Соединения тиенил[3, 2-d]пиримидин-4-он, способ получения, фармацевтические композиции и их применение

Соединения тиенил[3, 2-d]пиримидин-4-он, способ получения, фармацевтические композиции и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области фармацевтической химии и фармакотерапии, особенно к соединениям тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение и их применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диабет является распространенным метаболическим заболеванием. Он характеризуется аномально высокой концентрацией глюкозы в плазме, наблюдаемой в состоянии натощак или во время теста на толерантность к глюкозе и гипергликемии. Всемирная организация здравоохранения делит диабет на тип 1 и тип 2 в соответствии с клиническими формами, и большинство больных диабетом страдают от сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). Сахарный диабет 2 типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, сопровождается высокими сосудистыми осложнениями, такими как ишемическая болезнь сердца, инсульт, высокое кровяное давление, заболевание почек, заболевание периферических сосудов, неврологические заболевания и ретинопатия. Это нарушение обмена веществ стало проблемой общественного здравоохранения. В мире насчитывается почти 194 млн. больных сахарным диабетом согласно опросу Всемирной организации здравоохранения и это количество увеличится до 366 миллионов к 2030 году. Усиление секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы является основным средством для лечения СД 2 типа, однако, в дополнение к терапевтическим эффектам, существуют некоторые побочные эффекты, такие как: низкий уровень сахара в крови, увеличение веса, сердечно-сосудистая патология и смерть β-клеток и тому подобное.

Исследования показали, что осложнения у больных СД 2 типа снижаются на 35%, если количество гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) уменьшается на 1%. Поэтому уменьшение осложнений и неблагоприятных побочных эффектов, является главной темой при лечении диабета 2 типа. Клинически проверенными мишенями при лечении диабета, являются рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами α/γ (PPAR), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), дипептидилпептидаза IV (DPPIV, DPP4) и тому подобное. Ингибиторы DPPIV стали новым выбором для лечения диабета 2 типа, и до сих пор являются относительно безопасными и эффективными лекарственными средствами, вводят ли их отдельно или в комбинации.

Дипептидилпептидаза IV (DPPIV, также известная как T-клеточный антиген CD26) представляет собой сериновую протеазу с высокой специфичностью, в форме димера. Она имеет два состояния, одним из которых является трансмембранная протеаза, включающая 766 аминокислот, широко распространенная в почках, ворсинках стенки кишечника, клеточных мембранах, гепатоцитах, эндотелии сосудов, T-клетках, B-клетках, и NK-клетках (Natural killer, натуральные киллеры). При другом состоянии она существует в плазме в растворенной форме. Наиболее важным действием для фермента DPPIV является гидролиз полипептидов, которые содержат аланин или пролиновую цепь в N-конце пептидной цепи, например, гидролиз GLP-1. Если активность DPPIV может быть ингибирована, то содержание GLP-1 in vivo может быть косвенно улучшено, что может вызвать серию физиологических действий in vivo и назначение лечения диабета 2 типа будет достигнуто.

В настоящее время наиболее широко используемыми лекарственными средствами являются антидиабетические лекарственные средства, для лечения диабета 2 типа, связанные с GLP-1, такие как (a) аналоги GLP-1, устойчивые к DPPIV; (b) низкомолекулярные агонисты рецептора GLP-1; и (c) ингибиторы DPPIV. В качестве нового перорального сахароснижающего агента ингибитор DPPIV может предотвратить быстрое расщепление гормона инкретина и улучшить уровень GLP-1 после приема пищи с небольшими побочными эффектами и хорошими эффектами. Недавние исследования показали, что ингибиторы DPPIV могут снизить уровень гликозилированного гемоглобина A1c, при введении отдельно или в сочетании с другими антидиабетическими агентами. Кроме того, риск развития гипогликемии мал, поэтому ингибиторы DPPIV уже привлекают все больше и больше внимания со стороны фармацевтических фирм.

