Производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ

Производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным тиено[3,2-d]пиримидина и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ, и фармацевтической композиции, содержащей их в качестве активного ингредиента, для профилактики и лечения заболеваний, вызванных аномальным ростом клеток протеинкиназ.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназа представляет собой фермент, который играет ключевую роль в опосредовании сигнальной трансдукции через фосфорилирование гидроксильной группы, присутствующей в остатке тирозина, серина или треонина, и, таким образом, принимает активное участие в регулировании роста клеток, дифференциации, пролиферации и т.д.

Хорошо известно, что баланс между «состоянием включено» и «состоянием выключено» внутриклеточного сигнального пути является существенно важным для поддержания гомеостаза клетки. Когда нормальный внутриклеточный сигнальный путь, например, в основном продолжение «состояния включено» внутриклеточных сигналов прерывается вследствие повышенной экспрессии или мутации определенной протеинкиназы, это может привести к вспышке различных заболеваний, таких как рак, воспалительное заболевание, нарушение обмена веществ и заболевание головного мозга. Считается, что геном человека содержит 518 протеинкиназ, которые составляют приблизительно 1,7% всех генов человека [Manning et al., Science, 298, (2002), 1912]; и протеинкиназы могут быть разделены на тирозинпротеинкиназы (90 или более типов) и серин/треонинпротеинкиназы. Тирозинпротеинкиназы могут быть разделены на рецепторные тирозинкиназы, включающие 58 различных киназ, которые могут быть дополнительно подразделены на 20 подтипов, и цитоплазматические/нерецепторные тирозинкиназы, включающие 32 различные киназы, которые могут быть дополнительно подразделены на 10 подтипов. Рецепторная тирозинкиназа имеет киназный домен на поверхности, где он может связывать фактор роста, и активный центр, где происходит фосфорилирование остатка тирозина. Связывание фактора роста с внеклеточным доменом рецептора может вызвать образование полимера рецептора тирозинкиназы, который может привести к аутофосфорилированию определенных остатков тирозина в цитоплазматическом домене. Это может инициировать каскад событий через фосфорилирование внутриклеточных протеинов, которые в конечном счете передают внеклеточный сигнал в ядро, таким образом вызывая транскрипцию и синтез различных генов, которые могут быть вовлечены в рост клеток, дифференциацию, пролиферацию и подобное.

Среди различных цитоплазматических киназ RAF является одной из киназ, которая участвует в линейном Ras-RAF-MEK-ERK митоген-активируемой протеинкиназы (МАПК) пути, инициированном рецептором протеинкиназы, который активируется фактором роста [Solit, D.В. et al., Nature, 439, (2006), 358]. В настоящее время известны три типа ее изоформ, то есть A-RAF, B-RAF и C-RAF (RAF-1) [Jansen HW, et al., EMBO J, 2, (1983), 1969; Marais R. et al., Cancer Surv, 27, (1996), 101]. Поскольку аномальная активация в пути МАПК наблюдалась приблизительно в 30% тканей рака человека и генная мутация B-RAF и C-RAF, показывающая отклоняющуюся от нормы активацию, подтверждалась в тканях рака, общепринято, что RAF играет очень важную роль в пути МАПК тканей рака.

Соответственно, были предложены способы применения соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении аномальных активностей RAF-киназ, для лечения рака. Следовательно, ряд ингибиторов RAF и модифицированных RAF-киназ в настоящее время находится на стадии разработки или проходит испытания в текущих клинических исследованиях. Примеры таких ингибиторов RAF-киназ включают: сорафениб (Нексавар®, Bayer), который используется для лечения рака печени, вемурафениб (PLX-4032, RG7204, Roche), который недавно был одобрен для лечения меланомы; и примеры, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают: регорафениб и RDEA119 Bayer, RAF265 Novartis, E3810 Advan Chem, DCC2036 Deciphera Pharma, CKI-27 Chugai Pharma, RO-5126766 Roche и т.д.

Однако эффективность таких лекарственных средств была поставлена под сомнение при введении их в течение периода времени, несмотря на их хорошую первоначальную производительность, так как у некоторых пациентов наблюдалась резистентность к лекарственному средству приблизительно через 7 месяцев после первоначального введения лекарственного средства.

Было постулировано, что такое ухудшение может быть связано с резистентностью к лекарственному средству ингибитора B-RAF, которое вызвано аномальной активацией пути МАПК вследствие изменений в RAF, активацией комплементарной сигнальной системы среди различных изоформ RAF или активацией различных рецепторных киназ кроме МАПК в результате активации различных путей Ras, ключевого протеина, используемого в преобразовывающем сигнал каскаде, который состоит из K-Ras, N-Ras и H-Ras подтипов.

Один из сигнальных путей, в котором RAF-киназы не принимают участие, представляет собой C-FMS (клеточная кошачья саркома McDonough), также известная как рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R), который является членом семейства генов, первоначально выделенных из штамма Susan McDonough вирусов саркомы кошки. FMS представляет собой рецептор для макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF), кодируемого C-FMS протоонкогеном, который принадлежит к классу III RTK наряду с Kit, Fit-3 и PDGFR. Было сообщено, что FMS тирозинкиназа участвует в раковых метастазах.

Другой пример представляет собой рецепторный белок тирозинкиназы, называемый рецептор с дискоидиновым доменом (DDR), который представляет собой подсемейство рецепторных тирозинкиназ, которые обладают внеклеточным доменом, связанным с пектина дискоидином. В случае животных, таких как люди, существуют два типа белков DDR, типа DDR1 и типа DDR2, которые имеют подобные аминокислотные последовательности и кодируются различными генами друг от друга. Было сообщено, что DDR белки могут быть вовлечены в процесс роста рака и метастазов. Кроме того, повышенная экспрессия DDR наблюдалась в некоторых опухолевых клетках, вместе с отчетом о том, что повышенная экспрессия DDR увеличивала экспрессию ММР-1 и ММР-2, которые, как известно, участвуют в росте рака. Таким образом, ожидается, что ингибирование таких киназ может привести к терапевтическому эффекту в отношении различных типов рака. Следовательно, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении не только RAF, но также FMS, DDR1 и DDR2 киназ может быть более пригодным для лечения различных типов рака, включая резистентный рак, по сравнению со стандартным ингибитором RAF-киназы.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, КОТОРУЮ РЕШАЮТ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение соединения и фармацевтической композиции, содержащей его, для профилактики или лечения неустранимого рака, такого как резистентный рак с помощью ингибирования не только RAF, который представляет собой ключевой регулятор роста клеток, дифференциации и пролиферации, но также FMS, DDR1 и DDR2 киназ.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают производное тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, обладающие ингибирующей активностью в отношении RAF, FMS, DDR1 и DDR2 киназ:

,

в которой

А представляет собой водород, C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил или 5-10-членный гетероарил, в которой указанный арил или гетероарил является необязательно восстановленным или замещенным водородом;

W представляет собой О, S, S(O), S(O)₂, NH, -NHNH- или 3-6-членный гетероциклоалкил;

X и Y представляют собой каждый независимо СН или N;

Z представляет собой водород, C_1-3алкил или NR³R⁴, в которой указанные R³ и R⁴ представляют собой каждый независимо водород, C_1-6алкил или -(CH₂)q-B-, В представляет собой NR⁵R⁶, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил;

R¹ представляет собой водород, галоген, C_1-3алкил или C_1-3алкокси, в которой указанный алкил или алкокси является незамещенным или замещенным одним или более атомами галогена;

R² представляет собой водород, галоген, -CF₃, -NO₂, -ОН, -CN, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, -NR⁷R⁸, -NHSO₂R⁹, -SO₂R¹⁰, -C(O)R¹¹, -NHC(O)R¹², -NHC(O)OR¹³, -S(O)R¹⁴, С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил, С_6-10арилокси, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарилокси, в которой указанный R² присоединен к А с помощью -(СН₂)р- или замещен C_1-4алкилом, С_2-4алкилом, С_1-4алкилкарбонилом или одним или более атомами галогена,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ представляют собой каждый независимо водород, -NH₂, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил, причем указанный алкил, алкокси, циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным одним или более атомами галогена;

q представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3;

р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3;

m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 5;

n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2; и

когда А представляет собой водород, m представляет собой 0.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из производного тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, гидрата и сольвата в качестве активного ингредиента для профилактики или лечения заболеваний, вызванных аномальной активацией протеинкиназы.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из производного тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, гидрата и сольвата, в соответствии с настоящим изобретением является эффективной для профилактики или лечения заболеваний аномального роста клеток, вызванного аномальной активацией протеинкиназы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый в настоящем описании термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, если не указано иначе.

Используемый в настоящем описании термин «алкил» относится к неразветвленному, циклическому или разветвленному углеводородному остатку, если не указано иначе.

Используемый в настоящем описании термин «циклоалкил» относится к циклическому алкилу, например, циклопропилу, если не указано иначе.

Используемый в настоящем описании термин «арил» относится к моноциклической или бициклической ароматической группе, например, фенилу и нафтилу, если не указано иначе.

Используемый в настоящем описании термин «гетероциклоалкил» относится к циклическому алкилу, например, моноциклическому или бициклическому алкилу, который содержит один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, N и S, если не указано иначе. Примеры моногетероциклоалкила включают пиперидинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил и их подобные группы, но не ограничиваются ими.

Используемый в настоящем описании термин «гетероарил» относится к ароматической группе, например, моноциклической или бициклической группе, которая содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, N и S, и один или более углеродов членов кольца замещен С=O, если не указано иначе. Примеры моноциклического гетероарила включают тиазолил, оксазолил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и их подобные группы, но не ограничиваются ими. Примеры бициклического гетероарила включают индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензтиадиазолил, бензтриазолил, хинолинил, изохинолинил, фуринил, фуропиридинил, оксохромен, диоксоизоиндолин и их подобные группы, но не ограничиваются ими.

Соединение настоящего изобретения может также образовывать фармацевтически приемлемую соль. Такая соль может представлять собой фармацевтически приемлемую нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую анион, но не ограничиваясь ими. Например, соль может включать кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и другие; органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и другие; и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и другие. Среди них предпочтительными являются кислотно-аддитивные соли, образованные с помощью серной кислоты, метансульфоновой кислоты или галогенводородной кислоты, и других.

Дополнительно, соединение настоящего изобретения может иметь асимметричный углеродный центр и, таким образом, может присутствовать в виде R или S изомера, рацемических соединений, смеси диастереомеров или отдельного диастереомера, причем такие целые изомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, сольваты и гидраты соединения формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представлен производными тиено[3,2-d]пиримидина формулы (I),

в которой:

А представляет собой арил или гетероарил;

W представляет собой NH;

Z представляет собой NR³R⁴;

Х представляет собой СН; и

Y представляет собой N.

Предпочтительные производные тиено[3,2-d]пиримидина настоящего изобретения дополнительно представлены ниже. В дополнение к производным их фармацевтически приемлемые соли, изомеры, гидраты или сольваты также могут быть использованы.

1) 4-амино-N-(1-((4-хлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

2) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

3) N-(1-((4-хлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-(циклопропиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

4) 4-(циклопропиламино)-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

5) 4-амино-N-(б-метил-1-((3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

6) 4-(циклопропиламино)-N-(6-метил-1-((3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

7) 4-амино-N-(1-((4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

8) 4-(циклопропиламино)-N-(1-((4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

9) N-(1-((4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-(метиламино)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

10) 4-амино-N-(1-((4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

11) 4-амино-N-(1-((4-((4-этилпиперазин-1-ил) метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

12) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

13) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

14) 4-амино-N-(1-((2-метокси-5-(трифторметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

15) 4-амино-N-(б-метил-1-((4-(трифторметил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7 -карбоксамида;

16) 4-амино-N-(1-((4-метоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

17) 4-амино-N-(б-метил-1-(п-толиламино)изохинолин-5-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

18) 4-амино-N-(1-((4-изопропилфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

19) 4-амино-N-(1-((5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

20) 4-амино-N-(1-((4-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

21) 4-амино-N-(6-метил-1-(тиазол-2-иламино)изохинолин-5-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

22) 4-амино-N-(1-((4-цианофенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

23) 4-амино-N-(6-метил-1-(хинолин-5-иламино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

24) 4-амино-N-(1-((4-этоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

25) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-феноксифенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

26) 4-амино-N-(1-((4-гидроксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

27) 4-амино-N-(1-((4-изопропоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

28) 4-амино-N-(1-((4-(диметиламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

29) 4-амино-N-(1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

30) 4-амино-N-(1-((3,4-диметоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

31) 4-амино-N-(1-((3-фтор-4-метоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

32) 4-амино-N-(6-метил-1-((3,4,5-триметоксифенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

33) 4 -амино-N-(6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

34) 4-амино-N-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-иламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

35) 4-амино-N-(б-метил-1-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

36) 4-амино-N-(4-((4-хлорфенил)амино)-7-метилхиназолин-8-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

37) 4-(циклопропиламино)-N-(1-((4-метоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

38) 4-амино-N-(1-((3-хлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

39) 4-амино-N-(1-((3-бромфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

40) 4-амино-N-(1-((2,4-дихлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

41) 4-амино-N-(1-((3,4-дихлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

42) 4-амино-N-(1-((3,5-дихлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

43) 4-амино-N-(6-метил-1-((3,4,5-трихлорфенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

44) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-метоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

45) 4-амино-N-(1-бензиламино-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

46) 4-амино-N-(6-метил-1-феноксиизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

47) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-морфолинофенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

48) N-(1-((4-(1H-пиррол-1-ил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

49) 4-амино-N-(6-метил-1-(пиримидин-4-иламино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

50) 4-амино-N-(1-((4-(дифторметокси)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

51) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-(трифторметокси)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

52) 4-амино-N-(1-((4-хлорфенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

53) 4-амино-N-(5-((4-хлорфенил)амино)нафталин-1-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

54) 4-амино-N-(1-((4-этинилфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

55) 4-амино-N-(1-(изопропиламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

56) 4-амино-N-(1-(индолин-6-иламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

57) 4-амино-N-(1-((4-(фторметокси)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

58) N-(1-(4-хлорфениламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

59) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-((диметиламино)метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

60) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

61) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-((диэтиламино)метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

62) 4-амино-N-(1-((1,4-диэтил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

63) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(пиперидин-1-илметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

64) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(морфолинометил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

65) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

66) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-((диизопропиламино)метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

67) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

68) трет-бутил-4-(5-((5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-6-метилизохинолин-1-ил)амино)-2-хлорбензил)пиперазин-1-карбоксилата;

69) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(пиперазин-1-илметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

70) 4-амино-N-(1-((3-хлор-4-метоксифенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

71) 4-амино-N-(1-((3-(диметилкарбамоил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

72) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(метилкарбамоил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

73) 4-амино-N-(1-((4-хлор-2-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

74) 4-амино-N-(1-((4-бром-2-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

75) 4-амино-N-(1-((4-метоксибензил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

76) 4-амино-N-(1-((4-хлорбензил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

77) 4-амино-N-(1-(2-(4-хлорфенил)гидразинил)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

78) 4-амино-N-(1-((3-((диметиламино)метил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

79) 4-амино-N-(б-метил-1-((4-оксо-4Н-хромен-6-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

80) N-(1-((3-ацетилфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

81) 4-амино-N-(1-((4-(2-метоксиэтокси)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

82) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(трифторметокси)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

83) N-(1-((4-ацетилфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

84) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-(метилсульфонамидо)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

85) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфонил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d] пиримидин-7-карбоксамида;

86) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(метоксиметил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

87) 4-амино-N-(1-((4-метокси-3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

88) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-(метилсульфонамидо)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

89) 4-амино-N-(1-((6-хлорпиридин-3-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

90) 4-амино-N-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

91) 4-амино-N-(6-метил(4-(метилсульфонамидометил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

92) 4-амино-N-(6-метил-1-((3-(метилсульфонамидометил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

93) 4-амино-N-(1-((4-хлор-3-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

94) 4-амино-N-(1-((3-бром-4-хлорфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

95) 4-амино-N-(1-((4-(диметилкарбамоил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

96) N-(1-((3-ацетамидофенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

97) 4-амино-N-(6-метил-1-((1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

98) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-(метилсульфинил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

99) 4-амино-N-(6-метил-1-((2-метил-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

100) 4-амино-N-(1-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

101) 4-амино-N-(б-метил-1-((3-(2,2,2-трифторацетил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7 -карбоксамида;

102) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-пропионилфенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

103) 4-амино-N-(1-((4-гексаноилфенил)амино)-6-метилизохинолинил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

104) N-(1-((1-ацетил-1Н-индазол-6-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

105) 4-амино-N-(1-((3-хлор-4-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

106) 4-амино-N-(6-метил-1-((5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

107) 4-амино-N-(б-метил-1-((2-метил-2Н-индазол-6-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

108) метил-4-((5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-6-метилизохинолин-1-ил)амино)бензоата;

109) 4-амино-N-(6-метил-1-((1-метил-1Н-индазол-5-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

110) 4-амино-N-(6-метил-1-((2-метил-2Н-индазол-5-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

111) 4-амино-N-(б-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

112) 4-амино-N-(б-метил-1-((1-метил-1Н-индол-6-ил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

113) трет-бутил-6-((5-(4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамидо)-6-метилизохинолин-1-ил)амино)-1H-индазол-1-карбоксилата;

114) N-(1-((1H-индазол-6-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида гидрохлорида;

115) 4-амино-N-(1-((5-хлор-2-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

116) 4-амино-N-(1-((3-хлор-2-фторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

117) 4-амино-N-(1-((3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

118) 4-амино-N-(1-((3-хлор-1-метил-1Н-индазол-6-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

119) 4-амино-N-(6-метил-1-((4-(проп-2-ин-1-илокси)фенил)амино)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

120) 4-амино-N-(1-((2-метокси-4-морфолинофенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

121) 4-амино-N-(1-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

122) N-(1-((1Н-индазол-5-ил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)-4-аминотиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

123) 4-амино-N-(1-((3-хлор-2,4-дифторфенил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;

124) 4-амино-N-(1-((3-(диметиламино)пропил)амино)-6-метилизохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида; и

125) 4-амино-N-(6-метил-1-(пиперидин-1-ил)изохинолин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида.

Производные настоящего изобретения могут быть получены с помощью Схемы реакции 3 с использованием интермедиатов, полученных в Схеме реакции 1 и Схеме реакции 2, показанных ниже, или интермедиатов, которые являются коммерчески доступными, соответственно. Дополнительно, анализ по массе полученных производных тиено[3,2-d]пиримидина могут проводить с помощью MicroMass ZQ™ (Waters.)

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производные тиено[3,2-d]пиримидина или их соли, изомеры, гидраты или сольваты, может быть использована для профилактики или лечения заболеваний аномального роста клеток, вызванного аномальной активацией протеинкиназы.

Примеры протеинкиназы включают ALK, AMPK, Aurora A, Aurora В, Aurora С, Axl, Blk, Bmx, ВТK, СаМK, CDK2/cyclinE, CDK5/p25, СНK1, СK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3бета, HIPK1, IKKбета, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFRальфа, PDGFRбета, PDK1, Pim-1, PKA, РKВальфа, РKСальфа, Pikl, Ret, ROCK-I, Rski, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk или ZAP-70. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает хорошей ингибирующей активностью в отношении вышеуказанных киназ.

Примеры заболеваний аномального роста клеток, вызванного аномальной активацией протеинкиназы, в отношении которых фармацевтические композиции изобретения являются эффективными, включают рак желудка, рак легких, рак печени, колоректальный рак, рак тонкой кишки, рак поджелудочной железы, рак мозга, рак костей, меланому, рак молочной железы, склерозирующий аденоз, рак матки, рак шейки матки, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак почки, саркому, рак предстательной железы, рак мочеиспускательного канала, рак мочевого пузыря, рак крови, лимфому, фиброаденому, воспаление, сахарный диабет, ожирение, псориаз, ревматоидный артрит, гемангиому, острую или хроническую болезнь почек, коронарный рестеноз, аутоиммунные заболевания, бронхиальную астму, нейродегенеративные заболевания, острую инфекцию или глазные болезни, вызванные ангиогенезом.

Фармацевтическая композиция изобретения может содержать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция может содержать лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов трансдукции клеточных сигналов, ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормональных агентов, антиандрогена, ингибиторов дифференциации/пролиферации/выживания клеток, ингибиторов апоптоза, ингибиторов воспаления и ингибиторов Р-гликопротеина. В случае, когда фармацевтическая композиция изобретения превращена в состав, она может быть использована в комбинации с указанным лекарственным средством, или превращена в комбинированный состав.

Фармацевтическая композиция изобретения может содержать стандартные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция может быть составлена в соответствии со стандартными способами и может быть получена в форме составов для перорального применения, таких как таблетка, пилюля, порошок, капсула, сироп, эмульсия, микроэмульсия и другие или составов для парентерального применения, таких как для внутримышечного, внутривенного или подкожного введения.

Для пероральных составов могут быть использованы вспомогательные вещества или носители, такие как целлюлоза, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальция, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, разбавители и другие. Для инъекционных составов могут быть использованы вспомогательные вещества или носители, такие как вода, солевой раствор, раствор глюкозы, аналоги раствора глюкозы, спирты, гликоли, простые эфиры (например, полиэтиленгликоль 400), масла, жирные кислоты, эфиры жирных кислот, глицериды, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты и другие.

В дальнейшем объясняется примерный способ получения соединения настоящего изобретения.

Следующие сокращения используются в Примерах получения, Способах получения и Примерах ниже:

ДЭХФ: диэтилхлорфосфат

ДИПЭА: N,N-диизопропилэтиламин

HATU: [2-(1Н-9-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]

ГОБТ: N-гидроксибензотриазол

ДМФ: N,N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид	ЭА: этилацетат
CH2Cl2: дихлорметан	EtOAc: этилацетат
Na2SO4: безводный сульфат натрия	NaOH: гидроксид натрия
Cs2CO3: карбонат цезия	ТГФ: тетрагидрофуран

NaBH(ОАс)₃: триацетоксиборгидрид натрия

АИБН: азобисизобутиронитрил

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может быть получено с помощью Схемы реакции 3 с использованием интермедиатов, полученных в Примерах получения 1 и 2, как показано в Схемах реакций 1 и 2, соответственно.

Схема реакции 1

,

в которой Z представляет собой, как определено в формуле (I).

Вышеуказанные способы реакции проиллюстрированы в следующих многостадийных реакциях.

<Стадия 1-1>

Безводную уксусную кислоту (от 12 до 13 эквивалентов) и муравьиную кислоту (от 12 до 15 л/моль из расчета стандартной эквивалентной единицы) смешивают. К полученному реакционному раствору добавляют метил-3-аминотиофен-4-карбоксилат (1,0 эквивалент, стандартная эквивалентная единица) и перемешивают в течение приблизительно от 2 до 4 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор удаляют при пониженном давлении. Отдельно добавляют формиат аммония (от 8/0 до 9/0 эквивалентов) и формамид (150 мл, 3,76 моль) и смесь перемешивают в течение приблизительно от 20 до 40 минут. Синтезированный материал добавляют к полученной реакционной смеси и перемешивают в течение приблизительно от 7 до 9 часов при температуре в диапазоне от 140 до 160°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают в течение приблизительно от 11 до 13 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой для получения желаемого соединения.

<Стадия 1-2>

Соединение (1,0 эквивалент, стандартная эквивалентная единица), полученное в <Стадии 1-1>, растворяют в уксусной кислоте (от 9,0 до 11,0 эквивалентов). Отдельно бром (от 3,0 до 4,0 эквивалентов) разбавляют в уксусной кислоте (от 9,0 до 11,0 эквивалентов) и полученный раствор медленно добавляют к приготовленному раствору. Реакционный раствор помещают в герметичный реактор и перемешивают в течение от 17 до 19 часов при температуре в диапазоне от 110 до 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. В смесь выливают воду со льдом и полученное твердое соединение отфильтровывают с последующим высушиванием. Желаемое соединение получают без дополнительной очистки.

<Стадия 1-3>

Диметилформамид (от 2,0 до 3,0 эквивалентов) и дихлорметан (от 3,0 до 4,0 л/моль из расчета стандартной эквивалентной единицы) добавляют в реактор. Отдельно оксалилхлорид (от 3,0 до 4,0 л/моль из расчета стандартной эквивалентной единицы) разбавляют в дихлорметане (от 3,0 до 4,0 л/моль из расчета стандартной эквивалентной единицы) и полученный раствор добавляют к раствору, приготовленному в течение периода приблизительно от 20 до 40 минут. Соединение (1,0 эквивалент, стандартная эквивалентная единица 35 г, 0,15 моль), полученное в <Стадии 1-2>, добавляют к нему, нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение от 2,5 до 4,0 часов. Температуру понижают и медленно добавляют воду. Полученный органический слой отделяют и водный слой подвергают экстракции с использованием дихлорметана. Полученный органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный органический слой отфильтровывают, и дистиллируют при пониженном давлении, и высушивают в атмосфере азота для получения желаемого соединения.

<Стадия 1-4>

Соединение (1,0 эквивалент, стандартная эквивалентная единица), полученное в <Стадии 1-3>, и 2,0 М аммиака (от 15 до 25 мл/г из расчета стандартной эквивалентной единицы) растворяют в растворителе 2-пропаноле, герметизируют в контейнере и перемешивают. Температуру окружающей среды повышают в диапазоне от 95 до 100°С с последующим перемешиванием в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель дистиллируют при пониженном давле