Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты

Фармацевтическая комбинация, включающая ibat-ингибитор и связующее желчной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к комбинации, включающей вещество с ингибирующим воздействием на систему подвздошного транспорта желчной кислоты (IBAT) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество, как, например, связующее желчной кислоты.

Предпосылки создания изобретения

Хорошо известно, что гиперлипидемические состояния, ассоциированные с повышенными концентрациями общего холестерина и холестерина липопротеина низкой плотности, являются главными факторами риска для коронарной болезни сердца и особенно атеросклероза. Обнаружено, что интерференция с циркуляцией желчных кислот внутри просвета кишечника снижает уровень холестерина. Предыдущие признанные терапии для снижения концентрации холестерина включают, например, лечение с помощью ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, предпочтительно статинов, таких как симвастатин и флувастатин, или лечение с помощью связующих желчной кислоты, таких как смолы. Часто используемыми связующими желчной кислоты являются, например, холестирамин, холестипол и колесевелам. Недавно предложенные терапии включают лечение с помощью веществ с ингибирующим воздействием на систему подвздошного транспорта желчной кислоты (IBAT).

Реабсорбция желчной кислоты из желудочно-кишечного тракта представляет собой обычный физиологический процесс, который главным образом протекает в подвздошной кишке за счет механизма активного транспорта, называемого подвздошным транспортом желчной кислоты (IBAT). Ингибиторы IBAT могут быть использованы при лечении гиперхолестеринемии. См., например, «Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypo-cholesterolemic properties», Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994), 255-287. Таким образом, подходящие соединения, обладающие такой ингибирующей IBAT активностью, также пригодны при лечении гиперлипидемических состояний.

Недавно были описаны некоторые химические соединения, обладающие такой IBAT-активностью, см., например, гиполипидемические бензотиазепиновые производные, описанные в WO 93/16055 и WO 96/16051; конденсированные 1,4-тиазепины, описанные в WO 94/18183; различные гетероциклические соединения, описанные в WO 94/18184; и 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиды, описанные в WO 96/05188, далее, WO 96/08484; ингибиторы резорбции желчной кислоты, описанные в WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/40375, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68096, WO 01/66533, WO 02/50051, WO 02/32428, WO-03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/061663, WO 03/091232, WO 03/09106482, WO 04/006899, WO 04/076430, WO 07/009655, WO 07/009656, WO 08/058630, EP 864582, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 624596, EP 0864582, EP 1173205.

Вообще, фармацевтические лекарственные вещества должны быть абсорбированы в верхней тонкой кишке и, следовательно, только малое количество достигает подвздошной кишки, когда их вводят в обычной пероральной лекарственной форме. Безотносительно к конструкции фармацевтической лекарственной формы, должен обеспечиваться контакт активного соединения, например, IBAT-ингибитора, с местом воздействия соединений в организме, например, в подвздошной кишке. В вышеприведенных документах уровня техники обсуждаются с общей точки зрения подходящие фармацевтические лекарственные формы для описанных ингибирующих IBAT соединений. Однако ни в одном из документов не описывается конкретный путь достижения высвобождения активного вещества прямо в месте воздействия или вблизи него. Контакт между активным лекарственным средством и местом воздействия может быть достигнут различными путями.

Ингибирование реабсорбции желчных кислот из тонкой кишки, осуществляемое эффективным IBAT-ингибитором, может приводить к повышенным уровням желчных кислот в нижних частях (ободочная кишка) желудочно-кишечного тракта. Такое увеличение концентраций желчной кислоты в дистальных областях потенциально может вызывать диарею и дискомфорт у пациента. Согласно настоящему изобретению предусматривается новый подход к минимизации концентрации свободных желчных кислот в ободочной кишке и, таким образом, к уменьшению потенциального риска неблагоприятных случаев за счет совместного введения связующего желчной кислоты вместе с IBAT-ингибитором. Однако комбинация IBAT-ингибитора и связующего желчной кислоты ранее была предложена в вышеуказанных заявках на патенты, описывающих новые соединения, ингибирующие IBAT. Целью таких описанных ранее комбинаций являлось усиление снижающей уровень холестерина эффективности терапии. В ЕР 1173205 описывается, что такая комбинация может быть использована для минимизации потенциального риска диареи, связанной с терапией при использовании IBAT-ингибитора.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение комбинации для одновременного, раздельного или последовательного введения, которая включает IBAT-ингибитор и связующее желчной кислоты. Такая комбинация может защищать пациента от любого возможного побочного эффекта, провоцируемого избытком желчных кислот в ободочной кишке, такого как диарея. Если транспорт желчных кислот блокирован IBAT-ингибитором, желчные кислоты могут быть депонированы в ободочной кишке и индуцируют секреторную диарею в качестве нежелательного побочного эффекта, вызываемого лечением с помощью IBAT-ингибитора.

В случае предусматриваемой комбинированной терапии, связующее желчной кислоты, например, смола, такая как холестирамин, холестипол или колесевелам, может быть введено в лекарственной форме с высвобождением в ободочной кишке связующего желчной кислоты. Композиция с высвобождением в ободочной кишке может обеспечивать защиту связующего желчной кислоты в отношении люминальных содержимых в более проксимальных частях кишечника, где концентрации желчной кислоты являются высокими. Такая композиция может предотвращать связывание желчных кислот со связующим желчной кислоты до достижения композицией ободочной кишки. Таким образом, должна быть достигнута максимальная способность связывания желчной кислоты в ободочной кишке и можно избегать каких-либо возможных желудочно-кишечных побочных эффектов, как, например, диарея. Таким образом, любое дополнительное количество желчной кислоты, присутствующее в ободочной кишке вследствие лечения с помощью ингибирующего IBAT соединения, должно быть связано со связующим желчной кислоты, которое предпочтительно доставлено в ободочную кишку, в связи с чем избегают любых возможных побочных эффектов, как, например, диарея, и может быть достигнута максимальная экскрекция желчных кислот (блокада IBAT позволяет большему количеству желчных кислот переходить в ободочную кишку, где они могут быть связаны со связующими желчной кислоты, приводя в результате к непассивной абсорбции желчных кислот из ободочной кишки). Высвобождение связующих желчных кислот в ободочной кишке может уменьшать необходимую дозу за счет «архивных» фармакологических эффектов от связующего.

Дальнейшим аспектом настоящего изобретения является то, что повышенный эффект может быть достигнут за счет связывания неконъюгированных желчных кислот в ободочной кишке и ингибирования поглощения в ободочной кишке. Это приводит к дальнейшему снижению уровней желчных кислот и увеличению использования холестерина для синтеза желчной кислоты, что приводит в результате к низким уровням холестерина в плазме.

Далее, стимулирующее ободочную кишку воздействие желчных кислот является ограниченным, что приводит к уменьшению встречаемости диареи. Кроме того, соли желчной кислоты выводятся в большей мере без повреждения абсорбции липидрастворимых витаминов A, D, Е и K в тонкой кишке. Согласно одному воплощению, повышенной эффективности достигают за счет использования IBAT-ингибитора в соответствии с формулой (I) или формулой (II), включая соединения примеров 1-14.

Подробное описание изобретения

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, предназначенная для доставки связующего желчной кислоты в ободочную кишку и IBAT-ингибитора в тонкую кишку, причем вышеуказанная комбинация предназначена для введения IBAT-ингибитора и связующего желчной кислоты одновременно, раздельно или последовательно.

Ингибирующие IBAT соединения

Активные ингредиенты, подходящие в качестве ингибирующих IBAT соединений согласно настоящему изобретению представляют собой ингредиенты, проявляющие активность во время скрининга в отношении ингибирующих IBAT свойств. В литературе IBAT-ингибиторы часто упоминают под различными названиями. Должно быть понятно, что, где IBAT-ингибиторы упоминают в соответствии с данным контекстом, этот термин также включает соединения, известные в литературе как: i) ингибиторы подвздошного апикального натрий-ко-зависимого транспортера желчной кислоты (ASBT); ii) ингибиторы транспортера желчной кислоты (ВАТ); iii) ингибиторы системы подвздошного натрий/желчная кислота котранспортера; iv) ингибиторы апикального натрий-желчная кислота котранспортера; v) ингибиторы подвздошного натрийзависимого транспорта желчной кислоты; vi) ингибиторы реабсорбции желчной кислоты (BARl’s); и vii) ингибиторы транспортера натрий-желчная кислота (SBAT); где они действуют путем ингибирования IBAT.

Подходящие примеры таких соединений могут быть найдены в ссылках, цитированных выше в разделе «Предпосылки создания изобретения и уровень техники».

Активные ингредиенты, особенно пригодные в качестве ингибирующих IBAT соединений, согласно настоящему изобретению, включают бензотиазепины и, в особенности, бензотиепины, 1,4-бензотиазепины, 1,5-бензотиазепины, 1,2,5-бензотиадиазепины, проявляющие активность во время скрининга в отношении ингибирующих IBAT свойств.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительные IBAT-ингибиторы представляют собой ингибиторы, указанные в WO 02/50051, WO 03/02286 и WO 03/106482.

Другие пригодные IBAT-ингибиторы описаны в WO 99/32478, WO 01/68837, WO 03/022804, WO 00/01687 и в патенте США 2010/130472-А1, среди которых 1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-4-аза-1-азонийбицикло[2,2,2]октанметансульфонат.

Аспектом настоящего изобретения является комбинация, включающая:

(i) соединение формулы (I):

где:

М означает СН₂, NH;

один из R¹ и R² выбирают из атома водорода или С_1-6-алкила, а другой выбирают из С_1-6-алкила;

R^x и R^y независимо выбирают из атома водорода, гидроксила, аминогруппы, меркаптогруппы, С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксила, N-(C_1-6-алкил)аминогруппы, N,N-(C_1-6-алкил)₂аминогруппы, С_1-6-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2;

R^z выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алканоила, С_1-6-алканоилоксигруппы, N-(C_1-6-алкил)аминогруппы, N,N-(C_1-6-алкил)₂аминогруппы, С_1-6-алканоиламиногруппы, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6-алкил)₂карбамоила, С_1-6-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2, С_1-6-алкоксикарбонила, N-(C_1-6-алкил)-сульфамоила и N,N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила;

v означает 0-5;

один из R⁴ и R⁵ означает группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбирают из атома водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкил-S(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶;

Х означает -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a означает атом водорода или С_1-6-алкил и b означает 0-2;

цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R⁹ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹⁰ означает атом водорода, С_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹⁰ необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -Р(О)(ОR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбирают из С_1-6-алкила; или R¹¹ означает группу формулы (IB) или (IC):

где:

Y означает -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -N(Rⁿ)C(O)(CR^sR^t)_vN(Rⁿ)(C(O)-, -O- и -S(O)_a; где а означает 0-2, v означает 1-2, R^s и R^t независимо выбирают из атома водорода или С_1-4-алкила, необязательно замещенного радикалом R²⁶, и Rⁿ означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹² означает атом водорода или С_1-4-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбирают из атома водорода, С_1-4-алкила, карбоциклила или гетероциклила; и где q означает 0, R¹⁴ дополнительно может быть выбран из гидроксила, где R¹³ и R¹⁴, независимо, могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(OR^f), где R^e и R^f независимо выбирают из С_1-6-алкила;

р означает 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q означает 0-1;

r означает 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m означает 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n означает 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

цикл В означает связанный по азоту гетероциклил, замещенный у атома углерода одной группой, выбранной из R²³, и необязательно дополнительно замещенный у атома углерода одним или более радикалами R²⁴; и где, если вышеуказанный, связанный по азоту, гетероциклил содержит группу -NH-, этот атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁵;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, независимо, могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо выбирают из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, карбоксила, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, С_1-4-алкоксила, С_1-4-алканоила, С_1-4-алканоилоксигруппы, N-(С_1-4-алкил)аминогруппы, N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы, С_1-4-алканоиламиногруппы, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2, С_1-4-алкоксикарбонила, N-(C_1-4-алкил)-сульфамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, бензилоксикарбониламиногруппы, сульфогруппы, сульфиногруппы, амидиногруппы, фосфоногруппы, -P(O)(ОR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(ОR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбирают из С_1-6-алкила; где R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶, независимо, могут быть необязательно замещены у атома углерода одним или более радикалами R²²;

R²¹ и R²² независимо выбирают из галогена, гидроксила, цианогруппы, карбамоила, уреидогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, трифторметила, трифторметоксигруппы, метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидогруппы, ацетиламиногруппы, ацетоксигруппы, метиламиногруппы, диметиламиногруппы, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтиогруппы, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

R²³ означает карбоксил, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^g)(OR^h), -P(O)(OH)(OR^g), -P(O)(OH)(R^g) или -P(O)(OR^g)(R^h), где R^g и R^h независимо выбирают из С_1-6-алкила;

R²⁵ выбирают из С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сольват такой соли или пролекарственную форму;

и

(ii) по меньшей мере, одно другое активное вещество, выбранное из IBAT-ингибитора; энтероэндокринного пептида или его усилителя; ингибитора дипептидилпептидазы-IV; бигуанидина; инкретинового миметика; тиазолидинона; PPAR-агониста; ингибитора HMG-CoA-редуктазы; связующего желчной кислоты; и модулятора TGR5-рецептора; или фармацевтически приемлемую соль какого-либо одного из вышеуказанных активных веществ;

где соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно другое активное вещество вводят одновременно, последовательно или раздельно.

В данном описании, термин «алкил» включает алкильные группы как с линейной, так и с разветвленной цепью, однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, как например «пропил», являются конкретными только для варианта с линейной цепью. Например, термин «С_1-6-алкил» включает С_1-4-алкил, С_1-3-алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, как, например, «пропил», являются конкретными только для варианта с линейной цепью и ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, как например «изопропил», являются конкретными только для варианта с разветвленной цепью. Подобное условное обозначение относится к другим радикалам, например, термин «фенил-С_1-6-алкил» должен включать фенил-С_1-4-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Где необязательные заместители выбирают из «одной или более» групп, должно быть понятно, что это определение включает все заместители, выбранные из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или более указанных групп.

«Гетероарил» является полностью ненасыщенным, моно- или бициклическим, содержащим 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклу, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклу, содержащему 9 или 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Согласно другому аспекту настоящего изобретения, термин «гетероарил» относится к полностью ненасыщенному моноциклу, содержащему 5 или 6 атомов, или бициклу, содержащему 8, 9 или 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом. Примерами и подходящими значениями термина «гетероарил» являются тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. Предпочтительно, термин «гетероарил» относится к тиенилу или индолилу.

«Арил» является полностью ненасыщенным моно- или бициклом, который содержит 3-12 атомов. Предпочтительно, «арил» является моноциклом, содержащим 5 или 6 атомов, или бициклом, содержащим 9 или 10 атомов. Подходящие значения для «арила» включают фенил или нафтил. В особенности «арил» представляет собой фенил.

«Гетероциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклом, содержащим 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом, где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)- или атом серы цикла может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов. Предпочтительно, «гетероциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моно- или бициклом, содержащим 5 или 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который, если не указано иначе, может быть связан с углеродом или азотом, где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)- или атом серы цикла может быть необязательно окислен с образованием S-оксида(ов). Примерами и подходящими значениями термина «гетероциклил» являются тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидинил, 2,5-диоксо-пирролидинил, 2-бензоксазолидинил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацил, 1,3-бензодиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-азабицикло[2,2,1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолиногруппа, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолиногруппа, 1,1-диоксотиоморфолиногруппа, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.

«Карбоциклил» является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным углеродным моно- или бициклом, который содержит 3-12 атомов; где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)-. Предпочтительно, «карбоциклил» является моноциклом, содержащим 5 или 6 атомов, или бициклом, содержащим 9 или 10 атомов. Подходящие значения для термина «карбоциклил» включают циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1-оксоинданил. В особенности «карбоциклилом» является циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил или 1-оксоинданил.

Примером «С_1-6-алканоилоксигруппы» и «С_1-4-алканоилоксигруппы» является ацетоксигруппа. Примеры «С_1-6-алкоксикарбонила» и «С_1-4-алкоксикарбонила» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры «С_1-6-алкоксигруппы» и «С_1-4-алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу и пропоксигруппу. Примеры «С_1-6-алканоиламиногруппы» и «С_1-4-алканоиламиногруппы» включают формамидогруппу, ацетамидогруппу и пропиониламиногруппу. Примеры «С_1-6-алкилS(O)_a, где а означает 0-2» и «С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2» включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры «С_1-6-алканоила» и «С_1-4-алканоила» включают С_1-3-алканоил, пропионил и ацетил. Примеры «N-(С_1-6-алкил)аминогруппы» и «N-(С_1-4-алкил)аминогруппы» включают метиламиногруппу и этиламиногруппу. Примеры «N,N-(С_1-6-алкил)₂аминогруппы» и «N,N-(С_1-4-алкил)₂аминогруппы» включают ди-N-метиламиногруппу, ди-(N-этил)аминогруппу и N-этил-N-метиламиногруппу. Примерами «С_2-6-алкенила» и «С_2-4-алкенила» являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами «С_2-6-алкинила» и «С_2-4-алкинила» являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами «N-(С_1-6-алкил)сульфамоила» и «N-(С_1-4-алкил)сульфамоила» являются N-(С_1-3-алкил)сульфамоил, N-(метил)сульфамоил и N-(этил)сульфамоил. Примерами «N,N-(C_1-6-алкил)₂сульфамоила» и «N,N-(C_1-4-алкил)₂сульфамоила» являются N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами «N-(C_1-6-алкил)карбамоила» и «N-(C_1-4-алкил)карбамоила» являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами «N,N-(С_1-6-алкил)₂карбамоила» и «N,N-(С_1-4-алкил)₂карбамоила» являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами «С_1-6-алкоксикарбониламиногруппы» являются этоксикарбониламиногруппа и трет-бутоксикарбониламиногруппа. Примерами «N’-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’-метилуреидогруппа и N’-этилуреидогруппа. Примерами «N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N-метилуреидогруппа и N-этилуреидогруппа. Примерами «N’,N’-(С_1-6-алкил)₂уреидогруппы» являются N’,N’-диметилуреидогруппа и N’-метил-N’-этилуреидогруппа. Примерами «N’-(С_1-6-алкил)-N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’-метил-N-метилуреидогруппа и N’-пропил-N-метилуреидогруппа. Примерами «N’,N’-(С_1-6-алкил)₂-N-(С_1-6-алкил)уреидогруппы» являются N’,N’-диметил-N-метилуреидогруппа и N’-метил-N’-этил-N-пропилуреидогруппа.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно изобретению является, например, аддитивная соль с кислотой соединения согласно изобретению, которое представляет собой соединение достаточно основного характера, например, аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой.

Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно изобретению, которое представляет собой соединение достаточно кислотного характера, является соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, аммониевая соль или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Пролекарственная форма любого, указанного в данном контексте соединения в качестве IBAT-ингибитора или соединения для использования в комбинации с ним представляет собой лекарственное средство, которое распадается в организме человека или животного, давая соединение.

Соединения формулы (I) могут быть введены в форме пролекарства, которое распадается в организме человека или животного, давая соединение формулы (I). Примеры пролекарств включают in vivo гидролизующиеся сложные эфиры и in vivo гидролизующиеся амиды соединения формулы (I).

Гидролизующимся in vivo сложным эфиром соединения формулы (I), содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной(ного) кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксильной группы включают сложные С_1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, сложный метоксиметиловый эфир, сложные С_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловый сложные эфиры, сложные С_3-8-циклоалкоксикарбонилокси-С_1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложный эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый сложный эфир; и С_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, и могут быть образованы с любой карбоксильной группой в соединениях согласно настоящему изобретению.

Гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, включает неорганические сложные эфиры, как например фосфатные сложные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые разрушаются в результате in vivo гидролиза сложного эфира, давая исходную гидроксильную группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают простые ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметокси-эфиры. Перечень образующих in vivo гидролизующийся сложный эфир групп для гидроксила включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей у бензоила включают морфолиногруппу и пиперазиногруппу, связанную по атому азота цикла через метиленовую группу с 3- или 4-положением бензоильного цикла.

Подходящим значением для гидролизующегося in vivo амида соединения формулы (I), содержащего карбоксильную группу, является, например, N-C_1-6-алкиламид или N,N-ди-С_1-6-алкиламид, как например N-метил-, N-этил-, N-пропил-, N,N-диметил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.

Также должно быть понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, таких, как, например, гидратированные формы. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибирующей IBAT активностью.

Предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются нижеследующими. Такие значения могут быть использованы, где предназначено в отношении любых из определений, притязаний или воплощений, указанных выше или ниже.

Предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из С_1-4-алкила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из этила или бутила.

Более предпочтительно, R¹ и R² независимо выбирают из этила, пропила или бутила.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, в особенности, R¹ и R², оба, означают бутил.

Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения, в особенности, R¹ и R², оба, означают пропил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности, один из R¹ и R² означает этил, а другой означает бутил.

Предпочтительно, R^x и R^y независимо выбирают из атома водорода или С_1-6-алкила.

Более предпочтительно, R^x и R^y, оба, означают атом водорода.

Предпочтительно, R^z выбирают из галогена, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_1-6-алкоксикарбониламиногруппы или N’-(С_1-6-алкил)уреидогруппы.

Более предпочтительно, R^z выбирают из хлора, аминогруппы, трет-бутила, трет-бутоксикарбониламиногруппы или N’-(трет-бутил)уреидогруппы.

Предпочтительно, v означает 0 или 1.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно v означает 0.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно v означает 1.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁴ означает группу формулы (IA) (как представлено выше).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно R⁵ означает группу формулы (IA) (как представлено выше).

Предпочтительно, R³ и R⁶ означают атом водорода.

Предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)_a, где а означает 0-2; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-(C_1-4-алкил)₂аминогруппы.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы или мезила; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила и N,N-диметиламиногруппы.

В особенности, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы, 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы или мезила.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), представляет собой метилтиогруппу.

Предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, галогена, С_1-4-алкоксила или С_1-4-алкилS(O)a, где а означает 0-2; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-(С_1-4-алкил)аминогруппы.

Более предпочтительно, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы или мезила; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-диметиламиногруппы.

В особенности, другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, карбоксиметилтиогруппы, этилтиогруппы, изопропилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы, 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы или мезила.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, более предпочтительно другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, хлора, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы или изопропилтиогруппы; где этот R⁴ или R⁵ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R¹⁶; где R¹⁶ независимо выбирают из гидроксила, карбоксила и N,N-диметиламиногруппы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из атома водорода, хлора, брома, метоксигруппы, изопропоксигруппы, метилтиогруппы, карбоксиметилтиогруппы, этилтиогруппы, 2-гидроксиэтилтиогруппы или 2-(N,N-диметиламино)этилтиогруппы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), выбирают из брома или хлора.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, в особенности другой из R⁴ и R⁵, который не означает группу формулы (IA), представляет собой метоксигруппу.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А представляет собой арил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предпочтительно цикл А представляет собой гетероарил.

Когда цикл А представляет собой арил, предпочтительно цикл А означает фенил.

Когда цикл А представляет собой гетероарил, предпочтительно цикл А означает тиенил или индолил.

Предпочтительно, цикл А означает арил или гетероарил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷; где R¹⁷ выбирают из галогена, гидроксила или С_1-4-алкила; где R¹⁷ может быть необязательно замещен у атома углерода одним или более радикалами R²¹; где R²¹ выбирают из галогена.

Предпочтительно, Х означает -О.

Более предпочтительно, цикл А ознаачет фенил, тиенил или индолил; где цикл А необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила или трифторметила. В особенности цикл А выбирают из фенила, 4-гидроксифенила, тиен-2-ила, 4-трифторметилфенила, 3-гидроксифенила, 2-фторфенила, 2,3-дигидроксифенил