Исследования ингибиторов DPPIV уже сделали большой прорыв. Теперь лекарственные средства на рынке включают ситаглиптин от Merck, вилдаглиптин от Novartis, саксаглиптин от Bristol-Myers Squibb, алоглиптин от Takeda, линаглиптин от Boehringer Ingelheim и тому подобное. Поскольку сериновая протеиназа имеет также другие семейства, то, во-первых, должны быть рассмотрены проблемы их селективности и, во-вторых, следует избегать побочных эффектов. Таким образом, изучение ингибиторов DPPIV по-прежнему является большой проблемой.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одной из задач настоящего изобретения является создание новых соединений тиено[3,2-d]пиримидин-4-он с DPPIV-ингибирующей активностью, со структурой, общая формула которой показана в виде следующей формулы (I).

Другой задачей настоящего изобретения является создание способа синтезирования новых соединений тиено[3,2-d]пиримидин-4-он с использованием 6,7-замещенного 2,4-диметокси тиенил [3,2-d]пиримидина в качестве исходного вещества.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он.

Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение применения соединения тиено[3,2-d]пиримидин-4-он при изготовлении лекарственного средства для лечения диабета.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве не-пептидного низкомолекулярного ингибитора для DPPIV и могут достигнуть своего назначения при лечении диабета 2 типа путем ингибирования активности DPPIV, косвенно увеличивая содержание GLP-1 in vivo и вызывая ряд физиологических действий in vivo. Следовательно, соединения могут быть разработаны в качестве новых перспективных препаратов для лечения диабета 2 типа.

где

n представляет собой целое число от 1 до 3;

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и не являются водородом одновременно, и каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой H, галоген, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, циано, CF₃, альдегидную группу, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇, , (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀ или , где

R₁ и R₂ могут быть связаны вместе с образованием C3-C6-алкилидена, но не обязательно;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₆ и R₇ независимо выбран из H, линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного C1-C6 углеводородного остатка, C3-C7 циклического углеводородного остатка, алкокси C1-C3, 4-7-членной гетероциклической группы, С1-С4 алкилоил RCO, С5-С7 ароил ArCO, С1-С4 алкилсульфонила RSO₂, С5-С7 арилсульфонила ArSO₂, C5-C7 ароилметилена, 5-7 членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, C5-C7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; где линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C1-C6 углеводородный остаток замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, метилен гетероциклической группы замещен на карбонил или сульфонил, но не обязательно, или гетероциклическая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкоксикарбонила, меркапто, C1-C4 ацила и C5-C7 арила Ar, но не обязательно; арил или бензил замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar, но не обязательно; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или С5-С7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar;

R₈ выбран из H, линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С1-С6 углеводородного остатка, С3-С7 циклического углеводородного остатка;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из Н, , , линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С1-С6 углеводородного остатка, С3-С7 циклического углеводородного остатка, С4-С7 гетероциклической группы, С5-С7 ароилметилена, 5-7 членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7 членного гетероарила; где линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный С1-С6 углеводородный остаток замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила, и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, метилен гетероциклической группы замещен карбонилом или сульфонилом, но не обязательно, или гетероциклическая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar, но не обязательно; арил или бензил замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar, но не обязательно; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или С5-С7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar;

p представляет собой целое число от 0 до 2;

R₁₁, R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из H, линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного С1-С6 углеводородного остатка, С3-С7 циклического углеводородного остатка, фенила или бензила; где фенил или бензил являются замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила и С1-С4 алкокси, но не обязательно;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, гетероциклическая группа, дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, и метилен гетероциклической группы замещен на карбонил или сульфонил, но не обязательно, а гетероциклическая группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, С1-С4 алкоксикарбонила, меркапто, С1-С4 алкокси и гидроксиамино, но не обязательно;

R₃ выбран из NR₁₄R₁₅ или , где R₁₄ и R₁₅ одинаковы или различны, и каждый из R₁₄ и R₁₅ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С6 углеводородный остаток и гидрокарбоксил, С3-С7 циклический углеводородный остаток, С1-С6 углеводородный остаток амино, С1-С6 углеводородный остаток амино гидрокси, С1-С6 углеводородный остаток амидино, С1-С6 углеводородный остаток гуанидил, бензил, С5-С7 арил Ar или 5-7-членный гетероарил, и гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или С5-С7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, и гетероциклическая группа дополнительно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, и замещена 1-5 заместителями, выбранными из Н, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, С1-С4 алкокси карбонила, меркапто, амидино, гуанидила и гидроксиамино;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой Н, галоген, линейный или разветвленный C1-C6 углеводородный остаток, циано, нитро, амино, гидрокси, гидрокси метил, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацил, С1-С4 сульфонил, С1-С4 сульфонил амино, аминоацил или сульфонил, замещенный С1-С4 линейным или разветвленным алкилом;

галоген представляет собой фтор-, хлор-, бром- или йод-.

Одним предпочтительным воплощением формулы (I) соединения по настоящему изобретению является следующее тиено[3,2-d]пиримидин-4-он соединение, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

n представляет собой 1;

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и не являются водородом одновременно, каждый из которых независимо представляет собой H, галоген, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, циано, CF₃, альдегидную группу, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇, , (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀ или , где

R₁ и R₂ могут быть связаны вместе с образованием С3-С6 алкилидена, но не обязательно;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₆ и R₇ независимо выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, C1-C3 алкокси, 4-7-членной гетероциклической группы, С1-С4 алкилоила RCO, С5-С7 ароила ArCO, С1-С4 алкилсульфонила RSO2, С5-С7 арилсульфонила ArSO₂, С5-С7 ароилметилена, 5-7-членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; где линейный или разветвленный С1-С6 алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N; арил или бензил замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкил, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar, но не обязательно; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или C5-C7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C6 углеводородного остатка, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, C1-C4 алкокси, меркапто, C1-C4 ацила и C5-C7 арила Ar;

R₈ выбран из H, линейного или разветвленного С1-С6 алкила;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из Н, , , линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, 4-7-членной гетероциклической группы, С5-С7 ароилметилена, 5-7-членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; где линейный или разветвленный С1-С6 алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила, и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, и метилен гетероциклической группы замещен карбонилом или сульфонилом, но не обязательно, или гетероциклическая группа является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкил, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar, но не обязательно; арил или бензил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или С5-С7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar;

p представляет собой целое число от 0 до 2;

R₁₁, R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из Н, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С7 циклоалкила, фенила или бензила; фенил или бензил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, и С1-С4 алкокси, но не обязательно;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, гетероциклическая группа дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, и метилен гетероциклической группы замещен карбонилом или сульфонилом, но не обязательно, и замещен 1-5 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного С1-С6 углеводородного остатка, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, С1-С4 алкоксикарбонила, меркапто, С1-С4 алкокси и гидроксиамино, но не обязательно;

R₃ выбран из NR₁₄R₁₅ или , где R₁₄ и R₁₅ одинаковые или различные, и каждый из R₁₄ и R₁₅ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C1-C6 алкил и алкокси, C3-C7 циклоалкил, C1-C6 алкиламино, C1-C6 алкиламино гидрокси, C1-C6 алкил амидино, C1-C6 алкил гуанидил, бензил, C5-C7 арил Ar или 5-7-членный гетероарил, и гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, в сочетании с фенилом или С5-С7 гетероарилом, но не обязательно, или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацила и С5-С7 арила Ar;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, и гетероциклическая группа дополнительно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и замещена 1-5 заместителями, выбранными из Н, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, С1-С4 алкоксикарбонила, меркапто, амидино, гуанидила и гидроксиамино;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой H, галоген, линейный или разветвленный С1-С6 углеводородный остаток, циано, нитро, амино, гидрокси, гидрокси метил, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацил, С1-С4 сульфонил, С1-С4 сульфониламино, аминоацил или сульфонил, замещенный С1-С4 линейным или разветвленным алкилом;

галоген представляет собой фтор-, хлор-, бром- или йод-.

Одним предпочтительным воплощением соединения формулы (I) по настоящему изобретению является следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

n=1;

R₁ и R₂ одинаковые или различные, и не являются водородом одновременно, каждый из которых независимо является Н, галогеном, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, циано, CF₃, альдегидной группой, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇, , (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀, или , где

R₁ и R₂ могут быть связаны вместе с образованием C3-C6 алкилидена, но не обязательно;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₆ и R₇ независимо выбраны из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, С3-С5 циклоалкила, C1-C3 алкокси, 4-7-членной гетероциклической группы, C1-C3 алкилоила RCO, С5-С7 ароила ArCO, C1-C3 алкилсульфонила RSO₂, С5-С7 арилсульфонила ArSO₂, С5-С7 ароилметилена, 5-7-членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; где линейный или разветвленный C1-C3 ал кил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N; арил или бензил замещены заместителем, выбранным из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси и, но необязательно; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N;

R₈ выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила и С3-С5 циклоалкила;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из H, , , линейного или разветвленного С1-С5 алкила, С3-С7 циклоалкила, 4-7-членной гетероциклической группы, С5-С7 ароилметилена, 5-7-членного гетероароилметилена, бензила, пиридиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; где линейный или разветвленный C1-C3 алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, метилен гетероциклической группы замещен карбонилом или сульфонилом, но не обязательно, или гетероциклическая группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила и трифторметокси, но не обязательно; арил или бензил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, и трифторметокси; гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N;

p представляет собой целое число от 0 до 2;

R₁₁, R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, С3-С7 циклического углеводородного остатка, фенила или бензила; фенил или бензил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, но необязательно;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, гетероциклическая группа дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, и метилен гетероциклической группы замещен карбонилом или сульфонилом, но не обязательно, и замещена 1-2 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, галогена, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметил, трифторметокси, С1-С4 алкоксикарбонила, и С1-С4 алкокси, но не обязательно;

R₃ выбран из NR₁₄R₁₅ или , где R₁₄ и R₁₅ одинаковые или различные, и каждый из R₁₄ и R₁₅ независимо представляет собой H, линейный или разветвленный C1-C3 алкил и алкокси, С3-С5 циклоалкил, C1-C3 алкиламино, C1-C3 алкиламино гидрокси, C1-C3 алкил амидино, C1-C3 алкил гуанидил, бензил, С5-С7 арил Ar или 5-7-членный гетероарил, и гетероарил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N;

представляет собой 3-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, и указанная гетероциклическая группа дополнительно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, и замещена 1-3 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного С1-С6 алкил, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, С1-С4 алкоксикарбонила, меркапто, амидино, гуанидила и гидроксиамино;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой Н, галоген, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, циано, нитро, амино, гидрокси, гидрокси метил, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, С1-С4 алкокси, меркапто, С1-С4 ацил, С1-С4 сульфонил, С1-С4 сульфониламино, аминоацил или сульфонил, замещенный С1-С4 линейным или разветвленным алкилом;

галоген представляет собой фтор-, хлор-, бром- или йод-.

Еще одним предпочтительным воплощением соединения формулы (I) по настоящему изобретению является следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₃ представляет собой NR₁₀(CH2)_kNH₂, NR₁₀(CH₂)_kOH, NR₁₀(CH₂)_kNHCNHNH₂, NR₁₀(CH₂)_kCNHNH₂ или NR₁₀(CH₂)_kNHOH;

где k представляет собой целое число от 0 до 4;

n, R₁, R₂ и R₄-R₁₅ такие, как указано выше.

Еще одним предпочтительным воплощением соединения формулы (I) по настоящему изобретению является следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₃ представляет собой ;

где представляет собой азиридинил, азациклобутил, пирролидинил, пиперидил, азациклогептил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил с S в цикле, замещенным сульфоксидом или сульфоном, имидазолидинилом, пиразинилом или гексагидропиримидинилом, и замещен 1-3 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного C1-C3 алкил, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, трифторметокси, карбоксила, ациламино, карбоксилатной группы, меркапто, амидино, гуанидила и гидроксиамино;

n, R₁, R₂ и R₄-R₁₅ определены выше.

Четвертым предпочтительным воплощением соединения формулы по настоящему изобретению является следующее тиено[3,2-d]пиримидин-4-он соединение, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₃ представляет собой и замещен 1-3 заместителями, выбранными из Н, циано, амино, гидрокси, трифторметила, амидина, гуанидила, карбоксилатной группы и гидроксамино;

n, R₁, R₂, и R₄-R₁₅ определены выше. Четвертым предпочтительным воплощением соединения формулы (I) по настоящему изобретению является следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

n=1,

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и не являются водородом одновременно, каждый из R₁ и R₂ независимо является H, галогеном, CBr₂H, CCl₂H, CF₂H, циано, CF₃, альдегидной группой, (CH₂)_mOR₆, (CH₂)_mNR₆R₇, , (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀ или , где

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₆ и R₇ независимо выбран из H, линейного или разветвленного C1-C3 алкил, С3-С5 циклоалкила, C1-C3 алкокси, 4-6-членной гетероциклической группы, C1-C3 алкилоила RCO, С5-С7 ароила ArCO, бензила и С5-С7 арила Ar; линейный или разветвленный C1-C3 алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, C1-C3 алкокси и C1-C3 алкоксикарбонила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит один гетероатом, выбранный из O, S и N;

R₈ выбран из H и линейного или разветвленного C1-C3 алкила;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из H, , , линейного или разветвленного С1-С5 алкила, С3-С6 циклоалкила, 4-6 членной гетероциклической группы, С5-С7 ароилметилена, 5-7-членного гетероароилметилена, бензила, пиримидиндиметилена, С5-С7 арила Ar или 5-7-членного гетероарила; причем линейный или разветвленный C1-C3 алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метилсульфонила, циклопропила, гидрокси, C1-C3 алкокси, C1-C3 алкоксикарбонила и эпоксипропила, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N; арил или бензил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила и трифторметокси; гетероарил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N;

p представляет собой целое число от 0 до 2;

R₁₁, R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₁₁, R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, фенила или бензила; фенил или бензил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C3 алкила и гидроксила, но не обязательно;

представляет собой азиридинил, азациклобутил, пирролидинил, пиперидил, азациклогептил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил, имеющий S в цикле, замещенным сульфоксидом или сульфоном, имидазолидинилом, пиразинилом, гексагидропиримидинилом , и замещен 1-2 заместителями, выбранными из H, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, галогена, гидрокси и С1-С4 алкоксикарбонила, но не обязательно;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой Н, галоген, метил, этил, циано, гидрокси, карбоксил, метоксил, этоксил или аминоацил;

галоген представляет собой фтор-, хлор-, бром- или йод-;

R₃ такой, как указано выше.

Четвертым предпочтительным воплощением соединения формулы (I) по настоящему изобретению является следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рецемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемая соль, где:

n=1,

R₁ и R₂ являются идентичными или различными и не являются водородом одновременно, каждый из которых независимо Н, галоген, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀ или , где

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R₈ выбран из Н или линейного или разветвленного C1-C3 алкила;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, С3-С6 циклоалкила, С4-С6 гетероциклической группы, фенила или 5-7-членного гетероарила; причем линейный или разветвленный C1-C3 алкил замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, но не обязательно; гетероциклическая группа содержит один гетероатом, выбранный из O, S и N; гетероарил содержит один гетероатом, выбранный из O, S и N.

представляет собой пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил или тиоморфолинил и замещен 1-2 заместителями, выбранными из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, галогена, гидрокси и С1-С4 алкоксикарбонила, но не обязательно;

R₃ представляет собой пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил или тиоморфолинил и замещен циано, амино или гидроксилом;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой H, фтор-, хлор-, бром-, метил, этил, циано или гидроксил.

Предпочтительно, четвертое предпочтительное воплощение соединения формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой следующее соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, дистереоизомер, рецемат и их смеси, или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и не являются водородом одновременно, каждый из которых независимо является H, галогеном, (CH₂)_mCOOR₈, CONR₉R₁₀ или , где

m представляет собой 0;

R₈ выбран из Н или линейного или разветвленного C1-C3 алкила;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными, каждый из которых независимо выбран из H, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, циклопропила, тетрагидропиран-4-ила или пиридинила; причем линейный или разветвленный C1-C3 алкил замещен C1-C3 алкоксикарбонилом, но не обязательно;

в представляет собой пиперидил и замещен 1-2 заместителями, выбранными из Н, линейного или разветвленного C1-C3 алкила, галогена, гидрокси и С1-С4 алкоксикарбонила, но не обязательно;

R₃ представляет собой пирролидинил, пиперидил, морфолинил или пиперазинил и замещен циано, амино или гидроксилом;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными, и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой Н, фтор, хлор, бром, метил, этил, циано или гидроксил.

В частности, соединение тиено[3,2-d]пиримидин-4-он, энантиомер, диастереоизомер, рацемат и их смеси, и его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению выбирают из одного из следующих соединений: