Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Протеолитические ферменты, известные как протеазы и пептидазы, представляют собой очень важные ферменты, которые составляют примерно 2% генов в человеческом организме, патогенных микроорганизмах и также других жизненных формах. Их особое значение заключается в том, что они влияют на многие физиологические процессы тем, что они играют важную роль при активировании, синтезе или разрушении других белков. Из этого неизбежно следует решающая регуляторная функция, начинающаяся при зачатии, рождении, росте, созревании, старении, заболеваниях, вплоть до смерти.

Баланс различных процессов имеет центральное значение для жизни и выживания организмов. Если за счет эндогенных или экзогенных факторов, как генетическая предрасположенность или факторы окружающей среды, приходят к дисбалансу катализируемых протеазой процессов, могут возникать тяжелые нарушения в случае нормального процесса развития, от острых до серьезных хронические расстройства здоровья вплоть до угрожающих жизни заболеваний.

Так же протеазы являются существенными и ответственными за процессы репликации и переноса вирусных, бактериальных и прочих паразитарных организмов, которые, например, ответственны за инфекционные заболевания и точно также, естественно, за все другие физиологические и патофизиологические процессы в мире растений и животных.

Обусловленное этим общим большим значением для здоровья людей, уже обнаружено множество ингибиторов протеаз, которые коммерчески доступны или находятся на любых стадиях разработки: не только в качестве лекарственных веществ, но и также в качестве диагностических средств, вакцин или пищевых добавок.

Различают 5 классов протеолитических ферментов, подразделенных по значимым для ферментативного гидролиза каталитически активным остаткам: аспартил-, серин-, цистеин-, металло- и треонин-протеазы. Ингибиторы всех этих классов являются объектом многочисленных работ во всем мире для борьбы с различного рода заболеваниями. Некоторые, очень эффективные ингибиторы протеазы являются коммерчески доступными, например, АСЕ-ингибиторы, ингибиторы ВИЧ-1-протеазы, а также ингибиторы тромбина и эластазы, последовавшие из большого числа находящихся в клинических фазах ингибиторов. Аннотация находится, например, в Medicinal Chemistry, том 1, № 1, сс. 71-104 (2005).

Цистеин-(тиол-)протеазы подразделяют на три основных класса: папаин-подобные, ICE-подобные (каспазы) и пикорнавирусные протеазы. В результате механизма происходит гидролиз амидной связи подобным образом, как в случае класса серин-протеаз, через «разрушение» тиолят-аниона у карбонильного углерода и образование тетраэдрического переходного состояния. Самыми значительными представителями папаинового надсемейства в качестве самой большой и самой известной группы тиол-протеаз являются катепсины, которые обладают естественным широким распределением в различных тканях и которым отводится важная функция как в случае нормальных физиологических, так и также в случае патологических процессов. Особенно нужно отметить внутриклеточные процессы разрушения и ремоделирования белка. Соответственно, цистеин-катепсинам приписывают значение в следующих общих областях: мышечно-скелетные заболевания, особенно связанные с разрушением костей заболевания, воспалительные заболевания, особенно артриты, атеросклеротические заболевания, эмфиземы, дистрофии, раковые заболевания, заболевания опорного аппарата зубов, инфекционные заболевания (вирусные, паразитарные и бактериальные инфекции), нейродегенеративные заболевания, заболевания иммунной системы, ишемии, лейкодистрофии, гломерулонефрит. Соответственно природе протеаз, патогенные свойства проявляются, в особенности, за счет трех основных механизмов: разрушение (соединительной) ткани, благодаря чему включаются разнообразные симптоматики и также другие процессы, генерирование патогенных или биоактивных белков и пептидов, которые, со своей стороны, оказывают свое воздействие непосредственно или в сигнальных каскадах, а также процессирование антигенов, например, презентация антигенных пептидов на поверхности клеток, благодаря чему затем, наконец, инициируется иммунный ответ.

Известными представителями цистеин-катепсинов являются, в особенности, катепсины В, Н, К, L, F, V, W, X, O, C и S (A.J. Barrett, N.D. Rawlings, J.F. Woessner, (редакторы), «Handbook of Proteolytic Enzymes», второе издание, 2004; Publisher: Elsevier, Лондон).

Катепсин F обнаружен впервые в макрофагах и принимает участие в процессировании антигенов. Обусловленная появлением в стимулированных макрофагах легких важная функция постулирована в воспалительных заболеваниях дыхательных путей.

