Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)

Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/558121, поданной 10 ноября 2011 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным арилмочевины, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

N-Формилпептидный рецептор-1 (FPRL-1), известный также как N-формилпептидный рецептор 2 (FPR2), представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также Т-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид А (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин A4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1. FPRL-1 во многих системах преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность этого рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные рецепторные домены. Parmentier, Marcetal. Cytokine&GrowthFactorReviews 17 (2006 г.) 501-519.

Было показано, что активация FPRL-1 за счет липоксина A4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Открыта группа новых производных арилмочевины, которые представляют собой сильнодействующие и селективные модуляторы FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.

В настоящем изобретении описаны соединений Формул I, II и III, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.

В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой I, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R¹ представляет собой втор-бутил, С_6-10 арил, -СН₂-(С_6-10)арил, -СН₂-гетероцикл, С_4-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил, или гетероцикл;

R² представляет собой галоген или метил;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой H, метил или галоген;

R⁵ представляет собой OR⁶;

R⁶ представляет собой Н иои С_2-4 алкил; и соединения

2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановой кислоты;

(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;

при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой ОН или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой Н;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой OH; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное структурами или их энантиомерами, диастереоизомерами, таутомерами, гидратами, сольватами, цвиттер-ионами или фармацевтически приемлемыми солями:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой H;

R¹⁵ представляет собой ОН или NH₂;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил; и

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой H;

R¹⁵ представляет собой OH;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил; и

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵ представляет собой NH₂;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил.

Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 6 углеродных атомов, если не указано иное. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С_4-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкил) группами.

Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. С_2-6 алкенил может быть в конфигурации Ε или Ζ. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами.

Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 4-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфоксид(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил) группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -С_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены галогеном, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил)группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил) группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов. Один или более атомов водорода могут быть замещены атомами галогена, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфоксид(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, -C(O)O(C_1-6 алкильными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(С_1-6 алкил) группами, -SC_1-6 алкильными группами, -С_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, альдегидными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NHC_1-6 алкильными группами, -N(C_1-6 алкил) (С_1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.

Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О или N, или S, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом C=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены галогеном, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил) группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -С(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил) группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «амино», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NH₂».

Термин «альдегид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)Н».

Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».

Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».

Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».

Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO₂^-».

Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)₂-O-».

Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO₂».

Термин «циано» или «нитрил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».

Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHC(O)-».

Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHS(O)₂-».

Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».

Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».

Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы «-(O)P(O)(ОН)₂».

Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂OH».

Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-P(O)(ОН)₂».

Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.

Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.

Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.

Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.

Соединения настоящего изобретения представляют собой:

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2,6-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2,6-диметилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(2,4-дихлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2R)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановую кислоту;

(2S)-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)(фенил)уксусную кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)пентановую кислоту;

(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;

(2R)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;

({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;

3-фенил-2-{[(пиридин-4-иламино)карбонил]амино}пропановую кислоту;

2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановую кислоту;

2-({[(6-бромхиназолин-2-ил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-1-нафтил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-4-метил-2-{[({4-[(трифторметил)тио]фенил}амино)карбонил]амино}пентановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2,4-диметилпентановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2-этилбутановую кислоту;

(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пентановую кислоту;

(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;

3-фенил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамид;

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;

(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентанамид;

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пентанамид;

(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамид.

Некоторые соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и некоторые их промежуточные соединения имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, где обозначения R и S используются в соответствии с правилами, описанными в Pure Appli. Chem. (1976 г.), 45, 11-13.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли», согласно настоящему изобретению, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III.

Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобные; или органическая кислота, такая как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислоты, памовая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобные (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal и Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).

Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобные. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).

Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.

В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор-1.

В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1.

Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.

Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фото динамической терапией, фото коагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauroetal. Pharmacology&Therapeutics 127 (2010 г.) 175-188).

Эти соединения пригодны для лечения млекопитающих, включая человека, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора-1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (ROP), диабетической макулярной эдемы, увеита, окклюзии ретинальной вены, кистовидной денегерации желтого пятна, глаукомы, окклюзии ветви вены, желточноформной дегенерации желтого пятна Беста, пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии (PVR) и любых других дегенеративных заболеваний фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.

Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболева