Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона

Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная не являющаяся предварительной заявка, поданная согласно Разделу 37 Кодекса федеральных регламентов (Code of Federal Regulations; CFR), §1.53(b), испрашивает приоритет согласно Разделу 35 Свода законов США (United States Code; USC), §119(e), предварительной заявки США с серийным №61/555398, поданной 3 ноября 2011 года, которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение в целом относится к соединениям для лечения расстройств, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Bruton's tyrosine kinase; Btk), включая воспаление, иммунологическое расстройство и рак, и более конкретно к соединениям, которые ингибируют активность Btk. Изобретение также относится к способам применения этих соединений для диагностики или лечения in vitro, in situ и in vivo клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы, самое большое семейство ферментов человека, включают в себя существенно больше 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является членом Tec-семейства тирозинкиназ и представляет собой регулятор развития В-клеток на ранних этапах, а также активации, передачи сигнала и выживаемости зрелых В-клеток.

Передача сигнала В-клетками через В-клеточный рецептор (B-cell receptor; BCR) может приводить к целому ряду биологических последствий, которые в свою очередь зависят от стадии развития В-клетки. Величина и продолжительность BCR-опосредуемых сигналов должна строго регулироваться. Аберрантная BCR-опосредуемая передача сигнала может быть причиной нарушения активации В-клеток и/или образования патогенных аутоантител, что приводит к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Результатом мутации Btk у людей является сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (X-linked agammaglobulinaemia; XLA). Это заболевание характеризуется нарушением созревания В-клеток, уменьшением уровня иммуноглобулинов, нарушением не зависимых от Т-клеток иммунных ответов и заметным ослаблением устойчивой кальциевой сигнализации при BCR-стимуляции. Подтверждение участия Btk в аллергических расстройствах и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании было получено на Btk-дефицитных мышиных моделях. Например, на стандартных мышиных доклинических моделях системной красной волчанки (systemic lupus erithematosus, SLE), показано, что дефицит Btk приводит к заметному улучшению прогрессирования данного заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши также могут быть устойчивы к развитию коллаген-индуцированного артрита и могут быть менее восприимчивы к индуцированному стафилококками артриту. Многочисленные экспериментальные данные подтверждают роль В-клеточной и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (такие как ритуксан), разработанные с целью истощения В-клеток, представляют подход к лечению ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Вследствие участия Btk в активации В-клеток ингибиторы Btk могут быть полезны в качестве ингибиторов опосредуемой В-клетками патогенной активности (такой как продуцирование аутоантител). Btk также экспрессируется в остеокластах, тучных клетках и моноцитах, и показано, что ее присутствие важно для функционирования этих клеток. Например, дефицит Btk у мышей ассоциирован с нарушением опосредуемой IgE (иммуноглобулин Е) активации тучных клеток (заметным уменьшением высвобождения TNF-альфа (tumor necrosis factor - фактор некроза опухоли) и других воспалительных цитокинов), а дефицит Btk у людей ассоциирован с заметным снижением продуцирования TNF-альфа активированными моноцитами.

Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезно для лечения аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как: SLE, ревматоидный артрит, многочисленные васкулитоподобные заболевания, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP), тяжелая миастения, аллергический ринит и астма (Di Paolo et al. (2011) Nature Chem. Biol. 7(1): 41-50; Liu et al. (2011) Jour, of Pharm. and Exper. Ther. 338(1): 154-163). Помимо этого, сообщалось, что Btk участвует в апоптозе; таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезно в случае рака, а также для лечения В-клеточной лимфомы, лейкоза и других гематологических злокачественных новообразований. Кроме того, с учетом роли Btk в функционировании остеокластов ингибирование активности Btk может быть полезно для лечения поражений костей, таких как остеопороз. Имеются сообщения о конкретных ингибиторах Btk (Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10): 1840-1849; US 7884108, WO 2010/056875; US 7405295; US 7393848; WO 2006/053121; US 7947835; US 2008/0139557; US 7838523; US 2008/0125417; US 2011/0118233; заявка PCT/US2011/050034 "PYRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF", поданная 31 августа 2011 года; заявка PCT/US2011/050013 "PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF", поданная 31 августа 2011 года; заявка США с серийным №13/102720 "PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE", поданная 6 мая 2011 года).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение с целом относится к соединениям формулы I и II, соединениям 8-фторфталазин-1(2h)-онов с активностью, модулирующей тирозинкиназу Брутона (Btk), имеющим структуры:

включая стереоизомеры, таутомеры или их фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители определены в данном описании ниже.

Один из аспектов изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, глидант, разбавитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второй терапевтический агент.

