Производные n-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Производные n-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к замещенным амидным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений для лечения сердечнососудистого заболевания, включая атеросклероз, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, у млекопитающих, включая людей.

Установлено, что атеросклероз, представляющий собой заболевание артерий, является основной причиной смертности в Соединенных Штатах Америки и Западной Европе. Последовательность развития патологического процесса, приводящего к атеросклерозу и окклюзионному поражению сосудов сердца, хорошо известна. Самой ранней стадией в этой последовательности является образование "жировых прожилок" в сонной, коронарных и мозговых артериях и в аорте. Эти повреждения имеют желтый цвет из-за присутствия жировых отложений, обнаруживаемых, главным образом, в клетках гладких мышц и в макрофагах интимы артерий и аорты. Кроме того, можно предположить, что большая часть холестерина, обнаруживаемого в жировых прожилках, в свою очередь приводит к развитию "фиброзной бляшки", которая состоит из аккумулированных интимальных клеток гладких мышц, нагруженных липидом и окруженных внеклеточным липидом, коллагеном, эластином и протеогликанами. Эти клетки вместе с матриксом образуют фиброзное утолщение, которое покрывает более глубокое отложение клеточного дебриса и находящегося над ним внеклеточного липида. Этот липид представляет собой, в основном, свободный и этерифицированный холестерин. Фиброзная бляшка образуется медленно и со временем, вероятно, подвергается кальцификации и некрозу, что приводит к развитию "осложненного патологического повреждения", которое является причиной артериальной окклюзии и тенденции к возникновению пристеночного тромбоза и спазма артериальной мышцы, характерных для прогрессирующего атеросклероза.

Эпидемиологические данные ясно свидетельствуют о том, что гиперлипидемия является главным фактором риска в развитии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом. В последнее время ведущие специалисты в области медицины придают особое значение снижению уровня холестерина в плазме крови, и особенно холестерина липопротеинов низкой плотности, как главной меры в предупреждении ССЗ. В настоящее время известно, что верхние пределы "нормального" уровня холестерина значительно ниже тех уровней, которые были признаны до сих пор. В результате, в настоящее время очевидно, что большая часть населения Западной Европы и Америки находится в группе повышенного риска. Дополнительные независимые факторы риска включают нарушение толерантности к глюкозе, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и мужской пол. Сердечно-сосудистые заболевания чаще всего встречаются у больных диабетом, по меньшей мере отчасти из-за наличия у этой группы людей множества независимых факторов риска. Поэтому, успешное лечение гиперлипидемии у основной части населения, и в частности у больных диабетом, имеет исключительно важное медицинское значение.

Несмотря на то, что существует множество соединений с антиатеросклеротическим действием, сердечно-сосудистые заболевания все еще являются основной причиной смертности и, таким образом, в данной области техники существует постоянная потребность и продолжаются постоянные поиски альтернативных средств лечения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

или их фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой пирид-2-ил, изохинолин-1-ил или 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил;

R¹, возможно, моно- или дизамещен хлором или (C₁-C₄)алкилом;

X и Y независимо представляют собой либо N, либо C(H), при условии, что по меньшей мере один из X или Y представляет собой C(H);

R² представляет собой Н, фтор, гидроксил или метил;

R³ представляет собой

или ,

где каждый из R⁶ и R⁸ независимо представляет собой Н, метил, галоген или (C₁-C₄)алкилокси, при условии, что только один из R⁶ и R⁸ представляет собой галоген;

где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н, (C₁-C₄)алкил или (C₃-C₅)циклоалкил; и

где R⁷ представляет собой гидроксил, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкоксикарбонилокси(C₁-C₄)алкилокси или (C₁-C₄)алкилкарбонилокси(С₁-С₄)алкокси.

Настоящая заявка также относится к способам лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии (включая гетерозиготную и гомозиготную семейную гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипо-альфа-липопротеинемии, метаболического синдрома, осложнений диабета, атеросклероза, инсульта, сосудистой деменции, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, коронарной артериальной болезни, ретинопатии, воспаления, тромбоза, заболевания периферических сосудов или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящая заявка также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Кроме того, настоящая заявка относится к фармацевтическим комбинированным композициям, содержащим: терапевтически эффективное количество композиции, содержащей

первое соединение, представляющее собой соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;

второе соединение, представляющее собой липид-модулирующий агент; и

фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Примеры липид-модулирующих агентов включают ингибитор липазы, ингибитор HMG-CoA-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А (СоА)-редуктазы), ингибитор HMG-CoA-синтазы, ингибитор экспрессии гена HMG-CoA-редуктазы, ингибитор экспрессии гена HMGCoA-синтазы, ингибитор секреции МТР/Аро B (микросомального белка, переносящего триглицериды/аполипопротеина В), ингибитор СЕТР (белка, переносящего эфиры холестерина), ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ (ацил-СоА: холестерин-ацилтрансферазы) и секвестрант желчных кислот.

