Ингибиторы неприлизина

Ингибиторы неприлизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим неприлизин-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным продуктам для получения таких соединений и способам применения таких соединений при лечении заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и болезнь почек.

Уровень техники

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP), является эндотелиальной мембраной Zn²⁺ металлопептидазы, обнаруженной во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферийные сосуды. NEP разлагает и инактивирует ряд эндогенных пептидов, таких как энкефалины, циркулирующий брадикинин, пептиды группы ангиотензина и натрийуретические пептиды, причем последние обладают некоторыми эффектами, включая, например, вазодилатацию и натриурез/диурез, а также ингибируют гипертрофию сердца и вентрикулярный фиброз. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе артериального давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

В качестве возможных лекарственных средств были исследованы ингибиторы NEP, такие как тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат. Также известны соединения, которые ингибируют как NEP, так и ангиотензин-I преобразующий фермент (ACE), и они включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Что касается ингибиторов вазопептидазы, то последний указанный класс соединений описан в работе Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как было обнаружено, обладают ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью. В соответствии с этим, было предположено, что соединения по изобретению могут быть использованы и являться полезными в качестве лекарственных средств при лечении состояний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:

где:

R¹ выбран из -OR⁷ и -NR⁸R⁹;

R² представляет собой H или -P(O)(OH)₂, или R², взятый вместе с R⁷, образует -CR¹⁸R¹⁹-, или, взятый вместе с R⁸, образует -C(O)-;

X представляет собой -C_1-9гетероарил;

R³ отсутствует или выбран из H; галогена; -C_0-5алкилен-OH; -NH₂; -C_1-6алкила; -CF₃; -C_3-7циклоалкила; -C_0-2алкилен-O-C_1-6алкила; -C(O)R²⁰; -C_0-1алкилен-COOR²¹; -C(O)NR²²R²³; -NHC(O)R²⁴; =O; -NO₂; -C(CH₃)=N(OH); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -OH, -CF₃, -OCH₃, -NHC(O)CH₃ и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила и -CH₂-морфолинила; и R³, когда присутствует, присоединен к атому углерода;

R⁴ отсутствует или выбран из H; -OH; -C_1-6алкила; -C_1-2алкилен-COOR³⁵; -CH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂; -OCH₂OC(O)CH₃; -CH₂OP(O)(OH)₂; -CH₂CH(OH)CH₂OH; -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила; пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из галогена, -COOR³⁵, -OCH₃, -OCF₃ и -SCF₃; и R⁴, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота;

или R³ и R⁴ взяты вместе с образованием -фенилен-O-(CH₂)_1-3- или -фенилен-O-CH₂-CHOH-CH₂-;

a равно 0 или 1; R⁵ выбран из галогена, -CH₃, -CF₃ и -CN;

b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -OH, -CH₃, -OCH₃ и -CF₃;

R⁷ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R¹⁰, -C_1-6алкилен-NR¹²R¹³, -C_1-6алкилен-C(O)R³¹, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

R¹⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR¹²R¹³, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R¹² и R¹³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R¹² и R¹³ взяты вместе как -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R³¹ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR¹²R¹³; и R³² представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R⁸ выбран из H, -OH, -OC(O)R¹⁴, -CH₂COOH, -O-бензила, -пиридила и -OC(S)NR¹⁵R¹⁶; R¹⁴ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_6-10арила, -OCH₂-C_6-10арила, -CH₂O-C_6-10арила и -NR¹⁵R¹⁶; и R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила;

R⁹ выбран из H, -C_1-6алкила и -C(O)-R¹⁷; и R¹⁷ выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -C_6-10арила и -C_1-9гетероарила;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и -O-C_3-7циклоалкила, или R¹⁸ и R¹⁹ взяты вместе с образованием =O;

R²⁰ выбран из H и -C_1-6алкила;

R²¹ и R³⁵ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R²⁵; -C_1-6алкилен-NR²⁷R²⁸, -C_1-6алкилен-C(O)R³³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

R²⁵ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR²⁷R²⁸, -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; R²⁷ и R²⁸ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R²⁷ и R²⁸ взяты вместе как -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R³³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR²⁷R²⁸; и R³⁴ представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил;

R²² и R²³ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила, -CH₂COOH, -(CH₂)₂OH, -(CH₂)₂OCH₃, -(CH₂)₂SO₂NH₂, -(CH₂)₂N(CH₃)₂, -C_0-1алкилен-C_3-7циклоалкила и -(CH₂)₂-имидазолила; или R²² и R²³ взяты вместе с образованием насыщенного или частично ненасыщенного -C_3-5гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, -OH, -COOH или -CONH₂; и необязательно содержащего в кольце атом кислорода;

