Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты

Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к препаратам и лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты. Также предложены способы применения препаратов и лекарственных форм.

2. Уровень техники изобретения

Лекарственные субстанции обычно вводят как часть препарата в сочетании с одним или более другими средствами, выполняющими разнообразные и специализированные фармацевтические функции. Лекарственные формы различных типов можно создавать путем выборочного использования фармацевтических эксципиентов. Фармацевтические эксципиенты имеют различные функции и вносят вклад в фармацевтические препараты множеством различных способов, например, путем солюбилизации, разбавления, увеличения плотности, стабилизации, консервации, окрашивания, ароматизации и так далее. Свойства, которые, как правило, принимают во внимание при формулировании активной лекарственной субстанции, включают биодоступность, технологичность, легкость введения и стабильность лекарственной формы. Ввиду различных свойств активной лекарственной субстанции, которая должна быть сформулирована, для лекарственных форм, как правило, необходимы фармацевтические эксципиенты, которые очень точно соответствуют данной активной лекарственной субстанции, с тем, чтобы добиться подходящих физических и фармацевтических свойств.

{2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») представляет собой новое соединение с противовоспалительной активностью, находящееся на стадии клинических исследований, которое предназначено для лечения различных хронических воспалительных состояний. Фармакологическое действие соединения A заключается в блокировании распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем ингибирования фермента фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4), что приводит к повышению содержания цАМФ в экспрессирующих ФДЭ-4 клетках, включая моноциты, T-клетки и нейтрофилы. Данные ферментного анализа с использованием очищенного фермента ФДЭ-4 из человеческих моноцитарных клеток U937 свидетельствуют о том, что IC50 соединения A для ФДЭ-4 составляет 100 нМ (50 нг/мл). Соединение A и способы его синтеза описаны, например, в публикации патента США № 2010/0129363, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Соединение A можно также получать способом, описанным в публикации патента США № 2010/0168475, полное содержание которой включено в данный документ.

Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам соединение A полезно в лечении, профилактике и/или контроле различных заболеваний или нарушений. Однако соединение A плохо растворимо, таким образом, существует потребность в лекарственных формах соединения A, обладающих подходящими физическими и фармацевтическими свойствами.

Было показано, что у обезьян доставка аморфной твердой дисперсии при помощи капсулы обеспечивала примерно в 3,5 раза большую экспозицию по сравнению с кристаллической формой. Таблетированный препарат может распадаться быстро, увеличивая сроки абсорбции. Полимеры могут помочь сохранять перенасыщение, дополнительно увеличивая сроки абсорбции. Таблетированный препарат с пониженной хрупкостью может также способствовать уменьшению скалывания и потери активного фармацевтического ингредиента во время нанесения пленочного покрытия. См., например, Puri V., Dantuluri A.K. and Bansal A.K, «Investigation of Atypical Dissolution Behavior of an Encapsulated Amorphous Solid Dispersion», Journal of Pharmaceutical Sciences (2011) 100(6): 2460-8.

3. Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, контроля или профилактики заболеваний и состояний, таких как, но не ограничиваясь ими, рак, боль, макулярная дегенерация, кожное заболевание, легочное заболевание, вызываемое асбестом заболевание, паразитарное заболевание, иммунодефицитное заболевание, заболевание ЦНС, травма ЦНС, атеросклероз, нарушение сна, гемоглобинопатия, анемия, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусное заболевание, генетическое заболевание, аллергическое заболевание, бактериальное заболевание, глазная неоваскуляризация, хороидальная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки и покраснение радужки, с использованием соединения A, или его фармацевтически приемлемых стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата, в лекарственных формах, описанных в данном документе.

3.1. Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведен график стабильности прочности таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A.

На фигуре 2 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной с использованием упаковки AI/AI.

На фигуре 3 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной без какой-либо защитной упаковки.

На фигуре 4 приведен профиль растворения таблетированного препарата для пероральной лекарственной формы соединения A, изготовленной с использованием упаковки AI/AI, в начальный момент, через 3 месяца и 12 месяцев.