Другой аспект изобретения относится к способу изготовления фармацевтической композиции, включающему объединение соединения формулы I или II с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств, и опосредованным тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, включающий в себя: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II; и b) инструкции к применению.

Изобретение включает соединение формулы I или II для применения в качестве лекарственного средства и для применения в лечении заболевания или расстройства, выбранного из иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств, и опосредованного тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает применение соединения формулы I или II в изготовлении лекарственного средства для лечения иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/функции эндокринной системы и неврологических расстройств, и при этом лекарственное средство опосредованно действует на тирозинкиназу Брутона.

Изобретение включает способы получения соединения формулы I или II.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 показано получение 6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)фталазин-1(2Н)-она 101 исходя из 4-трет-бутилбензоилхлорида 101а.

На Фиг. 2 показано получение 6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-(гидроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-2-ил)фталазин-1(2Н)-она 102 исходя из 2,6-дибром-4-фторбензальдегида 102а.

На Фиг. 3 показано получение 6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-(гидроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-2-ил)-фталазин-1(2Н)-она 103 исходя из 2-бром-4-хлорникотинальдегида 103а.

На Фиг. 4 показано получение (S)-6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-(гидроксиметил)-4-(1-метил-5-(3-метил-5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-2-ил)фталазин-1(2Н)-она 105 исходя из (3S)-трет-бутил-3-метил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 105а.

На Фиг. 5 показано получение (R)-6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-(гидроксиметил)-4-(1-метил-5-(5-(2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-2-ил)фталазин-1(2Н)-она 106 исходя из 1-метил-3-(5-(2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она 106а.

На Фиг. 6 показано получение (S)-6-трет-бутил-8-фтор-2-(4-(гидроксиметил)-5-(1-метил-5-(5-(2-метил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиридин-3-ил)фталазин-1(2Н)-она 109 исходя из 3-бром-5-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1,2-дигидрофталазин-2-ил)пиридин-4-карбальдегида 109а.

На Фиг. 7 показано получение 6-трет-бутил-2-(4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-8-фторфталазин-1(2Н)-она 110 исходя из 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксофталазин-2(1Н)-ил)-4-(5-(5-((2S,5R)-2,5-диметил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)никотинальдегида 110а.

На Фиг. 8 показано получение (S)-6-трет-бутил-2-(4-(5-(5-(2-этил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-8-фторфталазин-1(2Н)-она 112 исходя из (8)-2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксофталазин-2(1Н)-ил)-4-(5-(5-(2-этил-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)никотинальдегида 112а.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Теперь будет приведена подробная ссылка на некоторые воплощения изобретения, примеры которых иллюстрируются сопровождающими структурами и формулами. Несмотря на то, что изобретение будет описано в сочетании с приведенными воплощениями, очевидно, что изобретение не предполагает ограничения этими воплощениями. Напротив, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные изложенным в данном описании, которые могут быть использованы при практическом применении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и веществами. В том случае, если в одной или более включенных ссылках из литературы, патентов и аналогичных материалов имеется отличие от данной заявки или противоречие с данной заявкой, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, употребление терминов, описанные методы или тому подобное, то следует руководствоваться раскрытым в данной заявке. Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понимаемое средним специалистом в области техники, к которой данное изобретение относится. Несмотря на то, что при практическом применении или испытании данного изобретения могут быть использованы способы и материалы, аналогичные или эквивалентные изложенным в данном описании, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упоминаемые в данном описании, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Использованная в данной заявке номенклатура основывается на систематической номенклатуре IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry - Международный союз по теоретической и прикладной химии), если не указано иное.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При указании числа заместителей термин "один или более" относится к диапазону от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. означает замену заместителями от одного атома водорода до всех атомов водорода включительно. Термин "заместитель" означает атом или группу атомов, заменяющий(ие) атом водорода в исходной молекуле. Термин "замещенный" означает, что конкретная группа уже несет один или более заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей, и предложен ряд возможных заместителей, то такие заместители выбраны независимо и необязательно будут одинаковыми. Термин "незамещенный" означает, что конкретная группа не несет заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что конкретная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещений, т.е. означает замену заместителями от одного атома водорода до всех атомов водорода включительно.

Термин "алкил", использованный в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), причем этот алкильный радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом воплощении алкильный радикал содержит одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃)), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃), 1-гептил, 1-октил и им подобные.

Термин "алкилен", использованный в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), причем этот алкиленовый радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. В другом воплощении алкиленовый радикал содержит от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (С₁-С₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваются этим, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и им подобные.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈), имеющему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp²-двойную связь, причем этот алкенильный радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, изложенными в данном описании, и включает радикалы, имеющие ориентации "цис" и "транс" или альтернативно, ориентации Έ" и "Z". Примеры включают, но этим не ограничиваются, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и им подобные.

