Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars)

Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где R¹ представляет собой одно- или двухчленную гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из

R² предста56вляет собой водород или галоген; или

R¹ и R² могут образовывать вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, следующие кольца

или

R³ представляет собой водород, галоген или низший алкил; n представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или циано, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой тетрагидропиран, или представляет собой -NH-С(O)-фенил, возможно замещенный галогеном;

R⁵ представляет собой водород или галоген;

R⁶-R¹³ представляют собой фенил, возможно замещенный галогеном:

R¹⁴ представляет собой -NH-С(O)-фенил, замещенный галогеном;

R¹⁵ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном или представляет собой галоген;

R¹⁶ представляет собой водород или низший алкокси;

R¹⁷ представляет собой пиридинил, возможно замещенный низшим алкокси или низший алкил, замещенный галогеном;

к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, ко всем рацемическим смесям, ко всем их соответствующим энантиомерам и/или оптическим изомерам и ко всем таутомерным формам соединений формулы I.

Было обнаружено, что соединения формулы I обладают хорошей аффинностью к рецепторам следовых аминов, особенно к TAAR1.

Соединения могут быть полезны для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, таких как шизофрения, неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, и метаболических расстройств, таких как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых расстройств.

Некоторые из физиологических эффектов (т.е. эффекты на сердечно-сосудистую систему, гипотония, индукция седативного эффекта), которые были обнаружены для соединений, которые могут связываться с адренорецепторами (WO 02/076950, WO 97/12874 или ЕР 0717037) можно рассматривать как нежелательные побочные эффекты в случае лекарственных средств, направленных на лечении заболеваний центральной нервной системы, как описано выше. Поэтому является желательным получить лекарственные средства, обладающие селективностью в отношении рецептора TAAR1 по сравнению с адренергическими рецепторами. Объекты настоящего изобретения проявляют селективность в отношении рецептора TAAR1 по отношению к адренергическим рецепторам, в частности хорошей селективностью по сравнению с альфа1 и альфа2 адренергическими рецепторами человека и крысы.

Классические биогенные амины (серотонин, норэпинефрин, эпинефрин, допамин, гистамин) как нейромедиаторы играют важную роль в центральной и периферической нервной системе [1]. Их синтез и хранение, а также их деградация и обратный захват после высвобождения строго регулируются. Известно, что дисбаланс уровней биогенных аминов является ответственным за изменение функции мозга при многих патологических состояниях [2-5]. Соединения, образующие второй класс эндогенных аминов, так называемые следовые амины (trace amines, ТА), очень схожи с классическими биогенными аминами по своей структуре, метаболизму и субклеточной локализации. ТА включают п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и октопамин, и их уровень в нервной системе млекопитающих существенно ниже уровня классических биогенных аминов [6].

Нарушение их регуляции связано с различными психическими заболеваниями, такими как шизофрения и депрессия [7], и другими состояниями, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивности, головная боль типа мигрени, болезнь Паркинсона, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и расстройства приема пищи [8, 9].

В течение долгого времени существование ТА-специфических рецепторов являлось всего лишь гипотезой, основанной на присутствии в ЦНС (центральной нервной системе) человека и других млекопитающих анатомически дискретных сайтов связывания, обладающих высокой аффинностью к ТА [10, 11]. Соответственно считалось, что фармакологическое действие ТА опосредовано тем же известным механизмом, что и действие классических биогенных аминов, то есть либо сигналом, вызывающим их высвобождение, либо ингибированием их обратного захвата, либо “перекрестным связыванием” с их рецепторной системой [9, 12, 13]. В последнее время данная точка зрения претерпела значительные изменения в связи с идентификацией нескольких членов нового семейства GPCR (G-белок-связанных рецепторов), рецепторов следовых аминов (TAAR) [7, 14]. Обнаружено 9 TAAR-генов в геноме человека (включая 3 псевдогена) и 16 генов в геноме мыши (включая 1 псевдоген). TAAR-гены не содержат интронов (за одним исключением, TAAR2 содержит 1 интрон) и расположены рядом на одном хромосомном сегменте. Филогенетическое родство генов этих рецепторов, согласующееся с высокой степенью схожести, получаемой при сравнении с GPCR-фармакофором, и фармакологические данные дают возможность предположить, что эти рецепторы образуют три различных подсемейства [7, 14]. TAAR1 относится к первому подклассу, состоящему из четырех генов (TAAR1-4), которые представлены в геномах человека и грызунов высококонсервативными последовательностями. ТА активируют TAAR1 через Gα. Показано, что нарушение регуляции ТА связано с этиологией различных заболеваний, таких как депрессия, психоз, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, болезнь Паркинсона, головная боль типа мигрени, расстройства приема пищи, метаболические расстройства, и поэтому использование TAAR-лигандов в лечении данных заболеваний может являться весьма перспективным.

Поэтому получение новых знаний о рецепторах следовых аминов весьма актуально.

Использованные ссылки:

1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2^nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press.

2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351.

3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260.

4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinsonʹs disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352.

5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628.

6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976).

7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281.

8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97.

9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9474-9475.

10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291.

11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101.

12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices в присутствии and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156.

13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210.

14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

Предметом настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли их применение для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов следовых аминов, их получение и лекарственные средства на основе соединений по изобретению при лечении или профилактике таких заболеваний, как депрессия, тревожные расстройства, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства, вызванные стрессом, психотические расстройства, такие как шизофрения, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, эпилепсия, мигрень, гипертензия, злоупотребление веществами, вызывающими зависимость, и метаболические расстройства, такие как расстройства приема пищи, диабет, диабетические осложнения, ожирение, дислипидемия, расстройства потребления и ассимиляции энергии, расстройства и нарушения температурного гомеостаза, нарушения сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистые расстройства.

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, тревога и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и сахарный диабет.

Как использовано в данном описании, термин “низший алкил” означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.д. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Как использовано в данном описании, термин “низший алкокси” означает группу, где алкильный остаток, как определено выше, присоединен через атом кислорода.

Термин “галоген” означает хлор, иод, фтор и бром.

Как использовано в данном описании, термин “низший алкил, замещенный галогеном” означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, как определено выше для термина «низший алкил», где по меньшей мере один атом водорода заменен на галоген. Предпочтительным атомом галогена является фтор. Примерами таких групп являются CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃ или CH₂CHF₂.

Термин “фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли” включает в себя соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.

Рацемическая смесь или рацемат являются такие, которые имеет равные количества левых и правых энантиомеров хиральной молекулы.

Энантиомером является один из двух стереоизомеров, которые являются зеркальным отображением друг друга.

Таутомерами являются изомеры органических соединений, которые легко переходят друг в друга в результате химической реакции. Эту реакция обычно приводит к формальной миграции атома водорода или протона, в сопровождении с переключением одинарной связи и смежной двойной связи. Вследствие быстрого взаимопревращения, таутомеры, как правило, считаются одним и тем же химическим соединением.

Воплощениями настоящего изобретения являются следующие структуры:

где R² представляет собой водород или галоген; или

R³ представляет собой водород, галоген или низший алкил; n представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или циано, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой тетрагидропиран, или представляет собой -NH-С(O)-фенил, возможно замещенный галогеном;

R⁵ представляет собой водород или галоген;

R⁶-R¹³ представляют собой фенил, возможно замещенный галогеном;

R¹⁴ представляет собой -NH-С(O)-фенил, замещенный галогеном;

R¹⁵ представляет собой водород, низший алкил, замещенный галогеном или галоген; и

R¹⁶ представляет собой водород или низший алкокси;

R¹⁷ представляет собой пиридинил, возможно замещенный низшим алкокси или низший алкил, замещенный галогеном;

или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры и все таутомерные формы соединений формулы I.

Соединениями формулы Ia являются:

2-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин

2-(4-(6-хлор-1Н-диметил[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин

(S)-2-(4-(6-фтор-1Н-диметил[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин

(S)-2-(4-(4,6-дифтор-1Н-диметил[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин

(R)-2-(4-(фтор-1Н-диметил[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин или

(S)-2-(4-(5,6-диметил-1Н-диметил[d]имидазол-2-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Ib являются:

2-(4-(5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(4-(5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

4-(3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил

(R)-2-(4-(5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(S)-2-(4-(5-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

3-[5-(4-морфолин-2-ил-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-бензонитрил

(S)-2-(4-(5-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(R)-2-(4-(5-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(S)-2-(4-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(S)-4-(3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил

(S)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(S)-4-фтор-N-(3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)бензамид

(R)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(R)-4-(3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил

(S)-3-фтор-4-(3-(4-(морфолин-2-ил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)бензонитрил

(S)-2-{4-[5-(6-хлор-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-фенил}-морфолин

(R)-2-{4-[5-(6-хлор-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил]-фенил}-морфолин

(S)-2-(3-фтор-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин

(R)-2-(3-фтор-4-(5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин или

(S)-2-(4-(5-(2-хлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)фенил)морфолин.

Соединение формулы Ic представляет собой:

(S)-2-(4-(6-бромо-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Id являются:

(S)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Ie являются:

(S)-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы If являются:

(S)-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Ig являются:

(S)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(5-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Ih являются:

(S)-2-(4-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(3-(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)морфолин.

Соединениями формулы Ii являются:

(S)-2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)морфолин или

(R)-2-(4-(4-(4-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)морфолин.

Соединение формулы Ij представляет собой:

(S)-2-{4-[(R)-4-(4-фтор-фенил)-4,5-дигидро-оксазол-2-ил]-фенил}-морфолин.

Соединениями формулы Ik являются:

(S)-2-(2-(4-фторфенил)-1Н-диметил[d]имидазол-5-ил)морфолин или

(R)-2-(2-(4-фторфенил)-1Н-диметил[d]имидазол-5-ил)морфолин.

Соединение формулы II представляет собой:

4-фтор-N-(6-(морфолин-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)бензамид.

Соединениями формулы Im являются:

(S)-2-(9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин

(S)-2-(3-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин

(S)-2-(3-хлор-9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин

(R)-2-(3-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин

(S)-2-(2-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин или

(R)-2-(3-(трифторметил)-9Н-пиридо[2,3-b]индол-6-ил)морфолин.

Соединение формулы In представляет собой:

(S)-2-(2-изопропокси-9Н-пиримидо[4,5-b]индол-6-ил)морфолин.

Соединениями формулы Io являются:

(R)-2-(6-этоксипиридин-3-ил)-6-(морфолин-2-ил)диметил[d]оксазол

(R)-6-(морфолин-2-ил)-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)диметил[d]оксазол

(R)-6-(морфолин-2-ил)-2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)диметил[d]оксазол или

(S)-6-(морфолин-2-ил)-2-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)диметил[d]оксазол.

Соединения формулы I по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, с помощью способов, описанных ниже, которые включают депротекцию соединения формулы

с помощью HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C, или с помощью CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре до соединения формулы

где PG представляет собой кислотно-лабильную аминозащитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, a R¹ и R² являются такими, как описано выше и, если необходимо, конвертирование полученного соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть проведена в последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы соединений по изобретению показаны на следующих схемах 1-16 и в описании 55 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании процессов имеют значения, указанные здесь ранее, если не указано иное.

Более подробно, соединения формулы I могут быть получены с помощью способов, приведенных ниже, с помощью способов, приведенных в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается показанной на схемах 1-16, однако, в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реакционной способности, последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Стадия А: N-защищенной производное морфолина 3 может быть формилировано посредством использования оргнометаллического реагента, такого как н-бутиллитий или втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в комбинации с диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как ТГФ при температурах от -78°C до -10°C в течение 1-18 часов.

Предпочтительными условиями являются использование н-бутиллития и диметилформамида в ТГФ при -78°C в течение 2 часов. Предпочтительной защитной группой PG является трет-бутоксикарбонильная группа.

Стадия В: Циклизация альдегида 4а с 1,2-диаминоариловыми соединениями 5 может быть выполнена посредством взаимодействия этих соединений в присутствии окислительного реагента, такого как метабисульфит натрия в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид при температурах от 0°C до 100°C в течение 1-24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение метабисульфита натрия в диметилацетамиде при 90°C в течение 18 часов.

Стадия С: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, НОАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеОН, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: N-защищенное производное морфолина 3 может быть ацетилировано посредством использования оргнометаллического реагента, такого как н-бутиллитий или втор-бутиллитий или трет-бутиллитий в комбинации с N-метокси-N-метилацетамидом или диметилацетамидом в подходящем растворителе, таком как ТГФ при температурах от -78°C до 0°C в течение 1-18 часов.

Предпочтительными условиями являются использование н-бутиллития и N-метокси-N-метилацетамида в ТГФ при -78°C в течение 1 ч. Предпочтительной защитной группой PG является трет-бутоксикарбонильная группа.

Стадия В: Ацетильное соединение 4а может быть депротонировано с использованием основания, такого как литий-бис-(триметилсилил)амид или диизопропиламид лития в подходящем растворителе, таком как ТГФ и затем дополнительно взаимодействовать с хлорангидридом или эфиром VIII при температурах от -78°C до 0°C в течение 1-18 часов.

Предпочтительными условиями являются использование бис-(триметилсилил)амида лития и хлорангидрида в ТГФ при -78°C в течение 1 часов.

Стадия С: Дикарбонильное соединение 6 может взаимодействовать с гидразином или его гидратом в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, н-пропанол или изопропанол при от 0 до 80°С в течение 1-18 часов.

Предпочтительными условиями являются взаимодействие с гидратгидразином в этаноле при кипении с обратным холодильником в течение 3-4 часов.

Стадия D: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOAc или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеOH, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Защищенные морфолина 2 могут быть разделены на из энантиомерные формы посредством хирального разделения. Предпочтительной защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, предпочтительным хиральным разделением является хиральная хроматография с использованием хиральной неподвижной фазы, такой как Chiralpak AD, и подходящего растворителя, такого как смесь изопропанола и гептана.

Стадия В: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеOH, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Взаимодействие альдегида 4 с гидразидом 7 может быть выполнена посредством перемешивания обоих компонентов в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, ТГФ или дихлорметан с или без осушителя, такого как молекулярные сита или сульфат магния при температурах от 0°C до 60°C.

Предпочтительными условиями являются перемешивание в этаноле при комнатной температуре без осушителя в течение 2 часов.

Стадия В: Окислительная циклизация может быть достигнута посредством обработки 8 окисляющим реагентом, таким как [бис(трифторацетокси)йод]бензол в подходящем растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ или диэтиловый эфир при температурах от -78°C до кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

Предпочтительными условиями являются обработка [бис(трифторацетокси)йод]бензолом в течение 20 минут при комнатной температуре.

Стадия С: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеOH, EtOH или H₂O при от 0°C до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Образование алкилена может быть выполнено посредством взаимодействия альдегида 4а с подходящим реагентом, таким как диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфонат и основанием, таким как карбонат калия или карбонат натрия в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол при температурах -20°C - 60°C в течение 15 мин - 18 часов. Альтернативно, может быть использовано взаимодействие альдегида 4а с тетрабромметаном и трифенилфосфином, с последующей обработкой сильным основанием, таким как бутиллитий.

Предпочтительными условиями являются применение диметил 1-диазо-2-оксопропилфосфоната и карбоната калия в метаноле при комнатной температуре в течение 2 часов.

Стадия В: Образование триазола может быть достигнуто посредством взаимодействия алкина 9 с азидом 10 в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, дихлорметан, тетрагидрофуран, пиридин, N,N-диизопропиламин или триэтиламин с или без катализатора, такого как соли меди при от -20°C до 60°C в течение от 15 минут до 18 часов.

Предпочтительными условиями являются применение йодида меди (I) в N,N-диизопропиламине в качестве растворителя при комнатной температуре в течение 3 часов.

Стадия С: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или Н₃РО₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl_3, ТГФ, МеOH, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Связывание бромпроизводного 3 с подходящей бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты 11 может быть выполнено посредством использования палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II) или хлорид палладия (II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в комбинации с лигандом, таким как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или аналогичным, и основанием, таким как фосфат калия, карбонат калия, карбонат цезия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диоксан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диглим, этанол, метанол или вода при от 20°C до 180°C в течение от 5 минут до 18 часов в присутствии или без микроволнового излучения.

Предпочтительными условиями являются применение тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) фосфата калия в диметилацетамиде при 150°C под микроволновым излучением в течение 10 минут.

Стадия В: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеOH, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Образование нитрила может быть выполнено посредством взаимодействия бромида 3 с подходящим реагентом, таким как цианид цинка и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах от 20°C - 120°C в течение 1 ч - 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение цианида цинка и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в диметилформамиде при 85°С в течение ночи.

Стадия В: Образование триазола может быть достигнуто посредством взаимодействия нитрила 12 с гидразидом 13 в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол или бутан-1-ол, с подходящим основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия при от 20°C до 160°C в течение от 1 ч до 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение карбоната калия в бутан-1-оле в качестве растворителя при 150°C в течение 3 часов.

Стадия С: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеОН, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при 5 комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Образование нитрила может быть выполнено посредством взаимодействия дигалогенового соединения 14 с подходящим реагентом, таким как цианид цинка, и катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах от 20°C - 120°C в течение 1 ч - 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение цианид цинка и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в диметилформамиде при 85°C в течение ночи.

Стадия В: Образование аминоиндазола 16 может быть достигнуто посредством взаимодействия нитрила 15 с гидразином, гидратгидразинием или солью гидразиния, такой как хлорид гидразиния или сульфат гидразиния, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, пропанол или бутан-1-ол, с или без подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, при от 20°С до 140°С в течение от 1 ч до 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение гидратгидразиния в этаноле в качестве растворителя при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов.

Стадия С: Амидное связывание может быть достигнуто посредством взаимодействия аминоиндазола 16 с подходящим ацилирующим реагентом 17, таким как хлорангидрид, и основанием, таким как диизопропилэтиламин, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, пиридин, при температурах от -20°C до 100°C в течение от 1 ч до 24 часов.

Альтернативно, в качестве ацилирующего реагента 17 может быть использована кислота (Х=ОН) в присутствии амидсвязывающего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурониягексафторфосфат (HBTU), O-(Бензотриазол-1-ил)- N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурониятетрафторборат (TBTU) или аналогичный, и основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или этилацетат.

Предпочтительными условиями являются применение хлорангидрида в пиридине при комнатной температуре в течение 18 часов.

Стадия D: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеОН, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия А: Амидное связывание может быть достигнуто посредством взаимодействия кислоты 18 с аминоспиртом 19 в присутствии в присутствии подходящего амидсвязывающего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), О-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурониягексафторфосфат (HBTU), О-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурониятетрафторборат (TBTU) или аналогичного, и основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или диметиламинопиридин в растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или этилацетат при от -20°C до 80°C в течение от 1 ч до 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 18 часов.

Стадия В: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HOАс или п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃, ТГФ, МеОН, EtOH или H₂O при от 0 до 60°C.

Предпочтительными условиями являются применение HCl в диоксане в течение 2 часов при 60°C или применение CF₃COOH в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи.

Стадия С: Циклизация может быть достигнута посредством обработки промежуточного соединения 21 активирующим реагентом, таким как трифторид диэтиламиносеры (DAST) в дихлорметане при от -20°C до 40°C в течение от 1 ч до 24 часов.

Предпочтительными условиями являются применение трифторида диэтиламиносеры (DAST) в дихлорметане в течение 5 часов при комнатной температуре.

Стадия А: Связывание бромопроизводного 3 с подходящим гетероциклом 22 может быть выполнено посредством использования медного катализатора, такого как йодид меди (I) или бромид меди (I), в комбинации с лигандом, таким как 8-гидроксихинолин или аналогичным, и основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диглим, этанол, метанол или вода или их смеси при от 20°C до 180°C в течение 15 мин до 48 часов в присутствии или без микроволнового излучения.

Предпочтительными условиями являются применение йодида меди (I), 8-гидроксихинолина и карбоната цезия в смеси диметилформамида и воды при 150°С в течение 48 часов.

Стадия В: Отщепление аминозащитной группы может быть достигнуто различными способами, известными в уровне техники. Трет-бутоксикарбонильная группа может быть отщеплена с использованием минеральной кислоты, такой как HCl, H₂SO₄ или H₃PO₄ или органической кислоты, такой как CF₃COOH, CHCl₂COOH, HОАс или п-толуолсульфоновой кислоты в раствор