3.2. Определения

Используемый в данном документе термин «соединение A» относится к энантиомерно чистому {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амиду циклопропанкарбоновой кислоты. Не ограничиваясь теорией, соединение A считают (S)-N-(2-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-3-оксоизоиндолин-4-ил)циклопропанкарбоксамидом, который имеет следующую структуру:

При использовании в данном документе, и если не указано иное, композиция, которая «практически не содержит» соединение, означает, что композиция содержит менее чем примерно 20 масс.%, более предпочтительно менее чем примерно 10 масс.%, еще более предпочтительно менее чем примерно 5 масс.%, и наиболее предпочтительно менее чем примерно 3 масс.% соединения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «стереомерно чистая» относится к композиции, которая содержит один стереоизомер соединения и практически не содержит другие стереоизомеры данного соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, практически не будет содержать противоположный энантиомер соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, практически не будет содержать другие диастереомеры соединения. Типичное стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 80 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 масс.% других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 масс.% других стереоизомеров соединения, еще более предпочтительно, более чем примерно 95 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 масс.% других стереоизомеров соединения, и наиболее предпочтительно более чем примерно 97 масс.% одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 масс.% других стереоизомеров соединения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «энантиомерно чистая» означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

При использовании в данном документе, если не указано иное, термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» включает, но не ограничиваясь ими, соли кислых или основных молекул талидомида. Основные молекулы способны образовывать самые разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, являются те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваясь ими, малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, уксусную, муравьиную, щавелевую, пропионовую, виннокаменную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, олеиновую, дубильную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую, глюконовую, глюкуроновую, сахарную, изоникотиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую кислоты, или памовую (то есть, 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтойную) кислоту. Походящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваясь ими, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, серную, фосфорную или азотную кислоты. Соединения, содержащие аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше. Химические молекулы, которые являются кислыми по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия или железа.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «сольват» означает соединение, предложенное по данному изобретению, или его соль, которые дополнительно содержат стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое способно гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), образуя указанное соединение. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь ими, производные талидомида, включающие биогидролизуемые молекулы аналогов, такие как биогидролизуемый амид, биогидролизуемый сложный эфир, биогидролизуемый карбамат, биогидролизуемый карбонат, биогидролизуемый уреид и биогидролизуемый фосфат. Другие примеры пролекарств включают производные талидомида, содержащие группы -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид», «биогидролизуемый фосфат» означают карбамат, карбонат, уреид или фосфат, соответственно, соединения, которые либо: 1) не препятствуют биологической активности соединения, но способны придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия или время начала действия; либо 2) являются биологически неактивными, но преобразуются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «биогидролизуемый сложный эфир» означает сложный эфир соединения, который либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но способен придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия, или время начала действия; либо 2) является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкильные сложные эфиры, алкоксиацилокси сложные эфиры, алкилациламиноалкильные сложные эфиры и холиновые сложные эфиры.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «биогидролизуемый амид» означает амид соединения, который либо: 1) не препятствует биологической активности соединения, но способен придавать данному соединению желаемые свойства in vivo, такие как поглощаемость, продолжительность действия, или время начала действия; либо 2) является биологически неактивным, но преобразуется in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых амидов включают, но не ограничиваясь ими, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «лечить», «воздействие» и «лечение» предполагают действие, которое предпринимают, когда пациент страдает от определенного заболевания или нарушения, и которое уменьшает тяжесть заболевания или нарушения, либо задерживает или замедляет прогрессирование заболевания или нарушения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к предотвращению начала, рецидива или распространения заболевания или нарушения, либо одного или более из его симптомов. Термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» предполагают действие, которое предпринимают до того, как пациент начинает страдать от определенного заболевания или нарушения, и которое подавляет или уменьшает тяжесть заболевания или нарушения.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термины «контролировать», «контроль» и «управление» означают предотвращение рецидива определенного заболевания или нарушения у пациента, который уже страдает от заболевания или нарушения, и/или увеличение периода времени, в течение которого пациент, который уже страдает от заболевания или нарушения, остается в стадии ремиссии. Термины охватывают модулирование начала, развития и/или продолжительности заболевания или нарушения, либо изменение того, как пациент реагирует на заболевание или нарушение.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «примерно», используемый применительно к дозам, количествам или массовому проценту ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаются специалистами в данной области как обеспечивающие фармакологический эффект, эквивалентный тому, который возникает от определенной дозы, количества или массового процента, которые охвачены. В частности, термин «примерно» предусматривает дозу, количество или массовый процент в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,5% или 0,25% от определенной дозы, количества или массового процента, которые охвачены.