Другой аспект этого изобретения относится к способу лечения дислипидемии путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, селективно ингибирующего трансляцию м-РНК (матричной рибонуклеиновой кислоты), кодирующей PCSK9 (пропротеинконвертазу субтилизин/кексин тип 9), в белок PCSK9. Предпочтительно соединение вводят путем перорального введения.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы II

или их фармацевтически приемлемой соли, где

R¹ представляет собой пирид-2-ил, изохинолин-1-ил или 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил;

R¹, возможно, моно- или дизамещен хлором или (C₁-C₄)алкилом;

X и Y независимо представляют собой либо N, либо C(H), при условии, что по меньшей мере один из X или Y представляет собой C(H);

R² представляет собой Н, фтор, гидроксил или метил;

R³ представляет собой

где каждый из R⁶ и R⁸ независимо представляет собой Н, метил, галоген или (C₁-С₄)алкилокси, при условии, что только один из R⁶ и R⁸ представляет собой галоген;

где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил или (C₃-C₅)циклоалкил;

где R⁷ представляет собой гидроксил, (C₁-C₄)алкилокси, (C₁-C₄)алкоксикарбонилокси(C₁-C₄)алкилокси или (C₁-C₄)алкилкарбонилокси(C₁-C₄)алкокси;

R¹³ представляет собой Н, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкилкарбонилокси(Сг С4)алкил или (C₁-C₄)алкоксикарбонилокси(C₁-C₄)алкил;

R¹⁴ представляет собой Н, (C₁-C₄)алкил, (C₁-С₄)алкилкарбонилокси(C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкоксикарбонилокси(C₁-C₄)алкил;

R¹⁵ представляет собой гидроксил, тетразолил, (C₁-С₄)алкилсульфонил или трифторметилсульфонил; и

R¹⁶ представляет собой Н, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкилкарбонилокси(C₁-С₄)алкил или (C₁-C₄)алкоксикарбонилокси(C₁-C₄)алкил.

Настоящая заявка также относится к способам лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии (включая гетерозиготную и гомозиготную семейную гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипо-альфа-липопротеинемии, метаболического синдрома, осложнений диабета, атеросклероза, инсульта, сосудистой деменции, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, коронарной артериальной болезни, ретинопатии, воспаления, тромбоза, заболевания периферических сосудов или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы II или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.

Настоящая заявка также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы II или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Кроме того, настоящая заявка относится к фармацевтическим комбинированным композициям, содержащим: терапевтически эффективное количество композиции, содержащей

первое соединение, представляющее собой соединение формулы II или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;

второе соединение, представляющее собой липид-модулирующий агент; и

фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Следует понимать, что и вышеупомянутое общее описание, и последующее подробное описание служат только в качестве примера и пояснения и не ограничивают заявленное изобретение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 2 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 2 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 6 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 3 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 13 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 15b (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 5 представлена рентгеновская кристаллическая структура (диаграмма ORTEP (программа изображения кристаллических структур)) соединения по Примеру 15b.

На Фиг. 6 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 16 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 7 представлена рентгеновская кристаллическая структура (диаграмма ORTEP) соединения по Примеру 16.

На Фиг. 8 представлена рентгеновская кристаллическая структура (диаграмма ORTEP) соединения по Получению 23а.

На Фиг. 9 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 30 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

На Фиг. 10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, описывающая кристаллическую форму соединения по Примеру 31 (по вертикальной оси: интенсивность (имп./с); по горизонтальной оси: углы два-тета (градусы)).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение может быть более легко понято с учетом следующего подробного описания примеров осуществления изобретения и включенных в него примеров.

Ссылки на соединения формулы I или тому подобное, как определено здесь, также включают соединения формулы II.

Перед тем, как соединения, композиции и способы по настоящему изобретению будут раскрыты и описаны, следует понять, что это изобретение не ограничено конкретными способами синтеза соединений, которые, разумеется, могут быть модифицированы. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания, а не для ограничения конкретных воплощений.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как А-группа, содержит такие соединения, которые имеют формулу I, как показано выше, где:

R¹ представляет собой пирид-2-ил, и пиперидинил C* имеет (R)-конфигурацию.

Группа соединений, которая является предпочтительной в А-группе соединений, обозначаемая как В-группа, содержит такие соединения, где:

X и Y оба представляют собой C(H), R² представляет собой Н, и R¹, возможно, монозамещен хлором или метилом.

Группа соединений, которая является предпочтительной в В-группе соединений, обозначаемая как С-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

R⁷ представляет собой гидроксил, (С₁-С₂)алкилокси или

R¹⁰ представляет собой метил; и

R¹¹ представляет собой Н.

Группа соединений, которая является предпочтительной в В-группе соединений, обозначаемая как D-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

Группа соединений, которая является предпочтительной в В-группе соединений, обозначаемая как Е-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

R⁶ представляет собой Н или метил, и R⁸ представляет собой Н.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как F-группа, содержит такие соединения, которые имеют формулу I, как показано выше, где:

R¹ представляет собой изохинолин-1-ил; и пиперидинил C* имеет (R)-конфигурацию.

Группа соединений, которая является предпочтительной в F-группе соединений, обозначаемая как G-группа, содержит такие соединения, где

X и Y оба представляют собой C(H), R² представляет собой Н, гидроксил или метил, и R¹, возможно, монозамещен хлором или метилом.

Группа соединений, которая является предпочтительной в G-группе соединений, обозначаемая как Н-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

R⁷ представляет собой гидроксил, (С₁-С₂)алкилокси или

R¹⁰ представляет собой метил; и

R¹¹ представляет собой Н.

Группа соединений, которая является предпочтительной в G-группе соединений, обозначаемая как I-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

Группа соединений, которая является предпочтительной в G-группе соединений, обозначаемая как J-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

R⁶ представляет собой Н или метил, и R⁸ представляет собой Н.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как К-группа, содержит такие соединения, которые имеют формулу I, как показано выше, где:

R¹ представляет собой 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил, и пиперидинил C* имеет (R)-конфигурацию.

Группа соединений, которая является предпочтительной в К-группе соединений, обозначаемая как L-группа, содержит такие соединения, где

X и Y оба представляют собой C(H), R² представляет собой Н, гидроксил или метил, и R¹, возможно, монозамещен хлором или метилом.

Группа соединений, которая является предпочтительной в L-группе соединений, обозначаемая как M-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

R⁷ представляет собой гидроксил, (С₁-C₂)алкилокси или

R¹⁰ представляет собой метил; и

R¹¹ представляет собой Н.

Группа соединений, которая является предпочтительной в L-группе соединений, обозначаемая как N-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой

Группа соединений, которая является предпочтительной в L-группе соединений, обозначаемая как O-группа, содержит такие соединения, где

R³ представляет собой и R⁶ представляет собой Н или метил, и R⁸ представляет собой Н.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как Р-группа, содержит следующие соединения:

N-(3-метилпиридин-2-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)бензамид;

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)бензамид;

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-(6-метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]бензамид;

4-(4-{изохинолин-1-ил[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту;

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-5-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)пиридин-2-карбоксамид;

этил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту;

4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту;

1-[(этоксикарбонил)окси]этил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

1-[(этоксикарбонил)окси]этил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

(1R)-1-[(этоксикарбонил)окси]этил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

(1S)-1-[(этоксикарбонил)окси]этил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат; или

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-4-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)бензамид; или

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как Q-группа, содержит следующие соединения:

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-5-(6-метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

метил-4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

1-[(этоксикарбонил)окси]этил-4-(4-{изохинолин-1-ил[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат;

1-метил-4-(4-{(1-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту;

метил-1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат; или

1-[(этоксикарбонил)окси]этил-1-метил-4-(4-{(1-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат; или

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как R-группа, содержит такие соединения, которые имеют формулу II, как показано выше, где:

R¹ представляет собой пирид-2-ил, возможно, монозамещенный хлором или метилом;

пиперидинил С* имеет R-конфигурацию;

X и Y оба представляют собой C(H);

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой

;

R¹⁰ представляет собой метил;

R¹¹ представляет собой Н; и

R¹³ представляет собой (C₁-C₄)алкилкарбонилокси(C₁-C₄₎алкил.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как S-группа, содержит такие соединения, которые имеют формулу II, как показано выше, где:

R¹ представляет собой пирид-2-ил, возможно, монозамещенный хлором или метилом;

пиперидинил С* имеет R-конфигурацию;

X и Y оба представляют собой C(H);

R² представляет собой Н; и

R³ представляет собой или .

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как Т-группа, содержит следующие соединения:

4-(4-{(3-хлорпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1-метил-N-[(трифторметил)сульфонил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид;

N-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]бензамид;

1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-N-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид;

N-(3-метилпиридин-2-ил)-4-[1-метил-5-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]бензамид; или

этил-1-[{[1-мeтил-4-(4-{(3-мeтилпиpидин-2-ил)[(3R)-пипepидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбонил}(метилсульфонил)амино]этил-карбонат;

или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как U-группа, содержит следующие соединения:

этил-1-{5-[1-мeтил-4-(4-{(3-мeтилпиpидин-2-ил)[(3R)-пипepидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1Н-тетразол-1-ил}этил карбонат;

этил-(1S)-1-{5-[1-мeтил-4-(4-{(3-мeтилпиpидин-2-ил)[(3R)-пипepидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}этил карбонат; или

этил-(1R)-1-{5-[1-метил-4-(4-{(3-метилпиpидин-2-ил)[(3R)-пипepидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}этил-карбонат;

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как V-группа, содержит следующие соединения:

(1-{5-[1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}этил-2-метилпропаноат (диастереомер B; Пример 51)

2-метил-1-{5-[1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}пропил-2-метилпропаноат (диастереомер B; Пример 55)

,

или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Предпочтительная группа соединений, обозначаемая как W-группа, содержит следующие соединения:

(1-{5-[1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}этил-2-метилпропаноат; или

2-метил-1-{5-[1-метил-4-(4-{(3-метилпиридин-2-ил)[(3R)-пиперидин-3-ил]карбамоил}фенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2Н-тетразол-2-ил}пропил-2-метилпропаноат;

или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных соединений.

Другую предпочтительную группу соединений составляет каждое из соединений в P- и Q-группах, взятых по отдельности.

Другую предпочтительную группу соединений составляет каждое из соединений в T- и U-группах, взятых по отдельности.

Другую предпочтительную группу соединений составляет каждое из соединений в V- и W-группах, взятых по отдельности.

Также предпочтительно, когда каждое из этих соединений, взятых по отдельности, представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и особенно предпочтительно, когда каждое соединение, взятое по отдельности, представляет собой соль присоединения кислоты.

В одном предпочтительном воплощении фармацевтических комбинированных композиций, способов и наборов по настоящему изобретению второе соединение представляет собой ингибитор HMG-CoA-редуктазы или ингибитор СЕТР, например, розувастатин, ривастатин, питавастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или церивастатин, или пролекарство указанного соединения, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или пролекарства. Особенно предпочтительно, когда второе соединение представляет собой гемикальциевую соль аторвастатина.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли присоединения кислот и оснований. Подходящие соли присоединения кислот получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексофторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.

Подходящие основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, кальция, холина, диэтиламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например гемисульфаты и гемикальциевые соли. Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и сольватированных формах. Термин "сольват" использован здесь для обозначения молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в области фармации, которые, как известно, безвредны для реципиента, например, воду, этанол и тому подобное. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и тому подобные. Термин "гидрат" используют, когда указанным растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие сольваты, где растворитель для кристаллизации может быть замещенным изотопом, например D₂O, d₆-ацетон, d₆-DMSO. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.

Соединения по изобретению также могут существовать в виде комплексов, таких как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем изобретения также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов см. в J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975).

Соединения по изобретению включают соединения формулы I, как определено выше, полиморфы и их изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них) и меченые изотопами соединения формулы I. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных стереоизомеров, R и S изомеров в зависимости от наличия ассиметрических атомов углерода. Здесь они могут быть названы как "R-конфигурация" или "S-конфигурация" или тому подобное. Настоящим изобретением охватываются как индивидуальные изомеры, так и их смеси, включая рацемические и диастереомерные смеси.

Соединения формулы I, содержащие асимметрический атом углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Альфа и бета относятся к ориентации заместителя относительно плоскости кольца. Бета расположен выше плоскости кольца, а альфа расположен ниже плоскости кольца.

В тех случаях, когда соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую группу или циклоалкильную группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Таким образом, соединения по изобретению существуют в виде цис- или транс-конфигураций и в виде их смесей. Термин "цис" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (либо оба "вверху", либо оба "внизу"). Аналогично, термин "транс" относится к ориентации двух заместителей относительно друг друга и плоскости кольца (заместители находятся на противоположных сторонах кольца).

В тех случаях, когда соединение содержит, например, кето или оксимную группу или ароматическую группировку, может существовать таутомерная изомерия ("таутомерия"). Примером таутомерии в рамках заявленных соединений является случай, когда R³ представляет собой нижеприведенный пиразол, и R¹⁰ представляет собой водород.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения формулы I, где один или более чем один атом заменен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, которое обычно обнаруживается в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶Cl, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵S.

Некоторые меченые изотопами соединения формулы (I), например соединения, включающие радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их введения и наличия готовых средств детектирования.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличенное время полувыведения in vivo или сниженные дозировки, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным.

Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезно в исследованиях методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для проверки занятости рецепторов субстратом.

Приводимые здесь ссылки на "лечить", "процесс лечения", "лечение" и тому подобное включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение.

Используемые здесь выражения "реакционно-инертный растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителю или его смеси, которые не взаимодействуют с исходными соединениями, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами, не оказывая тем самым неблагоприятного влияния на выход целевого продукта.

Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается, что носитель, наполнитель или разбавитель и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и безвредны для реципиента.

Термин "фармацевтически эффективное количество", который использован здесь, относится к количеству соединения формулы I (или агента комбинации или соединения формулы I в комбинации с агентом комбинации), достаточному для лечения, предупреждения появления или отсрочки появления или ослабления симптомов и физиологических проявлений указанных заболеваний, описанных здесь.

Термин "комнатная температура или температура окружающей среды" означает температуру от 18 до 25°C, "ЖХВД" относится к жидкостной хроматографии высокого давления, "ЖХСД" относится к жидкостной хроматографии среднего давления, "ТСХ" относится к тонкослойной хроматографии, "МС" относится к масс-спектру, или масс-спектроскопии, или масс-спектрометрии, "ЯМР" относится к спектроскопии ядерного магнитного резонанса, "DCM" означает дихлорметан, "DMSO" означает диметилсульфоксид, "DME" означает диметоксиэтан, "EtOAc" означает этилацетат, "МеОН" означает метанол, "Ph" означает фенильную группу, "Pr" означает пропил, "тритил" означает трифенилметильную группу, "ACN" означает ацетонитрил, "DEAD" означает диэтилазодикарбоксилат, и "DIAD" означает диизопропилазодикарбоксилат.

Следует понимать, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным способом присоединена к указанному субстрату посредством различных кольцевых атомов без обозначения конкретной точки присоединения, то подразумеваются все возможные точки присоединения, как через атом углерода, так и, например, через трехвалентный атом азота. Например, термин "пиридил" означает 2-, 3-или 4-пиридил, термин "тиенил" означает 2- или 3-тиенил и тому подобное. В общем, соединения по этому изобретению могут быть получены способами, аналогичными известным в области химии, конкретно с учетом описания, приведенного здесь.

Термин "коронарная артериальная болезнь", который использован здесь, выбран из группы, состоящей из атеросклеротической бляшки (например, предупреждение образования, регрессия, стабилизация), нестабильной бляшки (например, предупреждение образования, регрессия, стабилизация), площади нестабильной бляшки (уменьшение), кальцификации артерий (например, кальцинированный аортальный стеноз), повышенного кальциевого индекса коронарных артерий, дисфункциональной сосудистой реактивности, нарушений вазодилатации, спазма коронарных артерий, первичного инфаркта миокарда, повторного инфаркта миокарда, ишемической кардиомиопатии, рестеноза стента, рестеноза после ЧТКА (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), рестеноза артерий, рестеноза коронарного шунта, рестеноза сосудистого анастомоза, сниженного времени переносимости нагрузки на тредмиле, стенокардии/боли в груди, нестабильной стенокардии, одышки при физической нагрузке, сниженной способности переносить физическую нагрузку, ишемии (уменьшения времени до наступления), «тихой» ишемии (уменьшения времени до наступления), повышенной тяжести и частоты симптомов ишемии, реперфузии после тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда, но не ограничивается ими.

Термин "гипертензия", который использован здесь, выбран из группы, состоящей из нарушений липидного обмена с гипертензией, систолической гипертензии и диастолической гипертензии, но не ограничивается ими.

Термин "заболевание периферических сосудов", который использован здесь, выбран из группы, состоящей из заболевания периферических сосудов и хромоты, но не ограничивается ими.

Термин "диабет", который использован здесь, относится к любому из ряда диабетогенных состояний, включая диабет I типа, диабет II типа, синдром X, метаболический синдром, нарушения липидного обмена, связанные с инсулинорезистентностью, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинонезависимый сахарный диабет, микрососудистые диабетические осложнения, снижение скорости нервной проводимости, снижение или потерю зрения, диабетическую ретинопатию, повышенн