Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака

Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/547162, поданной 14 октября 2011 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптических белков Bcl-xL, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптические белки Bcl-xL.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Апоптоз считается доминирующим биологическим процессом для гомеостаза тканей всех живых видов. В частности, показано, что у млекопитающих он регулирует раннее эмбриональное развитие. При дальнейшем развитии гибель клеток является механизмом по умолчанию, с помощью которого удаляются потенциально опасные клетки (например, клетки, содержащие раковые дефекты). Открыты несколько путей апоптоза и один из наиболее важных включает белки семейства Bcl-2, которые являются основными регуляторами (также называющиеся ʺистиннымиʺ) пути апоптоза. См., Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219. Для этого семейства белков характеристичны структурно гомологичные домены BH1, BH2, BH3 и BH4. Семейство белков Bcl-2 далее можно разделить на три подсемейства в соответствии с тем, как много гомологичных доменов содержит каждый белок, и от его биологической активности (т.е. выполняет ли он про- или антиапоптическую функцию).

Первая подгруппа включает белки, содержащие все 4 гомологичных домена, т.е. BH1, BH2, BH3 и BH4. Их общее воздействие является антиапоптическим, т.е. защищающим клетки от начала процесса гибели. Белки, такие как, например, Bcl-2, Bcl-w, Bcl-xL, Mcl-1 и Bfl-1/A1, являются представителями первой подгруппы. Белки, относящиеся ко второй подгруппе, содержат три гомологичных домена BH1, BH2 и BH3 и оказывают проапоптическое воздействие. Двумя главными представителями белков этой второй подгруппы являются Bax и Bak. Наконец, третья подгруппа состоит из белков, содержащих только домен BH3, и представителей этой подгруппы часто называют ʺтолько-BH3 белкамиʺ. Их биологическое воздействие на клетки является проапоптическим. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma являются примерами этого третьего подсемейства белков. Точный механизм, по которому белки семейства Bcl-2 регулируют гибель клеток, пока не полностью установлен и изучение этого механизма является активной областью исследований научной общественности. В одной гипотезе регуляции гибели клеток семейством белков Bcl-2 только-BH3 белки в зависимости от их регуляторной функции дополнительно разделяются на белки ʺактиваторыʺ (например, Bim и Bid) или ʺсенсибилизаторыʺ (например, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf и Puma) белки.

Ключевым моментом гомеостаза тканей является обеспечение тонкого баланса взаимодействий между этими тремя подгруппами белков в клетках. В недавних исследованиях предпринята попытка объяснения механизмов, по которым проапоптическая и антиапоптическая подгруппы белков Bcl-2 взаимодействуют для обеспечения запрограммированной гибели клеток. После получения клетками внутри- или внеклеточных сигналов происходит посттрансляционная или транскрипционная активация только-BH3 белков. Только-BH3 белки являются первичными индукторами апоптического каскада, который включает в качестве одной стадии активацию проапоптических белков Bax и Bak на митохондриальной мембране в клетках. После активации Bax и/или Bak, которые или уже прикреплены к митохондриальной мембране, или мигрируют к этой мембране, Bax и/или Bak олигомеризуются, что приводит к нарушенной проницаемости митохондриальной наружной мембраны (MOMP), высвобождению цитохрома C и активации в прямом направлении эффекторных каспаз, и в конечном счете приводит к апоптозу клетки. Некоторые исследователи предполагают, что некоторые только-BH3 белки (например, Puma, Bim, Bid) являются ʺактиваторамиʺ, поскольку эти белки прямо побуждают проапоптические белки Bax и Bak инициировать MOMP, тогда как другие только-BH3 белки (например, Bad, Bik и Noxa) являются ʺсенсибилизаторамиʺ и косвенно индуцируют олигомеризацию Bax и Bak путем связывания с антиапоптическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1) и перемещают и ʺосвобождаютʺ ʺактиваторныеʺ только-BH3 белки, которые затем связываются с проапоптическими белками (например, Bax, Bak) и активируют их для индуцирования гибели клеток. Другие исследователи предполагают, что антиапоптические белки привлекают и непосредственно секвестируют Bax и Bak и все только-BH3 белки регулируют это взаимодействие путем связывания с антиапоптическими белками (например, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1), что приводит к высвобождению Bax и Bak. См. Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Хотя конкретные взаимодействия, с помощью которых анти- и проапоптические белки семейства Bcl-2 регулируют апоптоз, еще обсуждаются, имеется большое количество научных данных, показывающих, что соединения, которые ингибируют связывание только-BH3 белков с антиапоптическими белками семейства Bcl-2, промотируют апоптоз клеток.

Апоптические пути с нарушенной регуляцией участвуют в патологии многих важных заболеваний, таких как нейродегенеративные патологические состояния (активированный апоптоз), такие как, например, болезнь Альцгеймера; и пролиферативные заболевания (подавленный апоптоз), такие как, например, рак, аутоиммунные заболевания и протромботические патологические состояния.

В одном случае заключение о том, что подавленный апоптоз (и точнее, семейство белков Bcl-2) участвует в начале развития ракового новообразования, привело к установлению нового пути направленного воздействия на это малоизученное заболевание. Исследования показали, что, например, антиапоптические белки, Bcl-2 и Bcl-xL, сверхэкспрессируются во многих типах раковых клеток. См., Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; и Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. Результатом этой нарушенной регуляции является выживание состарившихся клеток, которые в противном случае в нормальных состояниях подверглись бы апоптозу. Полагают, что повторение этих дефектов, связанных с нерегулируемой пролиферацией, является отправной точкой эволюции рака. Кроме того, исследования показали, что только-BH3 белки при экспрессии у больных животных действуют, как супрессоры опухолей.

Эти, а также многочисленные другие данные сделали возможным появление новых стратегий разработки лекарственных средств для воздействия на рак. Если малые молекулы, которые могут имитировать воздействие только-BH3 белков, будут способны попасть в клетку и подавить сверхэкспрессию антиапоптических белков, то можно будет восстановить процесс апоптоза. Эта стратегия может обладать тем преимуществом, что она может уменьшить затруднения, связанные с резистентностью по отношению к лекарственным средствам, которая обычно является следствием нарушения регуляции апоптоза (аномального выживания).

Исследователи также показали, что тромбоциты также содержат апоптический аппарат (например, Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, цитохром c, каспазу-9, каспазу-3 и APAF-1), необходимый для осуществления запрограммированной гибели клеток по собственному апоптическому пути. Хотя выработка циркулирующих тромбоцитов является нормальным физиологическим процессом, целый ряд заболеваний вызывается или осложняется избытком или нежелательной активацией тромбоцитов. Отсюда следует, что терапевтические средства, способные ингибировать антиапоптические белки в тромбоцитах и уменьшать количество тромбоцитов у млекопитающих, могут быть полезными для лечения протромботических патологических состояний и заболеваний, которые характеризуются избытком или нежелательной активацией тромбоцитов.

Авторы разработали класс малых молекул - миметиков только-BH3 белка, т.е. ABT-737 и ABT-263, которые прочно связываются с подсемейством антиапоптических белков Bcl-2, включая Bcl-2, Bcl-w и Bcl-xL, но лишь слабо связываются с Mcl-1 и A1 и характеризуются основанной на механизме цитотоксичностью. Эти соединения были исследованы на животных и проявили цитотоксическую активность в некоторых моделях ксенотрансплантатов при использовании в виде единственного средства, а также усиливали действие целого ряда химиотерапевтических средств в других моделях ксенотрансплантатов при использовании в комбинации. См. Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; и van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Эти исследования in vivo свидетельствуют о возможном применении ингибиторов антиапоптических белков семейства Bcl-2 для лечения заболеваний, которые включают апоптический путь с нарушенной регуляцией.

Естественные степени экспрессии представителей семейства антиапоптических белков Bcl-2 являются разными в разных типах клеток. Например, в молодых тромбоцитах белок Bcl-xL сильно экспрессируется и играет важную роль в регуляции гибели (времени жизни) тромбоцитов. Кроме того, для некоторых типов раковых клеток выживание раковых клеток приписывается нарушению регуляции пути апоптоза, вызванному сверхэкспрессией одного или большего количества представителей семейства антиапоптических белков Bcl-2. Вследствие важной роли семейства белков Bcl-2 в регуляции апоптоза в раковых и нормальных (т.е. нераковых) клетках и установленных различий экспрессии белков семейства Bcl-2 в клетках разных типов была бы полезной малая молекула - ингибитор, которая селективно воздействует и предпочтительно связывается с одним типом или подсемейством антиапоптических белков Bcl-2, например, с представителем антиапоптического семейства Bcl-2, который сверхэкспрессируется при раке некоторого типа. Такое селективное соединение также может приводить к некоторым преимуществам в клинических условиях, обеспечивая, например, гибкий выбор режима дозирования, уменьшенное токсическое воздействие на нормальные клетки мишени (например, у мышей с дефицитом Bcl-2 наблюдалась лимфопения). См. Nakayama, K. et al. PNAS (1994) 91, 3700-3704.

С учетом отмеченного выше в данной области техники необходимы малые молекулы - лекарственные средства, которые способны селективно ингибировать активность одного типа или подсемейства антиапоптических белков Bcl-2, например, антиапоптического белка Bcl-xL. Настоящее изобретение соответствует по меньшей мере этому требованию.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптических белков Bcl-xL, соединения описываются формулой (I)

Формула (I)

в которой

X означает гетероарил; где гетероарил, обозначенный с помощью X, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R⁴;

Y¹ означает фенилен или C₅-C₆-гетероарилен, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C₃-C₈-циклоалкан, C₃-C₈-циклоалкен, бензол, C₅-C₆-гетероарен, C₃-C₈-гетероциклоалкан и C₃-C₈-гетероциклоалкен; где Y¹ необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R⁵, OR⁵, SR⁵, S(O)R⁵, SO₂R⁵, C(O)R⁵, CO(O)R⁵, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁵, NH₂, NHR⁵, N(R⁵)₂, NHC(O)R⁵, NR⁵C(O)R⁵, NHS(O)₂R⁵, NR⁵S(O)₂R⁵, NHC(O)OR⁵, NR⁵C(O)OR⁵, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵, NHC(O)N(R⁵)₂, NR⁵C(O)NHR⁵, NR⁵C(O)N(R⁵)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵, C(O)N(R⁵)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵, C(O)NHSO₂R⁵, C(O)NR⁵SO₂R⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵, SO₂N(R⁵)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₅, NO₂, F, Cl, Br и I;

L¹ выбран из группы, включающей (CR⁶R⁷)_q, (CR⁶R⁷)_s-O-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-C(O)-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-S-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-NR^6AC(O)-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-C(O)NR^6A-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-NR^6A-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂NR^6A-(CR⁶R⁷)_r и (CR⁶R⁷)_s-NR^6AS(O)₂-(CR⁶R⁷)_r;

Y² означает C₈-C₁₄-циклоалкил, C₈-C₁₄-циклоалкенил, C₈-C₁₄-гетероциклоалкил или C₈-C₁₄-гетероциклоалкенил, необязательно сконденсированный с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей C₃-C₈-циклоалкан, C₃-C₈-циклоалкен, бензол, C₅-C₆-гетероарен, C₃-C₈-гетероциклоалкан и C₃-C₈-гетероциклоалкен; где Y² необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R⁸, OR⁸, SR⁸, S(O)R⁸, SO₂R⁸, C(O)R⁸, CO(O)R⁸, OC(O)R⁸, OC(O)OR⁸, NH₂, NHR⁸, N(R⁸)₂, NHC(O)R⁸, NR⁸C(O)R⁸, NHS(O)₂R⁸, NR⁸S(O)₂R⁸, NHC(O)OR⁸, NR⁸C(O)OR⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁸, NHC(O)N(R⁸)₂, NR⁸C(O)NHR⁸, NR⁸C(O)N(R⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸, C(O)N(R⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁸, C(O)NHSO₂R⁸, C(O)NR⁸SO₂R⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁸, SO₂N(R⁸)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br и I;

Z¹ выбран из группы, включающей C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)R¹¹, NR¹⁰C(O)R¹¹, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹, OC(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰C(O)OR⁹, C(=NOR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰C(=NCN)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰S(O)₂NR¹⁰R¹¹, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)S(O)₂R¹¹, NR¹⁰C(=NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, C(=S)NR¹⁰R¹¹, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, галоген, NO₂ и CN; или

Z¹ выбран из группы, включающей

R¹, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и C₁-C₆- галогеналкил;

R², в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей дейтерий, галоген, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и C₁-C₆-галогеналкил;

два R², которые присоединены к одному атому углерода, вместе с указанным атомом углерода необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, циклоалкил и циклоалкенил;

R³, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей галоген, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и C₁-C₆-галогеналкил;

R⁴, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей NR¹²R¹³, OR¹², CN, NO₂, галоген, C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²S(O)₂R¹⁴, NR¹²S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴, S(O)R¹⁴ и R¹⁴;

R⁵, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-галогеналкил, C₁-C₆-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил;

R^6A независимо выбран из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и C₁-C₆-галогеналкил;

каждый R⁶ и R⁷, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, R¹⁵, OR¹⁵, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, C(O)R¹⁵, CO(O)R¹⁵, OC(O)R¹⁵, OC(O)OR¹⁵, NH₂, NHR¹⁵, N(R¹⁵)₂, NHC(O)R¹⁵, NR¹⁵C(O)R¹⁵, NHS(O)₂R¹⁵, NR¹⁵S(O)₂R¹⁵, NHC(O)OR¹⁵, NR¹⁵C(O)OR¹⁵, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁵, NHC(O)N(R¹⁵)₂, NR¹⁵C(O)NHR¹⁵, NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁵, C(O)NHSO₂R¹⁵, C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁵, SO₂N(R¹⁵)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br и I;

R⁸, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R⁸, означающие C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил и C₁-C₆-галогеналкил, необязательно замещены 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)R¹⁶, SO₂R¹⁶, C(O)R¹⁶, CO(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, OC(O)OR¹⁶, NH₂, NHR¹⁶, N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶, NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHS(O)₂R¹⁶, NR¹⁶S(O)₂R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR¹⁶C(O)OR¹⁶, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁶, NHC(O)N(R¹⁶)₂, NR¹⁶C(O)NHR¹⁶, NR¹⁶C(O)N(R¹⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁶, C(O)NHSO₂R¹⁶, C(O)NR¹⁶SO₂R¹⁶, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁶, SO₂N(R¹⁶)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br и I; где R⁸, означающие арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-галогеналкил, NH₂, C(O)NH₂, SO₂NH₂, C(O)H, (O), OH, CN, NO₂, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br и I;

R⁹ выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-галогеналкил, циклоалкил, фенил и (CH₂)_1-4-фенил; и

каждый R¹⁰ и R¹¹, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-галогеналкил, фенил и (CH₂)_1-4-фенил; или

R¹⁰ и R¹¹ или R¹⁰ и R⁹ вместе с атомом, с которым каждый связан, объединены с образованием гетероциклила;

R^k, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-гетероциклоалкил, C₃-C₇-циклоалкил и C₁-C₆-галогеналкил;

каждый R¹² и R¹³, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей водород, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₁-C₄-галогеналкил и (CH₂)_1-4-фенил;

R¹⁴, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил и C₁-C₄-галогеналкил;

R¹² и R¹³ или R¹² и R¹⁴ в каждом случае вместе с атомом, с которым каждый связан, необязательно объединены с образованием гетероциклила;

R¹⁵, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, арил, гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенил; где R¹⁵, означающие C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₁-C₄-галогеналкил и C₁-C₄-гидроксиалкил, необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей O-(C₁-C₄-алкил), NH₂, C(O)NH₂, SO₂NH₂, C(O)H, C(O)OH, (O), OH, CN, NO₂, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br и I;

R¹⁶, в каждом случае независимо, выбран из группы, включающей C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₁-C₄-галогеналкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, циклоалкил и циклоалкенил; где R¹⁶, означающие C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₂-C₄-алкинил, C₁-C₄-галогеналкил и C₁-C₄-гидроксиалкил, необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, включающей OCH₃, OCH₂CH₂OCH₃ и OCH₂CH₂NHCH₃;

q равно 1, 2 или 3;

s равно 0, 1, 2 или 3;

r равно 0, 1, 2 или 3;

где сумма s и r равна 0, 1 или 2;

m равно 0, 1, 2 или 3;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

p равно 0, 1 или 2.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пирролил, пиразолил или триазолил.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пиридинил или фенил.

В другом варианте осуществления формулы (I) X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R⁴. В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пирролил, пиразолил или триазолил и X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R⁴. В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пиридинил или фенил и X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, тиазоло[5,4-c]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил, которые необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 R⁴.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пирролил, пиразолил или триазолил; и Z¹ выбран из группы, включающей. В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пиридинил или фенил; и Z¹ выбран из группы, включающей .

В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пиридинил или фенил; L¹ означает (CR⁶R⁷)_q; и Y² выбран из группы, включающей C₈-C₁₄-циклоалкил и C₈-C₁₄-гетероциклоалкил; где R⁶ и R⁷ в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2. В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пирролил, пиразолил или триазолил; L¹ означает (CR⁶R⁷)_q; и Y² выбран из группы, включающей C₈-C₁₄-циклоалкил и C₈-C₁₄-гетероциклоалкил; где R⁶ и R⁷ в каждом случае означают водород; и q равно 1 или 2.

В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пирролил, пиразолил или триазолил; L¹ выбран из группы, включающей (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-C(O)NR^6A-(CR⁶R⁷)_r и (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂NR^6A-(CR⁶R⁷)_r; Y² выбран из группы, включающей C₈-C₁₄-циклоалкил и C₈-C₁₄-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R^6A независимо выбран из группы, включающей водород и C₁-C₆-алкил; и R⁶ и R⁷ в каждом случае означают водород. В другом варианте осуществления формулы (I) Y¹ означает пиридинил или фенил; L¹ выбран из группы, включающей (CR⁶R⁷)_s-O-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-S-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-NR^6AC(O)-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-C(O)NR^6A-(CR⁶R⁷)_r, (CR⁶R⁷)_s-NR^6A-(CR⁶R⁷)_r и (CR⁶R⁷)_s-S(O)₂NR^6A-(CR⁶R⁷)_r; Y² выбран из группы, включающей C₈-C₁₄-циклоалкил и C₈-C₁₄-гетероциклоалкил; s равно 0; r равно 0 или 1; R^6A независимо выбран из группы, включающей водород и C₁-C₆-алкил; и R⁶ и R⁷ в каждом случае означают водород.

Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, включающей

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[3,5-диметил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(спиро[3.5]нон-7-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(3,5,7-триметилтрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-бромтрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(пропан-2-илокси)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(морфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-(2H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-4-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол- 4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметокси)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илокси]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-1-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3,5-диметилтрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[2-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)этил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-[5-циано-2-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]-6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(метилсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-метокси-5,7-диметилтрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[(морфолин-4-илсульфонил)карбамоил]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-[5-(1-{[3- метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-{[(трифторметил)сульфонил]карбамоил}пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

N-(1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{6-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-5-(1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-хлор-1-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)(1,1-²H₂)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-(2-метоксиэтокси)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[1-(2-метоксиэтил)циклооктил]метил}-5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-иламино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-циано-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илсульфанил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илсульфамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илкарбонил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-метил-1-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илкарбамоил]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]амино}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин- 2(1H)-ил]-3-(1-{[2-(2-метоксиэтил)трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(5-циано-1-{[3-метокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-2-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[2-циано-3-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-2'-[циклооктил(метил)амино]-3'-метил-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[1-({3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил}метил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]карбамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-({1-[2-(метилсульфонил)этокси]циклооктил}метил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-[5-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{2-метил-3-[метил(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илкарбонил)амино]фенил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(2-метил-3-{метил[трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]сульфамоил}фенил)пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илсульфонил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-циано-2-метил-1-(2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиррол-3-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{5-циано-2-метил-1-[(3-метил-2-оксатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)метил]-1H-пиррол-3-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(имидазо[1,2-a]пиразин-2-илкарбамоил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илсульфанил)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

2-{6-[(метилсульфонил)карбамоил]-5-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил}-N-([1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксамид;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3'-метил-2'-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-иламино)-3,4'-бипиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-[5-метил-1-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил]-6-[8-([1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-{1-[(5-метоксиспиро[2.5]окт-5-ил)метил]-5-метил-1H-пиразол-4-ил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

6-[8-(1,3-бензотиазол-2-илкарбамоил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-3-(1-{[3-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил]метил}-5-метил-1H-пиразо