга" применительно к дифракционным рентгенограммам означает пик, который наблюдается, если выполняется закон дифракции Брэгга. Как правило, ПШПВ острого пика дифракции Брэгга составляет менее 0,5° 2-тета.

Термин "аморфный ореол" применительно к дифракционным рентгенограммам означает приблизительно колоколообразный дифракционный максимум на порошковой дифракционной рентгенограмме аморфного вещества. ПШПВ аморфного ореола принципиально больше, чем ПШПВ пика кристаллического вещества.

Термины "ФПИК" и "ИК" обозначают аналитический способ инфракрасной спектроскопии. ИК-спектры образцов регистрируют в виде пленки суспензии Nujol, состоящей из прибл. 5 мг образца и прибл. 5 мг Nujol (вазелинового масла), между двумя пластинками из хлорида натрия (поперечное сечение 13 мм) при пропускании с помощью ФПИК-спектрометра. Спектры регистрировали в спектральном диапазоне между 4000 см^-1 и 600 см^-1, разрешение 2 см^-1, и 300 наложенных снимков на Magna 860 (thermo/Nicolet), оборудованного детектором ДТГС.

Термин "КР" означает аналитический способ спектроскопии комбинационного рассеяния. Для регистрации спектров КР образцы наносили на предметное стекло. Спектры КР регистрировали в диапазоне 150-3800 см^-1 с помощью микроскопа КР ARAMIS (HoribaJobinYvon), оборудованного ПЗС-детектором с охлаждающим элементом Пельтье, при возбуждении 633 нм, 1200 л/мм решеткой, х50 объективом и с 3 облучениями 3s или 7s для слабых рассеивающих элементов КР.

Термин "ДСК" означает аналитический способ дифференциальной сканирующей калориметрии. Термограммы ДСК регистрировали, используя дифференциальный сканирующий калориметр Mettler-Toledo™ DSC820, DSC821 или DSC1 с датчиком FRS05. Тесты на пригодность системы осуществляли с индием в качестве вещества сравнения, и калибровки проводили, используя индий, бензойную кислоту, бифенил и цинк качестве веществ сравнения.

Для измерений приблизительно 2-6 мг образца помещали в алюминиевые тигли, точно взвешенные и герметично закрытые с помощью перфорированных крышек. Перед измерением крышки автоматически прокалывали, получая в результате прибл. 1,5 мм отверстия. Затем образцы нагревали в потоке азота около 100 мл/мин, используя скорости нагрева обычно 10 К/мин.

Для измерений аморфных форм приблизительно 2-6 мг образца помещали в алюминиевые тигли, точно взвешенные и герметично закрытые. Затем образцы нагревали в потоке азота около 100 мл/мин, используя скорости нагрева 10 К/мин.

Термин "начало" означает точку пересечения основной линии перед переходом и прямой многократного отражения.

Термин "температура стеклования" (Тс) означает температуру, выше которой стеклообразное аморфное твердое вещество становиться эластичным.

Термин "ТГА" означает аналитический способ термогравиметрического анализа. ТГА анализ проводили на термогравиметрическом анализаторе Mettler-Toledo™ (TGA850 или TGA851). Тесты на пригодность системы осуществляли с Hydranal в качестве вещества сравнения, и калибровки проводили, используя алюминий и индий в качестве веществ сравнения.

Для термогравиметрических анализов прибл. 5-10 мг образца помещали в алюминиевые тигли, точно взвешенные и герметично закрытые с помощью перфорированных крышек. Перед измерением крышки автоматически прокалывали, получая в результате прибл. 1,5 мм отверстия. Затем образцы нагревали в потоке азота около 50 мл/мин, используя скорость нагрева 5 K/мин.

Термин "микронизация" означает способ, когда размер частиц твердого вещества уменьшают до значения d50 менее чем 10 мкм при помощи подходящего способа, такого как дробление, разбивание или растирание.

Термин "фильтрация тонкой очистки" означает способ фильтрации, когда раствор фильтруют, используя 0,2 мкм фильтр, особенно 0,2 мкм фильтрующий картридж Pall N66 Posidyne®, чтобы удалить тонкодисперсные частицы.

Термин "замена растворителя в ходе перегонки" означает термическую перегонку при пониженном или нормальном давлении, когда одну жидкость (растворитель или антирастворитель) заменяют другой жидкостью (растворителем или антирастворителем), обычно при постоянном уровне жидкости в реакционном сосуде.

Термин "растворитель" означает любой вид жидкости, в которой продукт по меньшей мере частично растворим (растворимость продукта >1 г/л).

Термин "антирастворитель" означает любой вид жидкости, в которой продукт нерастворим или при максимуме умеренно растворим (растворимость продукта <0,01 моль/л).

Термин "кристаллизация в антирастворителе" означает способ, когда перенасыщение и как результат этого кристаллизация достигаются при добавлении антирастворителя к раствору продукта.

Термин "условия окружающей среды" обозначает условия, какие опытным путем установлены в метрологической лаборатории, например атмосферное давление, воздух, температура окружающей среды между 18°C и 28°C, влажность между 30% rH и 80% rH.

Термин "гигроскопичность" описывает способность твердого вещества поглощать влагу. Гигроскопичность некоторого АФИ характеризуется [European Pharmacopoeia - 6th Edition (2008), Chapter 5.11) увеличением массы, когда относительная влажность увеличивается от 0% rH до 90% rH:

- негигроскопичный: увеличение массы Δm<0,2%;

- слегка гигроскопичный: увеличение массы 0,2%≤Δm<2,0%;

- гигроскопичный: увеличение массы 2,0%≤Δm<15,0%;

- сильно гигроскопичный: увеличение массы Δm≥15,0%;

- растворяющийся: поглощается достаточно воды с образованием жидкости.

Согласно лямбда-обозначению ИЮПАК (W.H. Powell, Pure & Appl. Chem. (1984) 56 (6): 769-778) предложен общий способ для указания нестандартных валентных состояний гетероатомов в молекуле. Число связей "п" гетероатома является суммой общего числа валентных связей со смежными атомами, при наличии, и числа присоединенных атомов водорода. Число связей гетероатома является стандартным, когда оно имеет значение, приведенное в следующей таблице:

n=4: С, Si, Ge, Sn, Pb;

n=3: B, Ν, P, As, Sb, Bi;

n=2: O, S, Se, Te, Po;

n=1: F, Cl, Br, I, At.

Нестандартное число связей (нейтрального) гетероатома указывают символом "λⁿ", где "n" является числом связей. Если используют локант, число, указывающее положение внутри молекулы, для гетероатома с нестандартным числом связей, то символ λⁿ приводится сразу после этого локанта.

Термины (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-, (1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-, (1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)- и (1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)-используются в этом документе взаимозаменяемо для обозначения тиоморфолинил-радикала, где кольцевой атом серы замещен двумя оксо группами структуры, как указано ниже:

Подробное описание изобретения

Подробно настоящее изобретение относится к новым твердым формам, особенно кристаллическим или аморфным формам, в особенности к кристаллическим формам, соединений формулы (I)

или их сольвата; или их комплекса включения с одним или более чем одним агентом, образующим комплекс включения; или сольвата их комплекса включения с одним или более чем одним агентом, образующим комплекс включения.

(1,1-Диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон [CAS No. 1159600-41-5] относится к соединению формулы (I) и наоборот.

В особом воплощении изобретение относится к твердым формам соединений формулы (I), как описано выше, отличающимся диаграммой XRPD, включающей по меньшей мере один пик XRPD в диапазоне углов дифракции 2Тета от 10,3° до 13,3°.

В особом воплощении изобретение относится к твердым формам соединения формулы (I), как описано выше; или его сольвата; или его комплекса включения с одним или более чем одним агентом, образующим комплекс включения; или сольвата его комплекса включения с одним или более чем одним агентом, образующим комплекс включения; отличающимся диаграммой XRPD, включающей по меньшей мере один пик XRPD в диапазоне углов дифракции 2Тета от 10,3° до 13,3°.

В особом воплощении изобретения твердая форма соединения формулы (I), как описано выше, является кристаллической формой.

В особом воплощении изобретения твердая форма соединения формулы (I), как описано выше, входит в состав определенной твердой формы с чистотой по меньшей мере 90% (масс/масс), особенно по меньшей мере 95% (масс/масс), в особенности по меньшей мере 99% (масс/масс).

(1,1-Диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон в безводной полиморфной форме A (Форма A) описан в WO 2009/071476.

Установлено, что Форма A представляет собой метастабильный полиморф с температурой плавления прибл. 145°C (экстрапол. пик ДСК). Из-за своего метастабильного характера Форма A не подходит оптимально для разработки лекарственного продукта.

Форма A характеризуется пиками XRPD при углах дифракции 2Тета 3,3°, 10,1°, 14,2°, 14,4°, 15,7°, 16,1°, 17,2°, 17,3°, 19,5°, 19,8°, 20,2°, 20,8°, 22,5°, 24,8°, 25,0°, 25,9°, 27,7°; особенно пиками XRPD, наблюдаемыми при угле дифракции 2Тета 14,4°, 20,2°, 22,5°, 25,9°.

Форма A характеризуется дифракционной диаграммой XRPD на фигуре 1.

Форма A характеризуется дифракционной диаграммой XRPD, включающей пики XRPD при положениях пиков, как указано в Таблице 2.

Форма A характеризуется спектром ФПИК на фигуре 8.

Форма A характеризуется спектром КР на фигуре 14.

Форма A характеризуется температурой плавления с температурой начала разложения (ДСК) в диапазоне приблизительно от 141°C до 145°C.

Установлено, что (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанон можно выделить в зависимости от способа получения в других разных кристаллических и аморфных модификациях, которые различаются своими рентгеновскими порошковыми дифракционными диаграммами, вибрационными спектрами и своими параметрами плавления, и которые проявляют удивительные, но существенные преимущества полезные для разработки и введения АФИ и лекарственного продукта по сравнению с ранее описанной Формой A.

Кроме прежде описанной Формы A (1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-ил)-{6-[3-(4-фтор-фенил)-5-метил-изоксазол-4-илметокси]-пиридин-3-ил}-метанона две дополнительные полиморфные безводные формы (Форма C и Форма E), одна форма моног