Катепсин L принимает активное участие в нормальном лизосомном протеолизе, однако, также в случае различных заболеваний, таких как метастазирование меланомы.

Катепсин S играет ключевую роль во многих процессах, которые имеют значение в рамках презентации антигенов, и находится, таким образом, «усиленно» в антигенпрезентирующих клетках. В этом отношении ингибиторы каптепсина S являются активными агентами при предупреждении, ингибировании или лечении иммунных и аутоиммунных заболеваний. Далее, каптепсин S также отделяется от некоторых антигенпрезентирующих клеток и тем самым играет роль во внеклеточных матричных взаимодействиях, которые также имеют решающее значение во многих патологических процессах. Следует указать различные (ауто)иммунные и воспалительные заболевания, особенно, болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, ювенильный диабет, множественный склероз, обыкновенную пузырчатку, базедову болезнь, миастению, системную красную волчанку, IBD, ревматоидный артрит и хронический лимфоматозный тиреоидит, MS, ALS, аллергические заболевания, такие как астма, аллогенный иммунный ответ, такой как реакции отторжения при трансплантациях органов или пересадках тканей. Далее, катепсин S связан с COPD (как эмфизема), бронхиолитом, чрезмерным эластолизом дыхательных путей при астме и бронхите, пневмонитом, однако, также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как бляшечные разрывы и атеромы, а также эндометриозом и хронической невропатической болью.

Катепсин S, далее, связан с фибриллярными заболеваниями и, таким образом, ингибиторы, вероятно, могут применяться для лечения системного амилоидоза.

Повышенный уровень катепсина В и соответствующие распределения находятся в различных опухолях, тем самым катепсину В приписывается роль в случае инвазии опухоли и метастазирования. Усиленная активность катепсина В также обнаружена в случае ревматоидного артрита, остеоартрита, острого панкреатита, воспалительных заболеваний дыхательных путей, пневмоцистоза и заболеваний костей и суставов. Значительное повышение синовиальных уровней катепсина В обнаружено в моделях остеоартрита. Обзор в отношении цитокиннезависимого сверхпродуцирования и релевантности в случае остеоартрита представлен в работе A. Baici и др., Seminars in Arthritis and Rheumatism, 34, 6, доп. 2, 24-28 (2005).

Экспрессия катепсина К особенно выражена (но не исключительно) в остеокластах (например, Brömme и др., J. Biol. Chem., 271, 2126-2132 (1996)) и репрезентирует там примерно 98% общей активности цистеин-протеазы, локализуясь, главным образом, внутриклеточно в лизосомах. Аутосомное рецессивное нарушение экспрессии катепсина К (потери при мутации), пикнодизостоз, характеризуется относящимся к остеопетрозу фенотипом с редуцированной резорбцией костей, оссификационными нарушениями и тяжелыми нарушениями роста. Точно также, с помощью антисмысловых к катепсину К нуклеотидов, а также нокаутированных мышей, показано, что катепсин К является ответственным за опосредуемое остеокластами разрушение костей. Поэтому исходят из того, что ингибирование катепсина К ведет к редуцируемой резорбции костей и, таким образом, должно представлять собой возможность терапии для всех заболеваний, которые характеризуются повышенным разрушением костей, особенно также должно иметь значение для лечения остеопороза. Обусловленное значительной повышенной активностью в слегка кислой области от рН=4 до рН=8, происходит ферментативное разрушение коллагеновой сетки в кости, идущее с ацидолитическим разложением минеральной матрицы. Это особенно касается человеческого коллагена типа I в качестве главного компонента белков в кости; он представляет собой, как доказано, очень хороший субстрат для катепсина К. Поэтому также другие заболевания, которые протекают с повышенной катаболической активностью на коллагеновой плоскости, связаны с катепсинами и особенно с катепсином К. На самом первом месте в этом случае нужно назвать остеоартрит, характеризующийся дисбалансом разрушения хрящевого матрикса и разрушения, вызываемого катаболически активными ферментами, как, например, металлопротеиназы, однако, также другими. Поэтому понятно и, между тем, также обнаружено, что ингибирование катепсина К в этом случае также должно оказывать благоприятные воздействия на патологический процесс (синовиальное, опосредуемое фибробластами разрушение коллагена за счет катепсина К описано W.-S. Hou и др., Am. J. Pathol., 159, 2167-2177 (2001)). Значение катепсинов К и S в случае мышечно-скелетных заболеваний, таких как остеопороз и остеоартрит, подробно описывается D. Brömme и др., Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 973-993 (2005).

Обусловленные вышеописанными подробными сведениями о цистеин-катепсинах в различных патологических процессах, они имеют значение в качестве очень многообещающих точек приложения при разработке лекарственных средств, так что начат интенсивный поиск специфических, групповых специфических или также неспецифических ингибиторов.

Ингибиторы цистеин-протеаз уже давно известны, например, цистатины в качестве эндогенных полипептидных ингибиторов. Низкомолекулярные ингибиторы впервые выделены в 1981 г. из Aspergillus. При этом речь идет о эффективных необратимых ингибиторах с незначительной токсичностью, однако, также недостаточной специфичностью, так как наряду с катепсинами В, K, L, S и Н широко ингибируются также кальпаины. С тех пор найдено множество ингибиторов с различными особенностями или механизмами, следовательно, найдены или синтезированы как необратимые, ковалентно связывающиеся, так и также обратимые, ковалентно связывающиеся или обратимые, нековалентно связывающиеся ингибиторы. Более недавние разработки описаны подробно в обобщенном виде (W. Kim, K. Kann, Expert Opin. Ther. Patents, 13, 3, 419-432 (2002); U.B. Grabowska, Curr. Opin. Drug. Disc Dev., 8, 5, 619-630 (2005); R.L. Thurmond и др., Curr. Opin. Invest. Drugs, 6, 5, 473-482 (2005)).

Особый интерес представляют обратимые, ковалентно связывающиеся ингибиторы. Из этой группы в особенности идентифицирован в качестве очень многообещающего класс нитрилов. Они подробно описываются, например, в Международных заявках WO99/24460, WO2000/55125, WO2004/051921, а также в WO2005/040142.

В стремлении найти эффективные соединения для лечения заболеваний, которые прямо или непрямо провоцируются цистеин-катепсинами, в настоящее время обнаружено, что предлагаемые согласно данному изобретению спиросоединения, спироциклические нитрилы, являются сильными ингибиторами цистеин-катепсинов, особенно катепсина К и/или S, в то время как другие цистеин-протеазы, как кальпаин, ингибируются отчетливо слабее или вообще не ингибируются. Далее, предлагаемые согласно изобретению соединения обладают улучшенной биоразлагаемостью, что также уже показано in vitro в соответствующих тестах Сасо-проницаемости.

Данное изобретение, следовательно, относится к соединению формулы (I):

и/или всем стереоизомерным формам соединения формулы (I) и/или смесям этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), и/или сольватам или гидратам соединения формулы (I), и/или пролекарственным формам соединения формулы (I), причем остаток означает спиросоединение, где частичные циклы и , соответственно, являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга,

а) означают насыщенный или частично насыщенный (С₃-С₁₁)-циклоалкил, где циклоалкил является немостиковым, мостиковым или аннелированным и не замещен, или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно замещен с помощью R4, или

b) означают насыщенный или частично насыщенный от трех- до одиннадцатичленного гетероцикл, который, в зависимости от размера цикла, может содержать один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл является немостиковым, мостиковым или аннелированным и не замещен, или, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно замещен с помощью R4, причем

R4 означает –NO₂, -CN, =O, =S, -OH, -CF₃, -SF₅, -(C₀-C₃)-алкилен-S-R10, -Si-(CH₃)₃, -O-CF₃, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-O-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-S(O)-R10, -S-CF₃, -(C₀-C₃)-алкилен-S(O)₂-R10, -(C₀-C₅)-алкилен-S(O)₂-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-O-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-N(R10)-S(O)₂-R10, -(C₀-C₅)-алкилен-(С₁-С₃)-фторалкил, -(C₀-C₅)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил-R23, -(C₀-C₅)-алкилен-N(R10)-С(O)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-N(R10)-С(O)—N(R10)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-O-С(O)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-O-С(O)-O-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-NH-С(O)-O-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-O-C(O)-N(R10)-R21, -(C₀-C₄)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9; -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила, инденила, нафтила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиаизолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и этот Het-остаток не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8, или

два соседних R4 вместе с атомами цикла, с которыми они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного гетероцикл или фенил, который вместе с частичным циклом, с которым гетероцикл или фенил аннелирован, образует бициклическую систему;

R8 означает галоген, карбамимидоил, -NO₂, =O, -CF₃, -SF₅, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH₂, -OH, -NH₂, -O-CF₃, -S-CF₃, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C₁-C₈)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH₂, -OH, метоксигруппы, -SO₂-CH₃, -SO₂-NH₂ или –SO₂-CF₃, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -О-(С₁-С₈)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH₂, -OH, метоксигруппы, -SO₂-CH₃ или –SO₂-CF₃, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -S-(C₁-C₈)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью фтора, хлора, брома, иода, -NH₂, -OH, метоксигруппы, -SO₂-CH₃ или –SO₂-CF₃, или от одно- до десятикратно замещен фтором; -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил или –О-(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил;

R9 означает галоген, -NO₂, -CN, =O, =S, -OH, -CF₃, -SF₅, -C(O)-O-R10, -N(R21)-R22, -C(O)-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-O-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-S-R10, -S-R10, -Si-(CH₃)₃, -N(R10)-S(O)_u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -SO_r-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)_v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C₁-C₈)-алкил, -O-R19, -(C₁-C₈)-алкоксил, фенил, фенилоксигруппу, -(С₁-С₃)-фторалкил, -NH-C(O)-NH-R21, -O-C(O)-R10, -(C₀-C₄)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-R12, -O-CF₃, -(C₀-C₄)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -O-C(O)-N-R10, -N(R21)-C(O)-R22, -NH-C(O)-O-R10, -S-CF₃, Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или представляет собой остаток из следующего перечня:

и ,

причем Ме означает метил;

R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₆)-алкил, -(С₀-С₄)-алкил-О-(С₀-С₄)-алкил, -(С₁-С₃)-фторалкил, -(С₀-С₅)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₀-С₂)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью –(С₁-С₆)-алкила, -О-(С₁-С₆)-алкила, галогена или –(С₃-С₈)-циклоалкила; или –(С₀-С₂)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –(С₁-С₆)-алкила, -О-(С₁-С₆)-алкила, галогена или –(С₃-С₈)-циклоалкила;

R19 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или -(С₁-С₆)-алкил, или

R19 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;

R12 означает –(С₁-С₆)-алкил, -(С₁-С₆)-алкил-ОН, -(С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, -(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₁-С₆)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С₁-С₄)-алкила или R10;

R21 и R22 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода; -(С₁-С₆)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₀-С₆)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил; -SO_t-R10, причем t означает целое число 1 или 2; -(С₁-С₃)-фторалкил, -О-R12, -S-R12; -(С₀-С₆)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и алкилен и арил не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8; или –(С₀-С₆)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и алкилен и Het не замещены или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью R8;

R21 и R22 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют от четырех- до восьмичленного моноциклический гетероцикл, который наряду с атомом азота может содержать еще дополнительно, в зависимости от размера цикла, один или два одинаковых или разных гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, и где гетероцикл не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;

R23 означает атом водорода, -ОН или –О-(С₁-С₄)-алкил;

Х означает ковалентную связь, -N(R7)-, –O-, -S- или -(C(R13)(R14))_n-, причем n означает целое число 1, 2 или 3;

R7 означает атом водорода, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил или –(С₁-С₆)-алкил;

R13 и R14 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил, -(С₁-С₃)-фторалкил или –(С₁-С₄)-алкил;

R13 и R14 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;

Y означает ковалентную связь, -С(О)-, -S(O)-, -S(O₂)-, -C(NR1)-, -C(S)-, -C(=N-CN)-, -C(=CHNO₂)- или -CH(CF₃)-;

R1 означает атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил или –(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил;

R2 и R3 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С₁-С₁₀)-алкил, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₁-С₆)-фторалкил, -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₁-С₄)-алкилен-R15-R16 или –(С₀-С₄)-алкилен-C(R27)(R28)(R29);

R27 означает атом водорода, галоген, -(С₁-С₉)-алкил, -(С₁-С₃)-фторалкил, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил, -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С₀-С₄)-алкилен-R15-R16;

R28 и R29 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил или галоген;

R15 означает –N(R17)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -N(R17)-C(O)-, -C(O)-N(R17)-, -S(O₂)-N(R17)-, -S(O)-N(R17)-, -N(R17)-S(O₂)-, -N(R17)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R17)-, -N(R17)-C(O)-N(R18), -N(R17)-C(N(R17))-N(R18)-, -N(R17)-C(N(R17))- или –N(R17)-S(O₂)-N(R18)-, причем

R17 и R18 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода или –(С₁-С₆)-алкил;

R16 означает атом водорода, -(С₁-С₆)-алкил, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил, -(С₁-С₃)-фторалкил; -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8;

R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или

R2 и R3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10; и

Z означает остаток –N(R26)-(C(R24)(R25))_m-CN, причем

R26 означает атом водорода, -(С₁-С₄)-алкил или –(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил;

R24 и R25 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода, -(С₁-С₆)-алкил, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил, -(С₁-С₃)-фторалкил, -(С₁-С₄)-алкилен-R15-R16; -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; и

m означает целое число 1, 2 или 3;

R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора; или

R24 и R25 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного гетероциклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10 или фтора.