R²⁴ выбран из -C_1-6алкила; -C_0-1алкилен-O-C_1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -OCH₃; и -C_1-9гетероарила; и

R³⁶ выбран из H, -CH(CH₃)₂, фенила и бензила;

где каждая алкильная группа в R¹, R³ и R⁴ необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и

где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C_1-6алкильными группами или циклопропилом;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Такие композиции необязательно могут содержать другие терапевтические агенты. В соответствии с этим, в еще одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению в качестве первого терапевтического агента, один или более вторых терапевтических агентов и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных агентов, содержащих соединение по изобретению и второй терапевтический агент. Соединение по изобретению может быть введено в состав вместе или раздельно с дополнительным(ми) агентом(ами). При введении в состав раздельно, фармацевтически приемлемый носитель может быть включен вместе с дополнительным(ми) агентом(ами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, где указанная комбинация включает: первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второй терапевтический агент и второй фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции являются отдельными фармацевтическими композициями.

Соединения по изобретению обладают ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью и, следовательно, как ожидается, могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которые могут быть подвергнуты лечению путем ингибирования фермента NEP или путем повышения уровней его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которые могут быть подвергнуты лечению путем ингибирования фермента NEP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или болезни почек, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Также еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования фермента NEP у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующего фермент NEP количества соединения по изобретению.

Поскольку соединения по изобретению обладают ингибирующей NEP активностью, они также могут быть использованы в качестве исследовательских инструментов. В соответствии с этим, один аспект изобретения относится к способу применения соединения по изобретению в качестве исследовательского инструмента, включающему проведение биологического анализа с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению также могут быть использованы для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки исследуемых соединений в биологическом анализе, включающему: (a) проведение биологического анализа с исследуемым соединением для осуществления первой аналитической оценки; (b) проведение биологического анализа с соединением по изобретению для осуществления второй аналитической оценки; где стадию (a) проводят либо до, после, либо одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первой аналитической оценки со стадии (a) со второй аналитической оценкой со стадии (b). Примеры биологических анализов включают анализ ингибирования фермента NEP. Также еще один аспект изобретения относится к способу исследования биологической системы или образца, содержащего фермент NEP, включающему: (a) приведение в контакт биологической системы или образца с соединением по изобретению; и (b) определение эффектов, вызванных соединением в биологической системе или образце.

Еще один аспект изобретения относится к способам и промежуточным соединениям, используемым при получении соединения по изобретению. В соответствии с этим, другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему стадию сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2:

с получением соединения формулы I; где P¹ представляет собой H или аминозащитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ далее включает удаление защиты у соединения формулы 1, когда P¹ представляет собой аминозащитную группу; и где R¹-R⁶, a, b и X имеют значения, указанные для формулы I. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему приведение в контакт соединение формулы I в форме свободной кислоты или основания с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах настоящее изобретение относится к продуктам, полученным любым способом, описанным в данном описании, а также к новым промежуточным соединениям, используемых в таком способе. В одном аспекте изобретения новые промежуточные соединения имеют формулу 1, 6, 7, 8 или 9, или их соли, как определено в данном описании.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства, в частности, при получении лекарственного средства, используемого при лечении гипертензии, сердечной недостаточности или болезни почек. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Также еще один аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве исследовательского инструмента. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны в данном описании.

Подробное описание изобретения

Определения

При описании соединений, композиций, методов и способов по изобретению следующие термины имеют указанные далее значения, если не указано иное. Кроме того, как используется в данном описании, форма единственного числа включает соответствующие формы множественного числа, если из контекста явно не следует обратное. Термины "содержащий", "включающий" и "имеющий" предназначены для включения и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., используемые в данном описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином "примерно", если не указано иное. В соответствии с этим, значения, приведенные в настоящем описании, являются приблизительными и могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть достигнуты согласно настоящему изобретению. По меньшей мере, но не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему формулы изобретения, каждое значение должно восприниматься, по меньшей мере, в свете сообщенных значащих цифр и с применением обычных методов округления.

Термин "алкил" означает моновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано иное, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-4алкил, -C_1-5алкил, -C_2-5алкил, -C_1-6алкил, -C_1-8алкил и -C_1-10алкил. Иллюстративные алкильные группы включают, в качестве примера, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное.