При использовании в данном документе, и если не указано иное, термин «стабильный», используемый применительно к препарату или лекарственной форме, означает, что активный ингредиент препарата или лекарственной формы остается солюбилизированным в течение определенного периода времени и существенно не разлагается или не агрегирует, или иным образом не изменяется (что определяют, например, методом ВЭЖХ).

4. Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам {2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты («соединение A») или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы подходят для перорального введения пациенту. В других вариантах осуществления предложенные по данному изобретению лекарственные формы проявляют желаемые физические и/или фармакологические свойства. Такие свойства включают, но не ограничиваясь ими, быстрый распад, пониженную хрупкость, простоту анализа, однородность содержания, необходимые для производства реологические свойства, растворимость и биодоступность и/или стабильность. Данное изобретение также относится к наборам, содержащим фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные в данном документе. Кроме того, изобретение относится к способам лечения, контроля и/или профилактики заболевания или состояния, включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции или лекарственной формы, описанной в данном документе.

Поскольку в некоторых вариантах осуществления предусмотрено, что соединение A доставляется в виде аморфной твердой дисперсии, увеличение сроков абсорбции является критическим, так как активный фармацевтический ингредиент может стать перенасыщенным в среде пищеварительного тракта. Таблетированный препарат может быстро распадаться, сокращая время, необходимое для перехода активного фармацевтического ингредиента в раствор, и увеличивая время абсорбции.

Без привязки к конкретной теории, комбинирование лекарственного средства с полимером, имеющим более высокую температуру стеклования, помогает стабилизировать аморфное лекарственное средство в твердой дисперсии, что, в свою очередь, помогает подавлять кристаллизацию. Однако для стабилизации аморфного лекарственного средства часто требуется высокая концентрация полимера. Вследствие этого, таблетки, изготовленные с использованием аморфных твердых дисперсий, как правило, хрупкие, с повышенной ломкостью, и могут превращаться в гель при контакте с водной средой из-за высокой концентрации полимера. Без привязки к конкретной теории, пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, способны стабилизировать соединение A, которое является плохо растворимым соединением, в аморфной твердой дисперсии при помощи гидрофильного полимера. В одном варианте осуществления пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку.

В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, обладают повышенной прочностью и растворимостью для таблеток, изготовленных с использованием аморфной твердой дисперсии. В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, представляют собой таблетки, содержащие аморфную твердую дисперсию соединения A, которые быстрее распадаются и обладают пониженной хрупкостью. В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия содержит соединение A в гидрофильном полимере, таком как гидроксипропилметилцеллюлоза (HMPC), поливинилпирролидон (PVP), или гидроксипропилцеллюлоза (HPC), PVP VA64, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеры Eudragit, поливинилацетат, Polyox, Soluplus или полиэтиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления аморфную твердую дисперсию можно получать различными методами, такими как лиофилизация, сушка распылением, формование окунанием в раствор, быстрое охлаждение расплава или экструзия горячего расплава. В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, дополнительно содержат сочетание разбавителей из микрокристаллической целлюлозы и маннита различных марок.

4.1. Композиции и лекарственные формы

Фармацевтические композиции и препараты, предложенные по данному изобретению, можно предлагать в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы (например, желатиновые капсулы), каплеты, таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, дисперсии и суппозитории, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде, или жидкой эмульсии вода-в-масле. Из-за легкости их введения таблетки, каплеты и капсулы являются предпочтительными пероральными стандартными лекарственными формами. В некоторых вариантах осуществления препарат находится в форме таблетки.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к твердой дисперсии соединения A. В одном варианте осуществления дисперсия включает: 1) дисперсию соединения A, или его фармацевтически приемлемых пролекарства, соли, сольвата, гидрата или клатрата; и 2) a гидрофильный полимер. В некоторых вариантах осуществления дисперсия пероральной лекарственной формы представляет собой аморфную твердую дисперсию. В некоторых вариантах осуществления аморфную твердую дисперсию получают путем экструзии горячего расплава, лиофилизации, сушки распылением, формования окунанием в раствор или быстрого охлаждения расплава. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер в дисперсии представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу. В одном варианте осуществления гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В некоторых вариантах осуществления дисперсия содержит от примерно 5 масс.% до примерно 40 масс.%, от примерно 10 масс.% до примерно 30 масс.% или от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.% соединения A, и от примерно 60 масс.% до примерно 95 масс.%, от примерно 70 масс.% до примерно 90 масс.% или от примерно 75 масс.% до примерно 85 масс.% гидрофильного полимера. В некоторых вариантах осуществления указанная дисперсия состоит из примерно 15 масс.% соединения A и примерно 85 масс.% гидрофильного полимера.

