Полициклические производные, способ их получения и их фармацевтическое применение

Полициклические производные, способ их получения и их фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым полициклическим производным, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям, и их применению в качестве терапевтического средства, в частности, в качестве агониста GPR40 (G-protein receptor) и к получению лекарственного средства для лечения диабета, метаболического синдрома и т.д.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет II типа, известный также как инсулиннезависимый сахарный диабет или диабет взрослых, в основном показывает, что секреция инсулина у пациентов слишком мала или организм не может эффективно использовать инсулин (а именно резистентность к инсулину). В настоящее время во всем мире существует около 185 миллионов диабетиков, причем, доля больных диабетом II типа составляет примерно от 90 до 95% всех больных сахарным диабетом, и она растет на 6% в год. В 2010 году заболеваемость диабетом II типа среди взрослых китайцев старше 20 лет достигла порядка 9,7%.

В настоящее время методы лечения диабета II типа включают в себя: использование стимуляторов секреции инсулина, таких как, сульфонилмочевина, стимулирующая β клетки поджелудочной железы для выработки большего количества инсулина; противодиабетические средства, такие как метформин, снижающий образование глюкозы в печени; активаторы рецептора PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors - рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), такие как тиазолидиндионы, повышающие чувствительность к инсулину и его биодоступность; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые препятствуют получению глюкозы. Однако современное лечение существующими методами имеет определенные недостатки. Например, использование сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими эпизодами и увеличением веса. Более того, часто пациенты со временем перестают отвечать на сульфонилмочевину и возникает привыкание. Применение метформина и ингибиторов α-глюкозидазы часто приводит к желудочно-кишечным проблемам, а применение агонистов PPAR-γ, как правило, приводит к увеличению веса и отекам.

Чтобы обеспечить появление на лекарственном рынке новых, более эффективных противодиабетических препаратов, исследования ведут в нескольких областях. Например, авторы настоящего изобретения изучают способы снижения чрезмерной продукции глюкозы в печени, способы улучшения внутриклеточных путей передачи сигнала инсулин-индуцированного усвоения глюкозы, пути улучшения глюкозостимулированной секреции инсулина (GSIS - glucose-stimulated insulin secretion) в β клетках поджелудочной железы, а также изучают ожирение и жировой обмен, накопление аномалий, и тому подобное.

Свободные жирные кислоты (FFA - free fatty acid) играют ключевую роль в нескольких аспектах обмена веществ, например, они являются “стимулом”, который повышает количество инсулина, вырабатываемого β-клетками поджелудочной железы в ответ на глюкозу в голодном состоянии, и они являются отправными точками для липогенеза. Первоначально GPR40 был найден в виде рецепторов в геноме человека. GPR40 активно экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы и клеточных линиях, секретирующих инсулин. GPR40, также известный как рецептор свободных жирных кислот 1 (FFAR1 - free fatty acid receptor 1), является членом суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR, G-protein coupled receptors). GPCRs представляют собой мембранные белки, имеющие семь трансмембранных доменов, способных реагировать с различными молекулами, тем самым активируя внутриклеточные пути передачи сигнала, и имеют решающее значение для выполнения разнообразных физиологических функций.

Активация GPR40 связана с регулированием G_q семейства внутриклеточных сигнальных белков и сопровождается индуцированием увеличения уровня ионов кальция. GPR40 был первым рецептором жирных кислот, который был идентифицирован на поверхности клетки, способным связывать наиболее распространенные жирные кислоты в плазме крови, такие как пальмитат, олеат, стеарат, линолеат и линоленат и т.д. GPR40 может считаться рецептором, «распознавания питательных веществ», играющим несколько тканеспецифичных ролей, что может влиять на общую утилизацию глюкозы и/или жировой обмен. Например, длинноцепочечные FFAs усиливают GSIS в β-клетках поджелудочной железы посредством активации GPR40.

Регуляторы GPR40 выполняют роль инкретина для продвижения GSIS, кроме того, их можно комбинировать с различными противодиабетическими препаратами. Исходя из вышеизложенного, агонисты GPR40 могут быть использованы для лечения диабета и связанных с ним состояний, в частности, диабета II типа, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, метаболического синдрома X, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, нейродегенеративных заболеваний (например болезни Альцгеймера), и других состояний, таких как инсульт. Рассматривая GPR40 как потенциальную терапевтическую мишень, поиск соединения для обнаружения и модификации GPR40 имеет очень важную исследовательскую ценность и перспективы применения.

К настоящему времени целая серия агонистов GPR40 был описан в ряде патентных заявок, таких как WO 2005087710, WO 2005051890, WO 2004106276 и т.д.

Однако, хотя ряд агонистов GPR40 для лечения заболеваний, таких как диабет и метаболический синдром X и т.д. в настоящее время уже описаны, сохраняется потребность в разработке новых более эффективных соединений. Настоящее изобретение предлагает соединения Формулы (I) и демонстрирует, что соединения такой структуры обладают большей эффективностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на получение соединения формулы (I) и/или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, а также их метаболитов, метаболических предшественников или пролекарств.

где

А выбран из группы, состоящей из -О-, -СН₂- и -СН₂СН₂-;

L выбран из группы, состоящей из -О- и -NH-;

кольцо В выбрано из группы, состоящей из арила и гетероарила;

R¹, R² и R³, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵, где алкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкил, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵;

R⁴ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ and -S(O)_mR⁵;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, циано, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и алкоксикарбонила;

R⁶ и R⁷ каждый, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и алкоксикарбонила;

m представляет собой 0,1 или 2;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и

q представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что: когда p и n представляют собой 0, q представляет собой 2, R¹ представляет собой метил, А представляет собой -О-, и R⁴ представляет собой гетероциклил, гетероциклил не содержит атома S.

В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смеси, и его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо B представляет собой арил, предпочтительно, фенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, и их смеси, и его фармацевтически приемлемую соль, выбиранное из соединения формулы (II) или его таутомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

где A, L, R¹-R⁴, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I).

В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой -O-.

В другом варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, рацемат, мезомер, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из алкила, галогена и гидроксиалкила.

В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смеси, и его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и галогена.

В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R³

представляет собой водород.

В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵; и R⁵, R⁶, R⁷ и m являются такими, как определено в формуле (I).

В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или его таутомер, рацемат, мезомер, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ выбран из группы, состоящей из следующих циклоалкила, гетероциклила и гетероарила:

где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, каждый, возможно, замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, алкокси, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵; и R⁵, R⁶, R⁷ и m являются такими, как определено в формуле (I).

Более того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, выбраны из соединения формулы (III) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо E выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;

R¹ выбрано из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ and -S(O)_mR⁵, где алкил, циклоалкил, алкокси, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, циано, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и алкоксикарбонила;

R⁶ и R⁷ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый, возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбоксила и алкоксикарбонила;

R⁸ выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵;

m представляет собой 0, 1 или 2;

q представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и

s представляет собой 0, 1, 2 или 3;

при условии, что: когда q представляет собой 2, R¹ представляет собой метил, E представляет собой гетероциклил, гетероциклил не содержит атома S.

В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (III) или его таутомер, рацемат, мезомер, энантиомер, диастереомер и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо E выбрано из группы, состоящей из следующих циклоалкила, гетероциклила и гетероарила:

где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, каждый, возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵; и R⁵, R⁶, R⁷ и m являются такими, как определено в формуле (III).

Кроме того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III), или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер и их смесь, и их фармацевтически приемлемая соль, выбраны из соединения формулы (IV) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

где E, R¹, R⁸, s и q являются такими, как определено в формуле (III).

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, предпочтительно включает, но не ограничено ими:

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереоизомер, и их смесь, и его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA) в качестве промежуточных продуктов синтеза соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереоизомера, и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли:

где кольцо B, L, R¹, R², R⁴, p и q являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:

конденсации соединения формулы (IA) с гидроксил-замещенным соединением с бензольным кольцом в растворителе; дополнительно, возможно, проведение гидролиза сложного эфира в щелочных условиях с получением соединения формулы (I); щелочные условия обеспечиваются гидроксидом щелочного металла, предпочтительно, гидроксидом натрия или гидроксидом калия;

где кольцо B, A, L, R¹-R⁴, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IB):

где кольцо B, A, L, R¹-R³, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:

взаимодействия соединения формулы (IB) и R⁴-замещенного алкил сульфоната в растворителе, дополнительно, возможно, проведение гидролиза сложного эфира в щелочных условиях с получением соединения формулы (I); щелочные условия обеспечиваются гидроксидом щелочного металла, предпочтительно гидроксидом натрия или гидроксидом калия;

где кольцо B, A, L, R¹-R⁴, n, p и q являются такими, как определено в формуле (I), и R⁹ представляет собой алкил, предпочтительно, метил.

Кроме того, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарству и фармацевтически приемлемому носителю или наполнителю.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереоизомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для получения лекарственного средства, служащего в качестве регулятора рецептора GPR40.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для применения в качестве регулятора рецептора GPR40.

фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для применения в качестве регулятора рецептора GPR40.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу регулирования рецептора GPR40, включающему этап введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомер, и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, при получении лекарственного средства, являющегося агонистом GPR40.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, для использования в качестве агониста GPR40.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу возбуждения рецептора GPR40, включающему этап введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереомера, и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, в получении лекарственного средства для лечения диабета и метаболического синдрома, предпочтительно, диабет является диабетом II типа.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и лечения диабета и метаболического синдрома, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, предпочтительно, диабет является диабетом II типа.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения диабета и метаболического синдрома, предпочтительно, диабет является диабетом II типа.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования инсулина, включающему этап введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереомера, и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, содержащей то же самое.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) или его таутомера, рацемата, мезомера, энантиомера, диастереоизомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, в качестве лекарственного средства для регулирования уровня инсулина. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера и их смеси, и его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей то же самое, при приготовлении лекарственного средства для регулирования инсулина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, следующие определения, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже.

“Алкил” означает насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую группы С₁-С₂₀ с неразветвленной и разветвленной цепями. Предпочтительно алкильная группа представляет собой алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, n-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, n-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и изомеры их разветвленных цепей. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метил пропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения, замещающая группа(ы) может быть замещена в любом доступном месте соединения, предпочтительно, замещающая группа(ы) представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилсульфо, алкиламино, галогена, тиола, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклического алкокси, циклоалкилтио, гетероциклического алкилтио, карбонила, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ and -S(O)_mR⁵.

“Циклоалкил” означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Типичные примеры моноциклического циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклогептатриенил и т.д. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо и мостиковое кольцо.

“Спиро-циклоалкил” означает 5-20-членную полициклическую углеводородную группу с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спиро-атом), в которой одно или более колец может содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пиэлектронной системы. Предпочтительно, спиро-циклоалкил является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. По количеству общих спиро-атомов, спиро-циклоалкилы делятся на моно-спиро-циклоалкилы, ди-спиро-циклоалкилы или поли-спиро-циклоалкилы, предпочтительно, являются моно-спиро-циклоалкилами или ди-спиро-циклоалкилами, более предпочтительно 4-членным/4-членным, 4-членным/5-членным, 4-членным/6-членным, 5-членным/5-членным или 5-членным/6-членным моно-спиро-циклоалкилом. Типичные примеры спиро-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

“Конденсированный циклоалкил” обозначает 5-20-членную полициклическую углеводородную группу, где каждое кольцо (цикл) в системе имеет общую пару атомов углерода с другим кольцом (циклом), где одно или более колец может содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно конденсированная циклоалкильная группа является 6-14-членной, более предпочтительно 7-10-членной. В зависимости от числа колец, конденсированные циклоалкилы делятся на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические конденсированные циклоалкилы, предпочтительно, конденсированный циклоалкил является бициклическим или три циклически м конденсированным циклоалкилом, более предпочтительно, 5-членным/5-членным или 5-членным/6-членным бициклическим конденсированным циклоалкилом Типичные примеры конденсированных циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

“Мостиковый циклоалкил” обозначает 5-20 членную пол и циклическую углеводородную группу, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома углерода. Указанные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно, мостиковый циклоалкил является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. В соответствии с числом колец, мостиковые циклоалкилы делятся на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические мостиковые циклоалкилы, предпочтительно, мостиковый циклоалкил является бициклическим, трициклическим или тетрациклическим мостиковым циклоалкилом, более предпочтительно, бициклическим или трициклическим мостиковым циклоалкилом. Типичные примеры мостиковых циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

Указанный циклоалкил может быть конденсирован с арилом, гетероарилом или кольцом гетероциклоалкила, где кольцо, связаное с материнской структурой, представляет собой циклоалкил. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими инданил уксусной кислоты, тетрагидронафталин, бензоциклогептил и так далее. Указанный циклоалкил, возможно может быть замещенным или незамещенным. В случае замещения замещающей группой (группами) являются, предпочтительно, одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилсульфо, алкиламино, галоген, тиол, гидроксил, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкокси, гетероциклический алкокси, циклоалкилтио, гетероциклический алкилтио, карбонил, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ and -S(O)_mR⁵.

“Гетероциклил” означает 3-20-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число_от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, за исключением -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, остальные кольцевые атомы представляют собой С. Предпочтительно, гетероциклил является 3-12-членным, содержащим от 1 до 4 гетероатомов; более предпочтительно 3-10-членным; наиболее предпочтительно 4-6-членным. Типичные примеры моноциклического гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, сульфо-морфолинил, гомопиперазинил, фурил, азетидинил и так далее. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо и мостиковое кольцо.

“Спиро-гетероциклил” означает 5-20-членную полициклическую гетероциклическую группу с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спиро-атом), отличающуюся тем, что кольца имеют один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, а остальные кольцевые атомы представляют собой C, где одно или более колец может содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы. Предпочтительно, спиро-гетероциклил является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. В соответствии с числом общих спиро-атомов, спиро-гетероциклилы делится на моно-спиро-гетероциклилы, ди-спиро-гетероциклилы или поли-спиро-гетероциклилы, предпочтительно, представляют собой моно-спиро-гетероциклилы или ди-спиро-гетероциклилы, более предпочтительно, 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-гетероцикло-алкил. Типичные примеры спиро-гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

“Конденсированный гетероциклил” означает 5-20-членную полициклическую гетероциклическую группу, где каждое кольцо в системе имеет общую пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, и где указанные кольца имеют один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, остальные кольцевые атомы представляют собой С. Предпочтительно, конденсированный гетероциклил является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным. В соответствии с числом колец-членов, конденсированные гетероциклилы делятся на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические конденсированные гетероциклилы, предпочтительно, конденсированный гетероциклил представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил, более предпочтительно, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Типичные примеры конденсированного гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

“Мостиковый Гетероциклил» означает 5-14-членную полициклическую гетероциклильную группу, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, указанные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы, и указанные кольца имеют один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где т представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве кольцевых атомов, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С. Предпочтительно, мостиковый гетероциклил является 6-4-членным, более предпочтительно, 7-10-членным. В соответствии с числом колец-членов, мостиковые гетероциклилы делятся на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические мостиковые гетероциклилы, предпочтительно, являются бициклическими, трициклическими или тетрациклическими мостиковыми гетероциклилами, более предпочтительно, бициклическими или трициклическими мостиковыми гетероциклилами. Типичные примеры мостиковых гетероциклилов включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

Указанное кольцо гетероциклила может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или циклоалкилом, где кольцо, связанное с материнской структурой представляет собой гетероциклил. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, следующие группы:

.

Гетероциклил, возможно может быть замещенным или незамещенным. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой, предпочтительно, одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкокси, alkylsulfo, алкиламино, галоген, тиол, гидроксил, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, циклоалкокси, гетероциклический алкокси, циклоалкилтио, гетероциклический алкилтио, карбонил, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NR⁶R⁷ и -S(O)_mR⁵.

“Циклоалкилиден” означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический углеводород, из которого два водорода равномерно устранены, имеющий от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, моноциклический циклоалкилиден, имеющий от 3 до 10 атомов углерода, наиболее предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода. Типичные примеры моноциклического циклоалкилидена включают, но не ограничиваются ими, циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, циклооктилиден, 1,2-циклопропилиден, 1,3-циклобутилиден, 1,4-циклогексилиден и т.д. полициклические циклоалкилидены включают суб-спиро, суб-конденсированные и суб-мостиковые циклоалкилидены.

“Арил” означает 6-14-членное углеродное моноциклическое кольцо или полициклическое конденсированное кольцо (“конденсированная” циклическая система означает, что каждое кольцо (цикл) в указанной системе имеет общую пару соседних атомов углерода с другим кольцом (циклом) в указанной циклической системе) группы, и имеет полностью сопряженную пи-электронную систему. Предпочтительно, арил является 6-10-членным, таким как фенил и нафтил, наиболее предпочтительно, является фенилом. Указанный арил может быть конденси