2) Другим объектом данного изобретения является соединение формулы (I), причем частичный цикл выбирают из следующей группы:

причем пунктирные линии представляют собой соответствующую точку связывания со вторым частичным циклом, одинарные связи в случае указанных структур отчасти могут быть заменены двойными связями или могут быть наконденсированы другие циклические системы, и где частичный цикл выбирают из следующей группы:

причем пунктирные линии представляют собой соответствующую точку связывания со вторым частичным циклом, одинарные связи в случае указанных структур отчасти могут быть заменены двойными связями и оба частичных цикла А и В не замещены или, независимо друг от друга, от однократно до четырехкратно замещены с помощью R4, и остатки Х, Y, R1, R2, R3, R4 и Z имеют вышеуказанное значение.

3) Следующим объектом данного изобретения является соединение формулы (I), причем частичные циклы и , соответственно, выбирают из группы, состоящей из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, бицикло[4,2,0]октана, октагидроиндена, декалина, декагидробензоциклогептена, додекагидрогепталена, бицикло[3,1,1]гептана, бицикло[2,2,1]гептана, бицикло[3,3,0]октана, бицикло[2,2,2]октана, спиро[2,5]октана, спиро[3,4]октана, азепана, азепина, азетидина, азиридина, азирина, азокана, бензимидазолина, 2,3-дигидробензо[b]тиофена, 1,3-дигидробензо[c]тиофена, 2,3-дигидробензофурана, 2,3-дигидробензоксазола, 2,3-дигидробензотиазола, 1,3-дигидроизобензофурана, 4,5-дигидроизотиазола, 2,3-дигидроизоксазола, 2,5-дигидроизоксазола, 4,5-дигидроизоксазола, 5,6-дигидро-4Н-[1,2]оксазина, бензо[1,3]диоксола, 1,4-диазепана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, диазиридина, диазирина, 1,4-диазокана, диоксана, 1,3-диоксана, диоксазина, [1,3]диоксепана, 1,4-диозокана, диоксола, диоксолана, 1,3-диоксолана, 1,3-диоксолена, [1,3]дитиана, [1,3]дитиолана, гексагидропиридазина, гексагидропиримидина, имидазолина, имидазолидина, индана, индолина, изоиндолина, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, морфолина, [1,3,4]оксадиазинана, [1,3,5]оксадиазинана, [1,2,3]оксадиазолидина, [1,3,4]оксадиазолидина, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, [1,3]оксатиолана, 1,4-оксазепана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазинана, 1,3-оксазинана, оксазокана, оксазиридина, оксазолидина, оксепана, оксетана, оксирана, оксокана, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразолина, пиразолидина, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидрохинолина, тетрагидрофурана, тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, 1,2,3,4-тетрагидропиримидина, 1,2,5,6-тетрагидропиримидина, тетрагидротиофена, тетразина, тиадиазина, [1,2,6]тиадиазинана, [1,3,4]тиадиазолидина, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, [1,2]тиазинана, [1,3]тиазинана, тиазолидина, тиазолина, тиепана, тиетана, тиоморфолина, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, [1,2,4]триазинана или [1,2,4]триазолидина, и где оба частичных цикла, соответственно, не замещены или замещены, независимо друг от друга, в зависимости от размера цикла, одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратно с помощью R4, причем

R4 означает –NO₂, -CN, =O, =S, -OH, -CF₃, -SF₅, -(C₀-C₃)-алкилен-S-R10, -Si-(CH₃)₃, -O-CF₃, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-C(O)-O-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-S(O)-R10, -S-CF₃, -(C₀-C₃)-алкилен-S(O)₂-R10, -(C₀-C₅)-алкилен-S(O)₂-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-O-R10, -(C₀-C₃)-алкилен-N(R21)-R22, -(C₀-C₃)-алкилен-N(R10)-S(O)₂-R10, -(C₀-C₅)-алкилен-(С₁-С₃)-фторалкил, -(C₀-C₅)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил-R23, -(C₀-C₅)-алкилен-N(R10)-С(O)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-N(R10)-С(O)—N(R10)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-O-С(O)-R21, -(C₀-C₅)-алкилен-O-С(O)-O-N(R10)-R21, -(C₀-C₄)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R9; -(С₀-С₄)-алкиленарил, причем арил выбирают из группы, состоящей из фенила, инданила, инденила, нафтила, бифенилила, 2-бифенилила, 3-бифенилила, 4-бифенилила, антрила или флуоренила, причем арил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или –(С₀-С₄)-алкилен-Het, причем Het выбирают из группы, состоящей из акридинила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4аН-карбазолила, карболинила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, дибензофуранила, дибензотиофенила, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, диоксолила, диоксанила, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила (бензимидазолила), изотиазолидинила, 2-изотиазолинила, изотиазолила, изоксазолила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, оксазолидинила, оксазолила, оксазолидинила, оксотиоланила, пиримидинила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пироазолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридотиофенила, пиридинила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидропиридинила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, тиазолила, тиенила, тиеноимидазолила, тиенооксазолила, тиенопиридина, тиенотиазолила, тиоморфолинила, тиофенила, триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, и этот Het-остаток не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью R8;

R8 означает галоген, карбамимидоил, -NO₂, =O, -CF₃, -SF₅, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH₂, -OH, -NH₂, -O-CF₃, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C₃-C₈)-циклоалкил, -О-(С₁-С₈)-алкил, -О-(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₆)-циклоалкил, (С₁-С₈)-алкил, -(С₀-С₄)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил, причем указанные алкильные остатки, соответственно, не замещены или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещены с помощью галогена, -NH₂, -OH, -О-СН₃, -SO₂-CH₃ или –SO₂-CF₃;

R9 означает галоген, -NO₂, -CN, =O, -OH, -CF₃, -C(O)-O-R10, -С(О)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(С₃-С₈)-циклоалкил, -(C₀-C₃)-алкилен-O-R10, -Si-(CH₃)₃, -N(R10)-S(O)_u-R10, причем u означает целое число 1 или 2, -S-R10, -SO_r-R10, причем r означает целое число 1 или 2, -S(О)_v-N(R10)-R20, причем v означает целое число 1 или 2, -С(О)-R10, -(C₁-C₈)-алкил, -(C₁-C₈)-алкокси, фенил, фенилоксигруппу, -(С₁-С₃)-фторалкил, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C₀-C₄)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C₀-C₄)-алкил-С(О)-О-С(R19,R11)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF₃, Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; или представляет собой остаток из следующего перечня:

и ,

причем Ме означает метил;

R10 и R20 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода, -(С₁-С₆)-алкил, -(С₀-С₄)-алкил-ОН, -(С₁-С₃)-фторалкил, -(С₀-С₄)-алкил-О-(С₀-С₄)-алкил, -(С₀-С₅)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₀-С₂)-алкиленарил, причем арил имеет вышеуказанное значение и не замещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью –(С₁-С₆)-алкила, -О-(С₁-С₆)-алкила, галогена или –(С₃-С₈)-циклоалкила; или –(С₀-С₂)-алкилен-Het, причем Het имеет вышеуказанное значение и не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –(С₁-С₆)-алкила, -О-(С₁-С₆)-алкила, галогена или –(С₃-С₈)-циклоалкила;

R19 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают атом водорода или (С₁-С₆)-алкил, или

R19 и R11 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют от трех- до шестичленного циклоалкил, который не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R10;

R12 означает –(С₁-С₆)-алкил, -(С₁-С₆)-алкил-ОН, -(С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₆)-алкил, -(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₁-С₆)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, -(С₁-С₆)-алкил-(С₃-С₈)-циклоалкил, причем циклоалкильный остаток не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью –ОН, -О-(С₁-С₄)-алкила или R10;

R21 и R22 являются одинаковыми или разными и означают, независимо друг от друга, атом водорода; -(С₁-С₆)-алкил, причем алкил не замещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен с помощью R8; -O-R12; -(С₀-С₆)-алкилен-(С₃-С₈)-циклоалкил, -SO_t-R10, причем t означает целое число 1 или 2, -(С₁-С₃)-фторалкил; -(С₀-С₆)-алкиленарил, п