Термин "алкенилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈), имеющему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp²-двойную связь, причем этот алкениленовый радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, изложенными в данном описании, и включает в себя радикалы, имеющие ориентации "цис" и "транс" или, альтернативно, ориентации "Е" и "Z". Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-) и им подобные.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈), имеющему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp-тройную связь, причем этот алкинильный радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, изложенными в данном описании. Примеры включают, но не ограничиваются, этим этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и им подобные.

Термин "алкинилен" относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈), имеющему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную sp-тройную связь, причем этот алкиниленовый радикал возможно может быть независимо замещен одним или более заместителями, изложенными в данном описании. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -СН₂С≡С-) и им подобные.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему 3-12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или 7-12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, имеющие 7-12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- или -[6,6]-системы, а бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть организованы в виде бицикло-[5,6]- или -[6,6]-системы или в виде соединенных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро-группировки также включены в объем этого определения. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и им подобные. Карбоциклильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, изложенными в данном описании.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), образованный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, радикалы бифенил, инденил, инданил, радикалы, образованные из 1,2-дигидронафталина, радикал 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Арильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, изложенными в данном описании.

"Арилен" означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀), образованный в результате удаления двух атомов водорода от двух атомов углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые ариленовые группы представлены в типичных структурах как "Ar". Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, сконденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, происходящие из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, радикал 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Ариленовые группы возможно замещены одним или более заместителями, изложенными в данном описании.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или более двойных и/или тройных связей в пределах кольца) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до примерно 20 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С, причем один или более чем один кольцевой атом возможно независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий 3-7 кольцевых членов (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О, Ρ и S), или бицикл, имеющий 7-10 кольцевых членов (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Ρ и S), например: бицикло-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- или -[6,6]-систему. Гетероциклы описаны в Paquette Leo Α.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до настоящего времени), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, при этом гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, S-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил и N-пиридилмочевины. Спиро-группировки также включены в объем этого определения. Примерами гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены группировками оксо (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Приведенные в данном описании гетероциклические группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, изложенными в данном описании.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5-, 6- или 7-членных колец, и включает в себя конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из колец в которых является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, изложенными в данном описании.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углерод-связанные) или азоту (азот-связанные), если такое возможно. В качестве примера, а не ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, по положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, по положению 2, 4, 5 или 6 пиримидина, по положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, по положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, по положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, по положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, по положению 2 или 3 азиридина, по положению 2, 3 или 4 азетидина, по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или по положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связываются по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, по положению 2 изоиндола или изоиндолина, по положению 4 морфолина и по положению 9 карбазола или β-карболина.

Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому лечению, при котором у объекта должно быть ослаблено (облегчено) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение артрита или рака. Для задач данного изобретения полезные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, ослабление симптомов, снижение степени заболевания, стабильное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (будь то частичную или полную), как детектируемую, так и недетектируемую. "Лечение" также может означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие получения лечения. Нуждающиеся в таком лечении включают тех, кто уже имеет данное состояние или расстройство.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства либо (3) предотвращает или задерживает начало развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) опухолевый метастаз; ингибировать, до некоторой степени, опухолевый рост; и/или ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, ассоциированных с раком. В зависимости от возможности лекарственного средства предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае терапии рака эффективность можно измерить, например, оценивая время до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определяя коэффициент ответа (RR).

"Воспалительное нарушение", как использовано в данном описании, может относиться к любому заболеванию, расстройству или синдрому, при котором чрезмерный или нерегулируемый воспалительный ответ вызывает гипертрофированные воспалительные симптомы, повреждение ткани реципиента или утрату функции тканей. "Воспалительное нарушение" также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.

"Воспаление", как использовано в данном описании, относится к локализованному протективному ответу, вызванному повреждением или разрушением тканей, который направлен на разрушение, ослабление или создание барьера (изолирование) как в отношении вредоносного агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в значительной мере ассоциировано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может возникнуть в результате инфекции патогенными микроорганизмами и вирусами и неинфекционными путями, например, в результате травмы или реперфузии после инфаркта миокарда или инсульта, иммунного ответа на чужеродный антиген и аутоиммунных ответов. Соответственно, воспалительные нарушения, поддающиеся лечению соединениями формулы I и II, охватывают расстройства, ассоциированные как с ответами специфической защитной системы, так и с ответами неспецифической защитной системы.

Термин "специфическая защитная система" относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления, являющегося результатом ответа специфической защитной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и реакцию гиперчувствительности отсроченного типа, опосредованную Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение твердых трансплантированных тканей и органов, например, трансплантатов почки и костного мозга, и реакция "трансплантат против хозяина" (GVHD), представляют собой другие примеры воспалительных ответов специфической защитной системы.

Термин "неспецифическая защитная система", как он использован в данном описании, относится к воспалительным нарушениям, которые опосредованы лейкоцитами, не обладающими иммунологической памятью (например, гранулоцитами и макрофагами). Примеры воспаления, являющегося результатом, по меньшей мере отчасти, ответа неспецифической защитной системы, включают воспаление, ассоциированное с такими состояниями, как (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) или синдромы полиорганной недостаточности; реперфузионная травма; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные нарушения центральной нервной системы, такие как инсульт; термическое повреждение; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, ассоциированные с переливанием гранулоцитов, и цитокин-индуцируемая токсичность.

"Аутоиммунное заболевание", как использовано в данном описании, относится к любой группе расстройств, при которых повреждение ткани ассоциировано с гуморальными или клеточно-опосредованными ответами на собственные компоненты организма.

"Аллергическое заболевание", как использовано в данном описании, относится к любым симптомам, поражению ткани или потере функции ткани в результате аллергической реакции. "Ассоциированное с артритом заболевание", как использовано в данном описании, относится к любому заболеванию, характеризующемуся воспалительными поражениями суставов различной этиологии. "Дерматит", как использовано в данном описании, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи различной этиологии. "Отторжение трансплантата", как использовано в данном описании, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, как например, органов, или клеток (например, костного мозга), характеризующейся потерей функции трансплантированных и окружающих ее тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения расстройств, ассоциированных с активацией воспалительных клеток.

"Активация воспалительных клеток" относится к индукции под действием стимула (в том числе цитокинов, антигенов или аутоантител, но ими не ограничиваясь) пролиферативного клеточного ответа, продуцированию растворимых медиаторов (в том числе цитокинов, кислородных радикалов, ферментов, простаноидов или вазоактивных аминов, но ими не ограничиваясь) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или больших количеств медиаторов (в том числе антигенов главного комплекса гистосовместимости или молекул клеточной адгезии, но ими не ограничиваясь) в воспалительных клетках (в том числе моноцитах, макрофагах, Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, гранулоцитах (т.е. полиморфоядерных лейкоцитах, таких как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучных клетках, дендритных клетках, клетках Лангерганса и эндотелиальных клетках, но ими не ограничиваясь). Специалистам в данной области будет очевидно, что активация одного фенотипа или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать инициации, сохранению или обострению воспалительного нарушения.

Термин "NSAID" представляет собой аббревиатуру к "нестероидному противовоспалительному лекарственному средству" и относится к терапевтическому агенту, обладающему аналгезирующим, жаропонижающим (снижая повышенную температуру тела и ослабляя боль без нарушения сознания) и, в более высоких дозах, противовоспалительным действиями (уменьшая воспаление). Термин "нестероидный" используется для различения этих лекарственных средств и стероидов, которые (среди большого разнообразия других эффектов) обладают аналогичным эйкозаноид-подавляющим противовоспалительным действием. Особенность NSAID в качестве анальгетиков заключается в том, что они является ненаркотическими. NSAID включают аспирин, ибупрофен и напроксен. Обычно NSAID показаны для лечения острых или хронических состояний, при которых наличествует боль и воспаление. Как правило, NSAID показаны для облечения симптомов следующих состояний: ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительных артропатий (например, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, синдрома Рейтера, острой формы подагры, дисменорреи, метастатической костной боли, головной боли и мигрени, послеоперационной боли, боли от легкой до умеренной степени тяжести вследствие воспаления и тканевого повреждения, лихорадки, кишечной непроходимости и почечной колики. Большинство NSAID действуют как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназа, ингибируя оба изофермента, как циклооксигеназу-1 (СОХ-1), так и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). Циклооксигеназа катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая высвобождается из клеточного фосфолипидного бислоя под действием фосфолипазы А₂). В процессе воспаления простагландины действуют (среди других веществ) в качестве молекул-мессенджеров. Ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.

Термин "рак" относится к физиологическому состоянию или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Термин "опухоль" подразумевает наличие одного или более типов раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкозы. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальной природы), рак легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточную карциному легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоклеточный рак, желудочный рак или рак желудка, в том числе рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или матки, рак слюнных желез, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, анальный рак, рак пениса, а также рак головы и шеи.

"Гематологические злокачественные новообразования" (бр