Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к применению новых соединений, которые ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk) и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аномальной активацией В-клеток.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют множество различных сигнальных процессов путем присоединения фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50: 823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназ включает члены, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференцировку. Аномальная киназная активность вовлечена в патогенез множества заболеваний человека, включая различные виды рака, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы стоят в ряду ключевых регуляторов клеточной сигнальной системы, они представляют собой мишень для модуляции клеточной функции посредством низкомолекулярных ингибиторов киназ и, таким образом, являются хорошей мишенью для разработки лекарств. Помимо лечения патологических процессов, опосредованных киназами, селективные и эффективные ингибиторы активности киназ полезны также для исследования клеточных сигнальных процессов и выявления других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

Имеются надежные свидетельства тому, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Лекарственные средства на основе белка, которые истощают популяцию В-клеток, например Rituxan, эффективны против вызванных антителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55: 477). Поэтому ингибиторы протеинкиназ, которые участвуют в активации В-клеток, должны представлять собой полезные терапевтические средства для патологических состояний, опосредованных В-клетками, таких как продукция аутоантител.

Сигнальный путь, опосредованный рецептором В-клеток (BCR), контролирует целый ряд В-клеточных реакций, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые клетки, продуцирующие антитела. BCR является ключевым регуляторным пунктом активности В-клеток, и аномалии в сигнальной системе могут стать причиной разрегулированой пролиферации В-клеток и образования патогенных аутоантител, что приводит к различным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) представляет собой не ассоциированную с BCR-рецептором киназу, находящуюся вблизи мембраны и расположенную в сигнальном пути сразу после BCR. Было показано, что недостаток киназы Btk блокирует BCR-опосредованный сигнальный путь, и поэтому ингибирование киназы Btk может представлять собой полезный терапевтический подход для блокирования патологических процессов, опосредованных В-клетками.

Киназа Btk является членом Тес-семейства тирозинкиназ, и было показано, что она является ключевым регулятором раннего развития В-клеток, а также активации и выживаемости зрелых В-клеток (Khan et al. Immunity 1995 3: 283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192: 1611). Мутации киназы Btk у человека приводят к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (см. обзор: Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333: 431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203: 200). У таких пациентов ослаблен иммунитет, а также показано, что у них нарушено созревание В-клеток, понижен уровень иммуноглобулинов и периферических В-клеток, снижен Т-клеточный независимый иммунный ответ, а также ослаблена мобилизация кальция после BCR-стимуляции.

Роль, которую играет Btk в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, доказана также с помощью моделей Btk-дефицитных мышей. В преклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) Btk-дефицитные мыши демонстрируют существенное улучшение в прогрессировании заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши резистентны по отношению к индуцируемому коллагеном артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94: 459). Была показана дозозависимая эффективность селективного ингибитора киназы Btk в мышиной модели артрита (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2: 58-61).

Киназа Btk экспрессируется также клетками, отличными от В-клеток, которые могут быть вовлечены в прогрессирование заболевания. Например, киназа Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки из Btk-дефицитного костного мозга демонстрируют нарушенную антиген-индуцируемую дегрануляцию (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280: 40261). Это говорит о том, что киназа Btk может быть полезной для лечения патологических реакций тучных клеток, таких как аллергия и астма. Кроме того, моноциты от пациентов с XLA, у которых отсутствует активность киназы Btk, демонстрируют сниженную продукцию фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) после стимуляции (Horwood et al. J Exp Med 197: 1603, 2003). Таким образом, опосредованное TNF-α воспаление можно модулировать низкомолекулярными ингибиторами киназы Btk. Кроме того, сообщалось, что киназа Btk участвует в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178: 49) и поэтому ингибиторы Btk могут быть полезными для лечения конкретных типов В-клеточных лимфом и лейкозов (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201: 1837).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке предложены соединения формулы I, представляющие собой ингибиторы Btk, и способы их применения, описанные ниже.

В настоящей заявке предложено соединение формулы I,

в котором:

А представляет собой фенил или пиперидинил;

каждый радикал R¹ представляет собой независимо галоген, низший алкил, CH₂NHC(=O)R^1', CH₂N(СН₃)С(=O)R^1', CH₂NHC(=O)CH₂NHR^1', CH₂R^1' или CH₂NHR^1';

n равно 0, 1, или 2;

R^1' представляет собой фенил, ненасыщенный или частично ненасыщенный бициклический или моноциклический гетероарил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R^1'';

каждый радикал R^1'' представляет собой независимо низший алкил, галоген, циклоалкил, гетероциклоалкил, низший алкил-гетероциклоалкил, оксогруппу, циано-низший алкил, гидрокси-низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R² представляет собой Н, R³ или R⁴;

R³ представляет собой C(=O)OR^3', C(=O)R^3' или C(=O)NH(CH₂)₂R^3';

R^3' представляет собой Н, низший алкил, гетероциклоалкил, аминогруппу или ОН;

R⁴ представляет собой низший алкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более R^4': и

R^4' представляет собой гидроксил, аминогруппу, ОС(=O) CH₂CH₃, или С(=O)ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I,

в котором:

А представляет собой фенил или пиперидинил;

каждый радикал R¹ представляет собой независимо галоген, низший алкил, CH₂NHC(=O)R^1', CH₂N(СН₃)С(=O)R^1', CH₂NHC(=O)CH₂NHR^1', CH₂R^1' или CH₂NHR^1';

n равно 0, 1, или 2;

R^1' представляет собой фенил, ненасыщенный или частично ненасыщенный бициклический или моноциклический гетероарил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R^1'';

каждый радикал R^1'' представляет собой независимо низший алкил, галоген, циклоалкил, гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил, оксогруппу, циано-низший алкил, гидрокси-низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R² представляет собой Н, R³ или R⁴;

R³ представляет собой C(=O)OR^3', C(=O)R^3' или C(=O)NH(CH₂)₂R^3';

R^3' представляет собой Н, низший алкил, гетероциклоалкил, аминогруппу или ОН;

R⁴ представляет собой низший алкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более R^4': и

R^4' представляет собой метил, гидроксил, аминогруппу, СН₂-CH₂N(СН₃)₂, ОС(=O) CH₂CH₃, CH₂C(=O)ОН, CH₂CH₂OH или С(=O)ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящей Заявке предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящей Заявке предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Форма единственного числа по отношению к некоторому объекту обозначает один или несколько таких объектов; например, термин «соединение» относится к одному или более соединений или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким же образом, термины "один", "один или более" и "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном тексте равнозначно.

Выражение "как определено выше в данном тексте" относится к наиболее широкому определению для каждой группы, приведенной в описании сущности изобретения или в наиболее широком пункте формулы. Во всех других воплощениях, представленных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении и которые не определены однозначно, включают наиболее широкое определение, представленное в описании сущности изобретения.

В настоящем описании используемые в промежуточных фразах или в пунктах формулы термины "включает(ют)" и "включающий" следует толковать в открытом значении. Это означает, что эти термины следует интерпретировать как синонимы фраз "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". В отношении способа, термин "включающий" означает, что такой способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. В контексте соединения или композиции термин "включающий" означает, что такое соединение или такая композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может включать также дополнительные признаки или компоненты.

В данном тексте, если не указано иное, слово "или" употребляется во "включающем" значении союза "и/или", а не в "исключающем" значении союза "или/или".

Термин "независимо" в данном тексте указывает на то, что переменная применяется в каждом случае безотносительно наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое значение в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором R'' встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R'' могут представлять собой углерод, оба R'' могут представлять собой азот, или один R'' может представлять собой углерод, а другой - азот.

В тех случаях, когда любая переменная встречается более одного раза в любом фрагменте или любой формуле, обозначающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае независимо от ее определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие соединения соответствуют стабильным соединениям.

Символ "*" в конце связи или символ "", проведенный через связь, обозначает место присоединения функциональной группы или другой химической группы к остальной части молекулы, фрагментом которой они являются. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где или .

Связь, проведенная внутрь циклической системы (в отличие от связи, проведенной к определенной вершине) указывает на то, что эта связь может находиться при любом подходящем кольцевом атоме.

Термин "возможный" или "возможно" в данном тексте означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что такое описание включает случаи, в которых указанное событие или обстоятельство имеют место, и случаи, в которых они не имеют место. Например, "возможно замещенный" означает, что такая возможно замещенная группа может включать атом водорода или заместитель.

Выражение "возможная связь" означает, что указанная связь может присутствовать или отсутствовать, и такое описание включает одинарную, двойную и тройную связи. Если указано, что заместитель представляет собой "связь" или "отсутствует", то атомы, присоединенные к таким заместителям, непосредственно соединены между собой.

Термин "примерно" в данном тексте обозначает приблизительно, в районе, грубо или около. В тех случаях, когда термин "примерно" используется вместе с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя его границы выше и ниже указанных числовых значений. В общем случае термин "примерно" используется в данном тексте для модификации численных величин выше и ниже указанного значения с колебанием 20%.

Некоторые соединения формулы I могут проявлять таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виду двух или более взаимопревращающихся форм. Прототропные таутомеры возникают вследствие миграции ковалентно связанного атома водорода между двух атомов. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры, как правило, приводят к смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетон, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Подобные прототропные таутомеры включают кето-енольные , амидо/имидно-кислотные и амидиновые таутомеры. Два последних особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы таких соединений.

Технические и научные термины, используемые в данном тексте, имеют общепринятое значение, известное специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В тексте даны ссылки на многочисленные материалы и методы, известные специалисту в данной области техники. К авторитетным справочным изданиям, где представлены общие принципы фармакологии, относятся следующие: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, можно применять при воплощении настоящего изобретения. Тем не менее, в настоящей Заявке описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в ниже следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, описанные в данном тексте, можно применять с получением химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеналкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" используется как окончание, следующее за другим термином (например "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), он обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую в качестве заместителя одну или две алкиламиногруппы. Термин "гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Таким образом, в данном тексте термин "гидроксиалкил" обозначает подмножество гетероалкильных групп, раскрытых ниже. Термин -(ар)алкил обозначает либо незамещенный алкил, либо аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает либо арильную, либо гетероарильную группу.

Термин "спироциклоалкил", используемый в данном тексте, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин "спирогетероциклоалкил", используемый в данном тексте, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой водород или низший алкил, раскрытый в данном описании. Термин "алкилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой алкил, раскрытый в данном описании. Термин C_1-6-ацил обозначает группу -C(=O)R, содержащую 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы C(=O)R, в которой R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в данном тексте, обозначает "арилкарбонильную" группу, в которой R представляет собой фенил.

Термин "сложный эфир", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -C(=O)OR, в которой R представляет собой низший алкил, раскрытый в данном описании.

Термин "алкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенный моновалентный углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "С_1-10алкил", используемый в данном тексте, обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, в т.ч. метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Если термин "алкил" используется как окончание, следующее после другого термина (например "фенилалкил" или "гидроксиалкил"), это обозначает алкильную группу, раскрытую выше, содержащую один или два заместителя, выбранных из другой указанной группы. Таким образом, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, в котором R' представляет собой фенильный радикал, а R'' представляет собой алкиленовый радикал, раскрытый в данном описании, при этом подразумевается, что место присоединения фенилалкильной группы находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкиловых радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил и 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" понимают аналогичным образом, за исключением того, что R' представляет собой по выбору арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галогеналкил" или "галоген-низший алкил" или "низший галогеналкил" обозначает углеводородный остаток с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, при этом один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", используемый в данном тексте, обозначает бивалентный насыщенный углеводородный радикал, включающий от 1 до 10 атомов углерода (например (CH₂)_n), или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал, включающий от 2 до 10 атомов углерода (например -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не расположены при одном и том же атоме. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкильную группу, в которой алкил раскрыт выше, например метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси и гексилоксигруппы, включая их изомеры. Термин "низшая алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает алкоксигруппу, включающую "низшую алкильную" группу, раскрытую ранее. Термин "C_1-10-алкоксигруппа", используемый в данном тексте, обозначает -O-алкил, в котором алкил представляет собой C_1-10.

Термин "РСу₃" обозначает фосфин, трижды замещенный тремя циклическими радикалами.

Термины "галогеналкоксигруппа", или "галоген-низшая алкоксигруппа", или "низшая галогеналкоксигруппа" обозначает низшую алкоксигруппу группу, в которой один или более атомов углерода содержат в качестве заместителя один или более атомов галогена.

Термин "гидроксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильный радикал, раскрытый в данном описании, в котором от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода замещен(ы) гидроксигруппами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, при этом алкил и арил раскрыты в данном описании. Термин "гетероалкилсульфонил", используемый в данном тексте, обозначает группу формулы -S(=O)₂R, в которой R представляет собой "гетероалкил", раскрытый в данном описании.

Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино", используемые в данном тексте, обозначают группу формулы -NR'S(=O)₂R, в которой R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или C_1-3-алкил, при этом алкил и арил раскрыты в данном описании.

Термин "циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Термин "С_3-7-циклоалкил", используемый в данном тексте, обозначает циклоалкил, включающий от 3 до 7 атомов углерода в карбоцикле.

Термин "карбоксиалкил", используемый в данном тексте, обозначает алкильный радикал, в которой один атом водорода замещен карбоксильной группой, при этом подразумевается, что точка присоединения гетероалкильного радикала расположена при атоме углерода. Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" обозначает группу -CO₂H.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический", используемый в данном тексте, обозначает моноциклический или бициклический радикал, включающий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, включающее от четырех до восьми атомов в кольце, в т.ч. один или более гетероатомов N, О, или S, при этом оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода, при этом подразумевается, что место присоединения гетероарильного радикала расположено на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Специалисту в данной области техники хорошо известно, что гетероарильные кольца носят менее ароматичный характер, по сравнению с их полностью углеродными аналогами. Поэтому в целях изобретения, гетероарильная группа должна лишь в некоторой степени проявлять ароматический характер. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов кольца и от 1 до 3 гетероатомов, и представляет собой, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, возможно содержащие один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, алкил, алкоксигруппу, тиогруппу, низшую галогеналкоксигруппу, алкилтиогруппу, галоген, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитрогруппу, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламиногруппу и арилкарбониламиногруппу. Примеры бициклических радикалов включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические радикалы возможно могут быть замещены по любому кольцу, при этом место присоединения расположено на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл", используемый в данном тексте, обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно от одного до двух колец, в т.ч. спироциклические кольцевые системы, состоящие из трех-восьми атомов в каждом кольце, включающий один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)_0-2), и который, возможно, независимо содержит один или более, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из гидроксигруппы, оксогруппы, цианогруппы, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, а также их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические системы, например 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ ВТК

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I,

в котором:

А представляет собой фенил или пиперидинил;

каждый радикал R¹ представляет собой независимо галоген, низший алкил, CH₂NHC(=O)R^1', CH₂N(СН₃)С(=O)R^1', CH₂NHC(=O)CH₂NHR^1', CH₂R^1' или CH₂NHR^1';

n равно 0, 1, или 2;

R^1' представляет собой фенил, ненасыщенный или частично ненасыщенный бициклический или моноциклический гетероарил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R^1'';

каждый радикал R^1'' представляет собой независимо низший алкил, галоген, циклоалкил, гетероциклоалкил, низший алкил-гетероциклоалкил, оксогруппу, циано-низший алкил, гидроксил-низший алкил или низшую алкоксигруппу;

R² представляет собой Н, R³ или R⁴;

R³ представляет собой C(=O)OR^3', C(=O)R^3' или C(=O)NH(CH₂)₂R^3';

R^3' представляет собой Н, низший алкил, гетероциклоалкил, аминогруппу или ОН;

R⁴ представляет собой низший алкил или гетероарил, возможно замещенный одним или более R^4': и

R^4' представляет собой метил, гидроксил, аминогруппу, CH₂-CH₂N(СН₃)₂, ОС(=O) CH₂CH₃, CH₂C(=O)ОН, CH₂CH₂OH или С(=O)ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, следует понимать, что каждое воплощение, касающееся конкретного остатка A, R¹, R^1', R^1'', R², R³, R^3', R⁴ и R^4', раскрытого в данном тексте, можно комбинировать с любым другим воплощением, касающимся другого остатка A, R¹, R^1', R^1'', R², R³, R^3', R⁴ и R^4', раскрытого в данном тексте.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой галоген.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R² представляет собой Н и n равно 2.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R² представляет собой Н, n равно 2 и один R¹ представляет собой галоген.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R² представляет собой Н, n равно 2 и один R¹ представляет собой низший алкил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)CH₂NHR^1'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHR^1'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)CH₂NHR^1', R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой CH₂NHR^1', R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором n равно 2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R² представляет собой C(=O)OR^3', C(=O)R^3' или C(=O)NH(CH₂)₂R^3'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором n равно 2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R² представляет собой низший алкил или гетероарил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R¹ представляет собой трет-бутил или галоген.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором R^1' представляет собой трет-бутил или галоген, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', R² представляет собой Н и n равно 1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором один R¹ представляет собой фтор, а R^1' представляет собой трет-бутил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором один R¹ представляет собой фтор и R^1' представляет собой трет-бутил, n равно 2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R² представляет собой C(=O)OR^3', C(=O)R^3' или C(=O)NH(CH₂)₂R^3'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором один R¹ представляет собой фтор и R^1' представляет собой трет-бутил, n равно 2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R² представляет собой низший алкил или гетероарил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил и n=1.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил, n=1 и R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R^1''.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой пиперидинил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный трет-бутилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил и n=1 или 2.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=1 или 2 и один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой галоген и R^1' представляет собой фенил, ненасыщенный или частично ненасыщенный бициклический или моноциклический гетероарил или гетероциклоалкил, возможно замещенный одним или более R^1''.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F, и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более R^1''.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой галоген и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более низшим алкил, галоген, циклоалкил или гетероциклоалкил.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой галоген и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом или галогеном.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более низшим алкилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой галоген и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F, R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом и R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более R^4'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F, R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом, и R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более метилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F, R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом и R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный метилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=2, один R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', a другой представляет собой F, R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом и R⁴ представляет собой пиразолил, возможно замещенный метилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1' и R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом и R⁴ представляет собой гетероарил, возможно замещенный одним или более R^4'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R^1', R^1' представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более трет-бутилом и R⁴ представляет собой пиразолил, возможно замещенный одним или более R^4'.

В настоящей Заявке предложено соединение Формулы I, в котором А представляет собой фенил, n=1, R¹ представляет собой CH₂NHC(=O)R