Когда определенное количество атомов углерода предназначено для конкретного используемого в данном описании термина, число атомов углерода указано как предшествующий символ в виде индекса. Например, термин "-C_1-6алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и термин "-C_3-7циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, где атомы углерода образуют любую приемлемую конфигурацию.

Термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не указано иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_0-1алкилен-, -C_0-6алкилен-, -C_1-3алкилен- и -C_1-6алкилен-. Иллюстративные алкиленовые группы включают, в качестве примера, метилен, этан-1,2-диил ("этилен"), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и тому подобное. Понятно, что, когда термин алкилен включает ноль атомов углерода, такой как -C_0-1алкилен-, то такие термины предназначены для указания на отсутствие атомов углерода, то есть, алкиленовая группа не представлена, присутствует только ковалентная связь, соединяющая группы, разделенные термином алкилен.

Термин "арил" означает моновалентный ароматический углеводород, содержащий единственное кольцо (то есть, фенил) или одно или несколько конденсированных колец. Конденсированные кольцевые системы включают такие, которые являются полностью ненасыщенными (например, нафталин), а также такие, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не указано иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включают, например, -C_6-10арил. Иллюстративные арильные группы включают, в качестве примера, фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и тому подобное.

Термин "циклоалкил" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не указано иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_3-5циклоалкил, -C_3-6циклоалкил и -C_3-7циклоалкил. Иллюстративные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "гетероцикл" предназначен для включения моновалентных ненасыщенных (ароматических) гетероциклов, содержащих единственное кольцо или два конденсированных кольца, а также моновалентных насыщенных и частично ненасыщенных групп, содержащих единственное кольцо или несколько конденсированных колец. Гетероциклическое кольцо может содержать всего от 3 до 15 кольцевых атомов, из которых 1-14 являются атомами углерода кольца, и 1-4 являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Обычно, однако, гетероциклическое кольцо содержит всего от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 1-9 являются атомами углерода кольца, и 1-4 являются гетероатомами. Точка присоединения может быть на любом доступном атоме углерода или азота кольца. Примеры гетероциклов включают, например, -C_1-7гетероцикл, -C_3-5гетероцикл, -C_2-6гетероцикл, -C_3-12гетероцикл, -C_5-9гетероцикл, -C_1-9гетероцикл, -C_1-11гетероцикл и -C_1-14гетероцикл.

Моновалентные ненасыщенные гетероциклы часто указываются также как "гетероарильные" группы. Если не указано иное, гетероарильные группы обычно содержат в общем от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых 1-9 являются атомами углерода кольца, и 1-4 являются гетероатомами, и включают, например, -C_1-9гетероарил и -C_5-9гетероарил. Иллюстративные гетероарильные группы включают, в качестве примера, пиррол (например, 3-пирролил и 2H-пиррол-3-ил), имидазол (например, 2-имидазолил), фуран (например, 2-фурил и 3-фурил), тиофен (например, 2-тиенил), триазол (например, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил), пиразол (например, 1H-пиразол-3-ил), оксазол (например, 2-оксазолил), изоксазол (например, 3-изоксазолил), тиазол (например, 2-тиазолил и 4-тиазолил) и изотиазол (например, 3-изотиазолил), пиридин (например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридилимидазол, пиридилтриазол, пиразин, пиридазин (например, 3-пиридазинил), пиримидин (например, 2-пиримидинил), тетразол, триазин (например, 1,3,5-триазинил), индолил (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуран (например, бензофуран-5-ил), бензотиофен (например, бензо[b]тиен-2-ил и бензо[b]тиен-5-ил), бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин (например, 2-хинолил), изохинолин, хиназолин, хиноксалин и тому подобное.

Моновалентные насыщенные гетероциклы обычно содержат в общем от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 2-9 являются атомами углерода кольца, и 1-4 являются гетероатомами, и включают, например, -C_3-5гетероцикл. Иллюстративные моновалентные насыщенные гетероциклы включают, в качестве примера, моновалентные группы пирролидина, имидазолидина, пиразолидина, пиперидина, 1,4-диоксана, морфолина, тиоморфолина, пиперазина, 3-пирролина и тому подобное. В некоторых случаях, группы могут быть описаны как взятые вместе с образованием насыщенного -C_3-5гетероцикла, необязательно содержащего в кольце атом кислорода. Такие группы включают:

Моновалентные частично ненасыщенные гетероциклы обычно содержат в общем от 3 до 10 кольцевых атомов, из которых 2-11 являются атомами углерода кольца, и 1-3 являются гетероатомами, и включают, например, -C_3-5гетероцикл и -C_2-12гетероцикл. Иллюстративные моновалентные частично ненасыщенные гетероциклы включают, в качестве примера, пиран, бензопиран, бензодиоксол (например, бензо[1,3]диоксол-5-ил), тетрагидропиридазин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, дигидроимидазол, дигидротриазол, дигидрооксазол, дигидроизоксазол, дигидротиазол, дигидроизотиазол, дигидрооксадиазол, дигидротиадиазол, тетрагидропиридазин, гексагидропирролохиноксалин и дигидрооксадиазабензо[e]азулен. В некоторых случаях, группы могут быть описаны как взятые вместе с образованием частично ненасыщенного -C_3-5гетероцикла. Такие группы включают:

Термин "необязательно замещенный" означает, что группа, о которой идет речь, может быть незамещенной или может быть замещенный один или более раз, как 1-3 раза или 1-5 раз, или 1-8 раз. Например, фенильная группа, которая "необязательно замещена" атомами галогена, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов галогена; и алкильная группа, которая "необязательно замещена" атомами фтора, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов фтора. Подобным образом, группа, которая является "необязательно замещенной" одной или двумя -C_1-6алкильными группами, может быть незамещенный, или она может содержать одну или две -C_1-6алкильные группы.

Как используется в данном описании, фраза "имеющий формулу" или "имеющий структуру" не предназначена для ограничения и используется таким же образом, как и обычно используемый термин "содержащий". Например, если изображена одна структура, понятно, что охватываются все стереомерные и таутомерные формы, если не указано иное.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к веществу, которое не является биологически или иным образом неприемлемым для использования по настоящему изобретению. Например, термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое может быть включено в композицию и может быть введено пациенту без проявления нежелательных биологических эффектов или взаимодействия неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые вещества обычно отвечают требуемым стандартам токсикологического тестирования и производства, и включают такие материалы, которые приняты как подходящие неактивные ингредиенты согласно требованиям агентства U.S. Food и Drug Administration.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, полученную из основания или кислоты, которые являются приемлемыми для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих при данном режиме дозирования). Однако, понятно, что соли, охватываемые настоящим изобретением, необязательно должны быть фармацевтически приемлемыми солями, такими как соли промежуточных соединений, не предназначенные для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть производными фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит как группу основания, такого как амин, пиридин или имидазол, так и группу кислоты, такую как карбоновая кислота или тетразол, могут образовываться цвиттерионы, и они охватываются термином "соль", как используется в данном описании. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, железа(II), железа(III), лития, магния, марганца(II), марганца(IV), калия, натрия и цинка, и тому подобное. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и тому подобное, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперадин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, карбоновой, галогеноводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфаминовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксильных кислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, бутановой, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глютамовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизиновой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксильных кислот (например, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3-гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновых кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, слизевой, никотиновой, оротовой, памовой, пантотеновой, сульфоновых кислот (например, бензолсульфоновой, камфосульфоновой, 1,2-этандисульфоновой, этансульфоновой, изетионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и тому подобное.

Как используется в данном описании, термин "пролекарство" предназначен для обозначения неактивного (или по существу менее активного) предшественника лекарственного средства, которое в физиологических условиях в организме преобразуется в свою активную форму, например, путем обычных процессов метаболизма. Такие соединения могут не обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но могут быть введены перорально или парентерально и затем в организме подвергнуться метаболизму с образованием соединений, которые являются фармакологически активными в отношении NEP. Примеры пролекарств включают сложные эфиры, такие как сложные C_1-6алкиловые эфиры и сложные арил-C_1-6алкиловые эфиры. В одном варианте осуществления изобретения активное соединение имеет свободный карбоксил, и пролекарство представляет собой его сложноэфирное производное, то есть, пролекарство является сложным эфиром, таким как -C(O)OCH₂CH₃. Такие сложноэфирные пролекарства далее преобразуются путем сольволиза или в физиологических условиях, с получением свободного карбоксильного соединения. Термин предназначен также для включения некоторых защищенных производных соединений формулы I, которые могут быть получены перед заключительной стадией удаления защиты. Таким образом, все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в этом, то есть, количество лекарственного средства, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для того, чтобы уменьшить, подавить, устранить или предотвратить симптомы гипертензии, или для лечения основных причин гипертензии. В одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество является таким количеством лекарственного средства, которое необходимо для снижения артериального давления, или количеством лекарственного средства, необходимым для поддержания нормального кровяного давления. С другой стороны, термин "эффективное количество" означает количество, достаточное для достижения желаемого результата, которое необязательно может являться терапевтическим результатом. Например, при исследовании системы, содержащей фермент NEP, "эффективное количество" может представлять собой количество, необходимое для ингибирования фермента.

Термин "лечение" или "терапия", как используется в данном описании, означает лечение или терапию заболевания или медицинского состояния (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человека), которое включает одно или более из следующих: (a) предотвращение протекания заболевания или медицинского состояния, то есть, предотвращение повторения заболевания или медицинского состояния, или профилактическое лечение пациента, предрасположенного к заболеванию или медицинскому состоянию; (b) улучшение заболевания или медицинского состояния, то есть, устранение или регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть, замедление или остановку развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Например, термин "лечение гипертензии" может включать предотвращение протекания гипертензии, улучшение гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, снижение кровяного давления). Термин "пациент" предназначен для включения таких млекопитающих, как человек, нуждающихся в лечении или предотвращении заболевания, или которые в настоящее время подвергаются лечению заболевания или профилактике лечения конкретного заболевания или медицинского состояния, а также изучаемых субъектов, на которых оценивают соединения по изобретению или которые используют в анализах, например, животную модель.

Все другие термины, используемые в данном описании, предназначены для использования в их обычном значении, как понятно специалистам в области техники, к которой они имеют отношение.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям.

Как используется в данном описании, термин "соединение по изобретению" включает все соединения, охватываемые формулой I, такие как охватываемые формулами Ia-d, а также соединения, охватываемые формулами II и III, и их аналоги. Кроме того, соединения по изобретению также могут содержать несколько групп оснований или кислот (например, амино- или карбоксильные группы), и поэтому указанные соединения могут существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все такие солевые формы включены в объем изобретения. Далее, соединения по изобретению также могут существовать в виде пролекарств. В соответствии с этим, специалистам в данной области понятно, что ссылка на соединение в данном описании, например, ссылка на "соединение по изобретению" или на "соединение формулы I" включают соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанного соединения, если не указано иное. Далее, термин "или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство" предназначен для включения всех производных солей и пролекарств, таких как фармацевтически приемлемая соль пролекарства. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены сольваты соединений формулы I.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров, и поэтому указанные соединения могут быть получены и использованы в различных стереоизомерных формах. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), смесям, обогащенным стереоизомером, и тому подобное, если не указано иное. Когда химическая структура изображена в данном описании без указания какой-либо стереохимии, понятно, что такой структурой охватываются все возможные стереоизомеры. Таким образом, например, термины "соединение формулы I", "соединения формулы II" и т.д. предназначены для включения всех возможных стереоизомеров соединения. Подобным образом, когда конкретный стереоизомер показан или назван в настоящем описании, специалисту в данной области будет понятно, что в композициях по изобретению могут присутствовать незначительные количества других стереоизомеров, если не указано иное, при условии, что полезность композиции в целом не исключает присутствие других таких изомеров. Отдельные стереоизомеры могут быть получены различными способами, которые хорошо известны в данной области, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной стационарной фазы или подложки, или путем их химического преобразования в диастереоизомеры, разделением диастереоизомеров обычными средствами, такими как хроматография или перекристаллизация, с последующей регенерацией первоначального стереоизомера.

Кроме того, когда приемлемо, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения, если не указано иное. Например, если X изображен как (R⁴ представляет собой водород):

понятно, что соединение также может существовать в таутомерной форме, такой как:

Более конкретно, соединения формулы I могут иметь, по меньшей мере, два хиральных центра, указанные на следующей формуле символами * и **:

В одном стереоизомере оба атома углерода, помеченные символами * и **, имеют (R) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан формулой Ia:

В данном варианте осуществления изобретения, соединения имеют (R,R) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,R) конфигурацию на указанных атомах углерода.

В другом стереоизомере оба атома углерода, помеченные символами * и **, имеют (S) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан формулой Ib:

В данном варианте осуществления изобретения соединения имеют (S,S) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,S) конфигурацию на указанных атомах углерода.

В еще одном стереоизомере атом углерода, помеченный символом *, имеет (S) конфигурацию, и атом углерода, помеченный символом **, имеет (R) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан формулой Ic:

В данном варианте осуществления изобретения соединения имеют (S,R) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S,R) конфигурацию на указанных атомах углерода.

В еще одном стереоизомере атом углерода, помеченный символом *, имеет (R) конфигурацию, и атом углерода, помеченный символом **, имеет (S) конфигурацию. Этот вариант осуществления изобретения показан формулой Id:

В данном варианте осуществления изобретения соединения имеют (R,S) конфигурацию на атомах углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R,S) конфигу