В одном варианте осуществления изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим твердую дисперсию соединения A по данному изобретению и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент в пероральной лекарственной форме выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, натрия кроскармеллозы, кальция стеарата, кросповидона, поливинилового спирта, магния стеарата, безводной лактозы, кремния диоксида, фруктозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, а также их сочетаний.

В некоторых вариантах осуществления пероральные лекарственные формы содержат дисперсию в количестве от примерно 20 масс.% до примерно 75 масс.%, от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% или от примерно 33 масс.% до примерно 67 масс.% от общей массы лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма содержит дисперсию в количестве примерно 33 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления соединение A, или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, составляет от примерно 5 до примерно 10 масс.% от общей массы композиции. В другом варианте осуществления соединение A, или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, составляет примерно 5 масс.% от общей массы композиции.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат микрокристаллическую целлюлозу в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 40 масс.%, примерно 10-30 масс.%, примерно 15-25 масс.% или примерно 10-20 масс.% от общей массы лекарственной формы. В одном варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 10 масс.%, примерно 15 масс.%, примерно 20 масс.%, примерно 25 масс.%, примерно 30 масс.%, примерно 35 масс.% или примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы. В одном варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 25 масс.% от общей массы лекарственной формы. В другом варианте осуществления микрокристаллическая целлюлоза присутствует в количестве примерно 24 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления микрокристаллическая целлюлоза, используемая в лекарственных формах, предложенных по данному изобретению, представляет собой смесь марки микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости (например, Ceolus KG-1000, с большим коэффициентом отношения длины к диаметру) и другой марки микрокристаллической целлюлозы, имеющей более сферическую форму частиц и, необязательно, больший размер частиц (например, Avicel PH-102). В некоторых вариантах осуществления марка микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости присутствует в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 10 масс.%, от примерно 5 масс.% до примерно 15 масс.%, от примерно 10 масс.% до примерно 20 масс.%, от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.%, от примерно 20 масс.% до примерно 30 масс.%, от примерно 25 масс.% до примерно 35 масс.% или от примерно 30 масс.% до примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы, а оставшаяся часть микрокристаллической целлюлозы состоит из марки микрокристаллической целлюлозы с более низкой степенью прессуемости.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой маннит. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат маннит в количестве от примерно 20 масс.% до примерно 60 масс.%, от примерно 25 масс.% до примерно 50 масс.%, от примерно 30 масс.% до примерно 40 масс.% или от примерно 35 масс.% до примерно 40 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой разрыхлитель, такой как, но не ограничиваясь ими, натрия кроскармеллоза. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат натрия кроскармеллозу в количестве от примерно 1 масс.% до примерно 20 масс.%, от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.%, от примерно 3 масс.% до примерно 7 масс.% или от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления носитель или эксципиент представляет собой смазывающее вещество, такое как, но не ограничиваясь ими, магния стеарат, кальция стеарат, стеариновая кислота, растительное масло, минеральное масло, ПЭГ и ЛСН (SLS). В одном варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой кальция стеарат. В некоторых вариантах осуществления лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, содержат кальция стеарат в количестве от примерно 0,1 масс.% до примерно 3 масс.%, от примерно 0,3 масс.% до примерно 2 масс.%, от примерно 0,5 масс.% до примерно 1,5 масс.% или от примерно 0,7 масс.% до примерно 1 масс.% от общей массы лекарственной формы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, содержащей аморфную твердую дисперсию соединения A, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, разрыхлитель и смазывающее вещество. В одном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой натрия кроскармеллозу. В другом варианте осуществления смазывающее вещество представляет собой кальция стеарат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме, состоящей из примерно 5 масс.% соединения A и примерно 28 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы (которые в совокупности составляют дисперсию, которая может представлять собой аморфную твердую дисперсию, и которую, необязательно, можно получать экструзией горячего расплава); примерно 24 масс.% микрокристаллической целлюлозы; примерно 36 масс.% маннита; примерно 5 масс.% натрия кроскармеллозы и примерно 1 масс.% кальция стеарата или магния стеарата. В одном варианте осуществления примерно 10 масс.% из примерно 24 масс.% микрокристаллической целлюлозы в указанной пероральной лекарственной форме составляет марка микрокристаллической целлюлозы с максимальной степенью прессуемости (например, Ceolus KG-1000 с большим коэффициентом отношения длины к диаметру), тогда как оставшиеся примерно 14 масс.% микрокристаллической целлюлозы составляет другая марка, имеющая более сферическую форму частиц и, необязательно, больший размер частиц (например, Avicel PH-102).

В некоторых вариантах осуществления, поскольку соединение A или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат, как правило, получают со степенью чистоты менее 100%, препараты и лекарственные формы, предложенные по данному изобретению, можно определять как композиции, препараты или лекарственные формы, содержащие соединение A или его фармацевтически приемлемые пролекарство, соль, сольват, гидрат или клатрат в количестве, которое обеспечивает активность указанного количества 100% чистого соединения A.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим активный ингредиент, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5 процентов) широко распространено в фармацевтической области в качестве способа имитации истечения срока годности, то есть, долговременного хранения, с целью определения таких характеристик, как срок хранения или стабильность препаратов с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2е издание, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, стр. 379-80. Фактически, вода и тепло ускоряют распад. Таким образом, влияние воды на препарат может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность обычно присутствуют в процессе производства, обработки, упаковки, хранения, перевозки и использования препаратов.

Безводные фармацевтические композиции следует производить и хранить таким образом, чтобы сохранялась их безводная природа. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления безводные композиции упаковывают с использованием материалов, про которые известно, что они защищают от воздействия воды, так что они могут быть включены в соответствующие формулярные наборы. Примеры соответствующей упаковки включают, но не ограничиваясь ими, герметичные пленки, пластиковые или тому подобные, контейнеры для единичной дозы, блистерные упаковки и контурные упаковки ленточного типа.

В этом отношении, данное изобретение также относится к способу получения твердого фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент, путем смешивания активного ингредиента и эксципиента в безводных условиях или в условиях с пониженным содержанием влаги/пониженной влажностью, при этом ингредиенты практически не содержат воду. Способ может дополнительно включать упаковку безводного или негигроскопичного твердого препарата в условиях пониженной влажности. При использовании таких условий уменьшается риск контакта с водой, и распад активного ингредиента может быть предотвращен или значительно снижен.

4.1.1. Второстепенные активные вещества

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к композициям и лекарственным формам соединения A или его фармацевтически приемлемых стереоизомера, пролекарства, соли, сольвата или клатрата, которые могут дополнительно содержать один или более второстепенных активных ингредиентов. Определенные комбинации могут работать синергически при лечении конкретных типов заболеваний или нарушений, а также состояний и симптомов, связанных с такими заболеваниями или нарушениями. Соединение A, или его фармацевтически приемлемые стереоизомер, пролекарство, соль, сольват или клатрат, может также облегчать неблагоприятные эффекты, связанные с определенными второстепенными активными веществами, и наоборот.

Конкретные второстепенные активные соединения, которые могут содержаться в препаратах и лекарственных формах, предложенных по данному изобретению, варьируются в зависимости от конкретного заболевания, которое предстоит лечить, предотвращать или контролировать.

Например, для лечения, профилактики или контроля рака, второстепенные активные средства включают, но не ограничиваясь ими: семаксаниб; циклоспорин; этанерцепт; доксицилин; бортезомиб; ацивицин; акларубицин; акодазолгидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрон ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; бизнафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калюстерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; дактиномицин; даунорубицин гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифен цитрат; дромостанолон пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитин гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицин гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрий; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозол гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабин гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицин гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; ипроплатин; иринотекан; иринотекан гидрохлорид; ланреотид ацетат; лектрозол; леупролид ацетат; лиарозол гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрон гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамин гидрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицин сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазин гидрохлорид; пуромицин; пуромицин гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингол гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат натрий; спарзомицин; спирогерманий гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; таксотер; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифен цитрат; трестолон ацетат; трицирибин фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелин; тубулозол гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластин сульфат; винкристин сульфат; виндезин; виндезин сульфат; винепидин сульфат; винглицинат сульфат; винлеурозин сульфат; винорелбин тартрат; винрозидин сульфат; винзолидин сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин и зорубицин гидрохлорид.

Другие второстепенные средства включают, но не ограничиваясь ими: 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты всех ТК; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорзализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргинин дезаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; бизнафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин C; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; хрящевой ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины;