Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы

Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому пиррольному производному шестичленного гетероарильного кольца, способу его получения, лекарственной композиции, содержащей его производное, и терапевтическому агенту с его использованием и, в частности, к фармацевтическому применению в качестве ингибитора JAK и при получении иммуносупрессора.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Множество протеинкиназ составляют большое семейство киназ, которые контролируют трансдукцию различных сигналов в клетки посредством катализа. Многие заболевания связаны с нарушенными внутриклеточными ответами, вызванными регуляцией протеинкиназы, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, виды рака и сердечно-сосудистые заболевания.

Янус-киназа (JAK) представляет собой тип тирозинкиназ, включающий четыре члена JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют важную роль в трансдукции сигнала множества цитокинов. JAK1, JAK2 и TYK2 широко встречаются в различных тканях и клетках, тогда как JAK3 в основном обнаруживают в лимфоцитах. JAK3 может быть специфически не ковалентно связана с обычной γ цепью (Fcγ) цитокинового рецептора, тогда как JAK1 связана с бета цепью, причем обе они активируются цитокинами IL-2 (интерлейкин-2), IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15. JAK2 играет важную роль в сигнальном эритропоэтиновом пути (ЕРО), включающем стимуляцию дифференциации эритроцитов и активацию STAT5 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции).

Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции (STAT) представляет собой группу белков цитоплазмы, которые могут быть связаны с ДНК в регуляторной области гена-мишени. В качестве последующих субстратов JAK STAT могут быть активированы с помощью самофосфорилирования по тирозину при стимуляции внешним сигналом, затем могут переноситься в ядро и регулировать транскрипцию генов.

Цитокин связывается с ассоциированным рецептором, что приводит к димеризации рецептора, JAK, связанные с рецептором, находятся близко друг к другу и активируются путем фосфорилирования взаимодействующих остатков тирозина. Активированные JAK катализируют фосфорилирование остатков тирозина самого рецептора, тем самым образуя соответствующие "стыковочные сайты" для связывания STAT с рецепторным комплексом. SH2 домены STAT связываются с фосфотирозиновыми остатками рецептора, и под действием JAK достигается фосфорилирование С-концевых тирозиновых остатков. Две фосфорилированные молекулы STAT взаимодействуют друг с другом с образованием гомологичных/гетерологичных димеров, которые передают молекулы рецепторов в клеточное ядро, связываются с промоторными областями гена-мишени и регулируют транскрипцию и экспрессию генов.

Многие нарушенные иммунные ответы, такие как аутоиммунные заболевания, включающие аллергии, астму, (аллогенное) отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, миелопролиферативные расстройства и гематологические злокачественные новообразования, включающие лейкоз и лимфому, их модуляции связаны с сигнальным путем JAK/STAT.

Дефицит JAK3 связан с фенотипом тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) как у грызунов, так и людей. Фенотип SCID млекопитающих JAK3-/- и специфическая экспрессия JAK3 в лимфоидных клетках являются двумя благоприятными свойствами, приводящими к тому, что JAK3 является мишенью для иммуносупрессанта. Т-клетки мышей с дефицитом JAK3 не могут отвечать на IL-2, а Т-клетки мышей с дефицитом JAK1 проявляют слабый ответ на IL-2. IL-2 играет решающую роль в модуляции Т-клеток, например, в том случае, когда антитело связывается с внеклеточной частью рецептора IL-2, они могут эффективно предотвращать отторжение трансплантата.

Дальнейшие исследования на животных указали на то, что JAK3 не только играют решающую роль в созревании В- и Т-лимфоцитов, но также существенны для поддержания функции Т-клеток. Модуляция иммунной активности посредством данного нового механизма может быть полезна для лечения Т-клеточного пролиферативного расстройства, такого как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания.

Ингибиторы JAK-киназ, в частности, ингибиторы JAK3-киназ, могли бы препятствовать активации Т-клеток и предотвращать отторжение трансплантата после трансплантации и также могли бы предоставить благоприятный терапевтический эффект при других аутоиммунных расстройствах. JAK3 также вовлечена во многие биологические процессы. Например, было показано, что пролиферация и выживание тучных клеток мышей, индуцируемые IL-4 и IL-9, зависят от JAK3- и гамма-цепь-сигналинга (Suzuki et al., 2000, Blood 96:2172-2180). JAK3 также играет важную роль в реакциях деградации тучных клеток, опосредованной рецептором IgE (иммуноглобулин Е), ингибирование JAK3 также приводит к иммуносупрессии при отторжении трансплантата. JAK3 играет ключевую роль в IgE-рецептор-опосредованных ответах деградации тучных клеток (Malaviya et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), и, было показано, что ингибирование активности JAK3-киназ предотвращает гиперчувствительность I типа, включая анафилаксию (Malaviya et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:27028-27038). Также было показано, что ингибирование JAK3 приводит к иммунной супрессии при отторжении аллотрансплантата (Kirken, 2001, Transpl. Proc. 33:3268-3270). JAK3-киназы также вовлечены в механизм данных заболеваний, таких как ранние и поздние стадии ревматоидного артрита; наследственный боковой амиотрофический склероз; лейкоз; фунгоидный микоз и нарушенный клеточный рост. Будучи важной протеинкиназой, JAK3 может регулировать функцию лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток. Предполагается, что ингибиторы JAK3 включены в лечение или предупреждение заболеваний, связанных с функциями лимфоцитов, макрофагов или тучных клеток.

Для подтипов JAK2, JAK2-киназа - JAK2 V617F (мутация вызывает аномальную активность JAK2-киназы), мутация соматических клеток, при которой белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, была обнаружена в классических миелопролиферативных новообразованиях, негативных по отношению к филадельфийской хромосоме (Ph), которые включают первичный тромбоцитоз, истинную полицитемию и первичный миелофиброз, так что имеется большой интерес к разработке терапий данных заболеваний, направленных на JAK2. В некоторых исследованиях было обнаружено, что у пациентов, страдающих от фиброза костного мозга, мутация JAK2-киназы происходила у более чем 50% пациентов in vivo, а симптомы, связанные с заболеванием, такие как анемия, спленомегалия и риск трансформации в острый миелоидный лейкоз (AML), были связаны с повышенной активностью и гиперактивным сигнальным путем JAK-STAT, являющимся результатом мутации в гене JAK2. В то же время, активность JAK2 была аномально повышена в целом ряде солидных опухолей и в гематологической опухоли (глиобластома, рак молочной железы, множественная миелома, рак предстательной железы, AML и т.д.). Таким образом, разработка селективного ингибитора JAK2 при терапии миелопролиферативных новообразований и лейкоза имеет огромное медицинское значение и рыночный потенциал (по имеющимся оценкам, миллиарды долларов). Недавно, селективный ингибитор JAK2, названный Ruxolitinib (INCB-018424), разработанный INCYTE при сотрудничестве с NOVARTIS, был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и успешно появился на рынке. (Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, в Myelofibrosis. Srdan Verstovsek, M.D., Ph. D., Hagop Kantarjian, M.D., RubenA. Mesa, M.D, et al. N EngI J Med 2010; 363:1117-1127).

Серия ингибиторов JAK была описана в некоторых патентных заявках, включая WO 2001042246, WO 2002000661, WO 2009054941 и WO 2011013785 и т.д.

Несмотря на то, что описана серия ингибиторов JAK-киназ, обладающих действием в отношении иммунных заболеваний, остается необходимость в разработке новых соединений, обладающих лучшей эффективностью. После продолжительных попыток согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I), и обнаружено, что соединения, обладающие такой структурой, проявляют превосходные эффекты и действия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на предложение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и его таутомера, рацемата, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и их фармацевтически приемлемой соли, а также его метаболитов, метаболических предшественников или пролекарств. Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), имеющее следующую структуру:

,

где:

А представляет собой СН или N;

L представляет собой связь или алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН₂)_nC(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)R¹⁵, -NR¹⁶R¹⁷, -OC(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷ и -S(O)_mR¹⁵, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)R¹⁵, -NR¹⁶R¹⁷, -OC(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)mR¹⁵, -NHC(O)(O)R¹⁵ и -NHS(O)_mR¹⁵;

Каждый из R² или R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

Каждый из R или R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила;

Каждый из R⁵ или R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила, где каждый из алкила или арила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и галогена;

Каждый из R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила и галогена, или, R⁷ и R⁸ или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют оксогруппу;

Каждый из или R¹¹, R¹², R¹³ или R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена, или, R¹¹ и R¹² или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, образуют оксогруппу;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁸, -OC(O)R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -NHC(O)R¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -OC(O)NR¹⁹R²⁰, -NHC(O)NR¹⁹R²⁰, -S(O)_mR¹⁸, -NHC(O)OR¹⁸ и -NHS(O)_mR¹⁸;

Каждый из R¹⁶ или R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, гидроксиалкила, алкинила, арила, гетероарила, карбоксила, алкоксикарбонила и -OR¹⁸;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, гидроксиалкила, арила и гетероарила;

Каждый из R¹⁹ или R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1 или 2;

s равен 0, 1 или 2; и

t равен 0, 1 или 2.

В предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где A, L, R, R¹-R¹⁰, р и q представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастеремер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где А, L, R, R¹, R³, R⁵-R¹⁰, р и q представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (IV-a) или (IV-b), или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

,

где А, L, R, R¹, R³ и R⁵-R¹⁰ представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (V-a) или (V-b) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

,

где R¹, R⁵-R¹⁰ и L представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (VI-a) или (VI-b) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где А, L, R, R¹ и R⁵-R¹² представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль выбраны из соединения формулы (VII-a) или (VII-b) или его фармацевтически приемлемой соли:

,

где R¹, R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², L и t представляют собой такие, как описано в формуле (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой связь или алкил, предпочтительно связь; указанный алкил предпочтительно представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из алкила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷ и -S(O)₂R¹⁵, где каждый из указанного алкила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано и -(CH₂)_nC(O)OR¹⁵;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁸, -OC(O)R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸, -NHC(O)(O)R¹⁸, -NHS(O)₂R¹⁸ и -NR¹⁹R²⁰; предпочтительно R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила и циклоалкила, где каждый из указанного алкила, циклоалкила или гетероциклила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, гидроксила, циано, амино, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁸, -OC(O)R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁸, -NHS(O)₂R¹⁸ и -NR¹⁹R²⁰.

Каждый из R¹⁶ или R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и гетероарила; где указанный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкокси, циклоалкила, гидроксиалкила, алкинила и -OR¹⁸;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и гидроксиалкила;

Каждый из R¹⁹ или R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

и n равен 0, 1 или 2.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R⁵ или R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, предпочтительно водорода или метила.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и гидроксиалкила, предпочтительно водорода, метила или гидроксиметила, более предпочтительно водорода.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер, и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R¹¹, R¹², R¹³ или R¹⁴ независимо представляет собой водород.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I), или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹ и R¹² или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, образуют оксогруппу.

В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (I) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой N.

Соединения по настоящему изобретению включают все конформационные изомеры, например цис-изомеры и транс-изомеры; и все их оптические изомеры и стереоизомеры и их смеси. Соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические центры, и, таким образом, существуют различные энантиомерные и диастереомерные изомеры. Настоящее изобретение относится к применению соединений по изобретению и фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению, и его терапевтическому способу. С этой точки зрения соединения по настоящему изобретению включают Z-изомер и Е-изомер. Соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.

Типичное соединение по настоящему изобретению или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь включают, но не ограничиваются следующим: см. таблицу А в конце описания, или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (1В) или таутомер, мезомер, рацем, энантиомер, диастереомер и их смесь, используемые в качестве промежуточного соединения для получения соединения формулы (I), где:

L представляет собой связь или алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)R¹⁵, -NR¹⁶R¹⁷, -OC(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷ и -S(O)_mR¹⁵, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН₂)_nC(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)R¹⁵, -NR¹⁶R¹⁷, -OC(O)NR¹⁶R¹⁷, -NHC(O)NR¹⁶R¹⁷, -S(O)_mR¹⁵, -NHC(O)(O)R¹⁵ и -NHS(O)_mR¹⁵;

R² выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

Каждый из R⁵ или R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила, где каждый из алкила или арила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила и галогена;

Каждый из R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила и галогена; или, R⁷ и R⁸ или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют оксогруппу;

Каждый из R¹¹, R¹², R¹³ или R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена, или, R¹¹ и R¹² или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, образуют оксогруппу;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, алкенила, алкинила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_nC(O)OR¹⁸, -OC(O)R¹⁸, -C(O)R¹⁸, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -NHC(O)R¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -OC(O)NR¹⁹R²⁰, -NHC(O)NR¹⁹R²⁰, -S(O)_mR¹⁸, -NHC(O)OR¹⁸ и -NHS(O)_mR¹⁸;

Каждый из R¹⁶ или R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, циано, амино, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, гидроксиалкила, алкинила, арила, гетероарила, карбоксила, алкоксикарбонила и -OR¹⁸;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, гидроксиалкила, арила и гетероарила;

Каждый из R¹⁹ или R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

m равен 0, 1 или 2;

n равен 0, 1 или 2;

р равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1 или 2;

s равен 0, 1 или 2; и

t равен 0, 1 или 2.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

в щелочных условиях, при этом соединения формулы (IA) реагируют с соединениями формулы (IB) с получением соединений формулы (I);

щелочные условия обеспечивают при помощи органического основания и неорганического основания, где указанное органическое основание включает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, трет-бутил калия алкоксид, тетрабутиламмония бромид, но не ограничивается ими, и указанное неорганическое основание включает гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или карбонат цезия, но не ограничивается ими;

где Х представляет собой галоген, A, L, R, R¹-R¹⁴, p, q, s и t представляют собой такие, как определено в формуле (I); предпочтительно, R₁ представляет собой трет-бутоксикарбонил.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:

в щелочных условиях, при этом соединение формулы (IC) или его фармацевтически приемлемая соль реагирует с карбоновой кислотой, хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом, сложными эфирами карбоновой кислоты, производным этиленоксида или галогенидом с получением соединений формулы (I);

где: в том случае, когда R¹ представляет собой трет-бутоксикарбонил, тогда трет-бутоксикарбонил дополнительно возможно удаляют из соединения формулы (I) с получением соединения формулы (IC) или его фармацевтически приемлемой соли;

реакционный растворитель включает: тетрагидрофуран, этанол, метанол, н-бутанол, дихлорметан, 1,4-диоксан или N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими;

щелочные условия обеспечивают при помощи органического основания и неорганического основания, где указанное органическое основание включает триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, трет-бутил калия алкоксид, но не ограничивается ими, и указанное неорганическое основание включает гидрид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или карбонат цезия, но не ограничивается ими;

где A, L, R, R¹-R¹⁴, p, q, s и t представляют собой такие, как определено в формуле (I).

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции при получении лекарственного средства для ингибирования JAK-киназы; предпочтительно ингибирования JAK1, JAK2 или JAK3.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции при получении лекарственного средства для ингибирования JAK-киназы; где лекарственное средство возможно содержит дополнительно один или более чем один реагент для регуляции иммунной системы млекопитающего, противораковые агенты или противовоспалительные агенты.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции при получении лекарственного средства для ингибирования JAK-киназы; где лекарственное средство полезно для лечения или предупреждения следующих расстройств или заболеваний: заболевания иммунной системы, включающие такие, как отторжение трансплантированных органов (например, отторжение аллотрансплантата и реакция «хозяин против трансплантата»); аутоиммунные заболевания, включающие такие, как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и т.д.; заболевания кожи, включающие такие, как болезнь, сопровождающуюся зудом, высыпание, атопический дерматит и т.д.; аллергические расстройства, включающие такие, как астма, ринит и т.д.; вирусные заболевания, включающие такие, как гепатит В, гепатит С, вирус ветряной оспы и т.д.; сахарный диабет I типа и осложнения, связанные с диабетом; болезнь Альцгеймера; сухость глаз; фиброз костного мозга; тромбоцитоз; полицитемия или лейкоз; виды рака, включая, например, солидные опухоли (такие как рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, меланома и т.д.), рак крови (такой как лимфома, лейкоз и т.д.), рак кожи (такой как Т-клеточная лимфома кожи, В-клеточная лимфома кожи) и т.д.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции при получении лекарственного средства для ингибирования JAK-киназы; где лекарственное средство возможно содержит дополнительно один или более чем один реагент для регуляции иммунной системы млекопитающего, противораковые агенты или противовоспалительные агенты, где указанное лекарственное средство представляет собой средство для лечения или предупреждения следующих расстройств или заболевания: заболевания иммунной системы, включая такие, как отторжение трансплантированных органов (например, отторжение аллотрансплантата и реакция «хозяин против трансплантата»); аутоиммунные заболевания, включая такие, как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и т.д.; заболевания кожи, включая такие, как болезнь, сопровождающуюся зудом, высыпание, атопический дерматит, и т.д.; аллергические расстройства, включая такие, как астма, ринит, и т.д.; вирусные заболевания, включая такие, как гепатит В, гепатит С, вирус ветряной оспы и т.д.; сахарный диабет I типа и осложнения, связанные с диабетом; болезнь Альцгеймера; сухость глаз; фиброз костного мозга; тромбоцитоз; полицитемия или лейкоз; виды рака, включая, например, солидные опухоли (такие как рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, меланома и т.д.), рак крови (такой как лимфома, лейкоз и т.д.), рак кожи (такой как Т-клеточная лимфома кожи, В-клеточная лимфома кожи), и т.д. Указанное млекопитающее представляет собой человека.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацему, энантиомеру, диастереомеру и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования JAK-киназы. Указанная JAK-киназа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из JAK1, JAK2 и JAK3.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства, комбинированного с дополнительным одним или более чем одним реагентом для регуляции иммунной системы млекопитающего, противораковыми агентами или противовоспалительными агентами.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацему, энантиомеру, диастереомеру и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения следующих расстройств или заболеваний: заболевания иммунной системы, включая такие, как отторжение трансплантированных органов (например, отторжение аллотрансплантата и реакция «хозяин против трансплантата»); аутоиммунные заболевания, включая такие, как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и т.д.; заболевания кожи, включая такие, как болезнь, сопровождающуюся зудом, высыпание, атопический дерматит и т.д.;

аллергические расстройства, включая такие, как астма, ринит и т.д.; вирусные заболевания, включая такие, как гепатит В, гепатит С, вирус ветряной оспы и т.д.; сахарный диабет I типа и осложнения, связанные с диабетом; болезнь Альцгеймера; сухость глаз; фиброз костного мозга; тромбоцитоз; полицитемия или лейкоз; виды рака, включая, например, солидные опухоли (такие как рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, меланома и т.д.), рак крови (такой как лимфома, лейкоз и т.д.), рак кожи (такой как Т-клеточная лимфома кожи, В-клеточная лимфома кожи) и т.д.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или таутомеру, мезомеру, рацему, энантиомеру, диастереомеру и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции, дополнительно комбинированным с одним или более чем одним реагентом для регуляции иммунной системы млекопитающего, противораковыми агентами или противовоспалительными агентами, для применения в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения следующих расстройств или заболеваний: заболевания иммунной системы, включая такие, как отторжение трансплантированных органов (например, отторжение аллотрансплантата и реакция «хозяин против трансплантата»); аутоиммунные заболевания, включая такие, как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и т.д.; заболевания кожи, включая такие, как болезнь, сопровождающуюся зудом, высыпание, атопический дерматит и т.д.; аллергические расстройства, включая такие, как астма, ринит и т.д.; вирусные заболевания, включая такие, как гепатит В, гепатит С, вирус ветряной оспы и т.д.; сахарный диабет 1 типа и осложнения, связанные с диабетом; болезнь Альцгеймера; сухость глаз; фиброз костного мозга; тромбоцитоз; полицитемия или лейкоз; виды рака, включая, например, солидные опухоли (такие как рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, меланома и т.д.), рак крови (такой как лимфома, лейкоз и т.д.), рак кожи (такой как Т-клеточная лимфома кожи, В-клеточная лимфома кожи) и т.д.

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу ингибирования JAK-киназы, который включает стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) или таутомеров, рацематов, энантиомеров, диастереомеров и их смесей, и их фармацевтически приемлемых солей или содержащей их фармацевтической композиции. Кроме того, соединения формулы (I) или таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли или содержащая их фармацевтическая композиция могут быть дополнительно комбинированы с одним или более чем одним реагентом для регуляции иммунной системы млекопитающего, противораковыми агентами или противовоспалительными агентами.

Настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждение расстройств или заболеваний иммунной системы, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или таутомера, мезомера, рацема, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или содержащей их фармацевтической композиции; где указанные расстройства или заболевания иммунной системы включают такие, как отторжение трансплантированных органов (например, отторжение аллотрансплантата и реакция «хозяин против трансплантата»); аутоиммунные заболевания, включающие такие, как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Стилла, псориаз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и т.д.; заболевания кожи, включающие такие, как болезнь, сопровождающуюся зудом, высыпание, атопический дерматит и т.д.; аллергические расстройства, включающие такие, как астма, ринит и т.д.; вирусные заболевания, включающие такие, как гепатит В, гепатит С, вирус ветряной оспы и т.д.; сахарный диабет I типа и осложнения, связанные с диабетом; болезнь Альцгеймера; сухость глаз; фиброз костного мозга; тромбоцитоз; полицитемия или лейкоз; виды рака, включающие, например, солидные опухоли (такие как рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, меланома и т.д.), рак крови (такой как лимфома, лейкоз и т.д.), рак кожи (такой как Т-клеточная лимфома кожи, В-клеточная лимфома кожи) и т.д.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройств или заболеваний и