Соединения пиридазинамида и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы селезенки (syk)

Соединения пиридазинамида и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы селезенки (syk)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств ферментов человека и регулируют множество различных процессов передачи сигнала посредством присоединения фосфатных групп к белкам; в частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки на спиртовой группировке остатков тирозина. Семейство тирозинкиназ включает членов, регулирующих рост, миграцию и дифференциацию клеток. Аномальная активность киназ вовлечена в разнообразные заболевания человека, включая раки, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы находятся среди ключевых регуляторов клеточной передачи сигнала, они обеспечивают средства модулирования клеточной функции низкомолекулярными ингибиторами киназной активности и, следовательно, создают хорошие мишени для разработки лекарственных средств. В дополнение к лечению болезненных процессов, опосредованных киназами, селективные и эффективные ингибиторы киназной активности также полезны для исследования процессов клеточной передачи сигнала и идентификации других клеточных мишеней, представляющих терапевтический интерес.

Тирозинкиназа селезенки SYK (от англ. "Spleen Tyrosine Kinase") представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, незаменимую для активации В-клеток посредством передачи сигнала рецепторами В-клеток (BCR; от англ. В-cell receptor). SYK активируется при связывании с фосфорилированным рецептором BCR и, таким образом, инициирует ранние события передачи сигнала, следующие за активацией BCR. Мыши с дефицитом SYK проявляют раннее блокирование развития В-клеток. Следовательно, ингибирование ферментативной активности SYK в клетках предложено в качестве терапии аутоиммунного заболевания посредством его действий на продуцирование аутоантител.

В дополнение к роли SYK при передаче сигнала BCR и активации В-клеток, она также играет роль в дегрануляции мастоцитов и активации эозинофилов, опосредованной FcεRl. Таким образом, SYK вовлечена в аллергические расстройства, включающие астму. SYK связывается с фосфорилированной гамма-цепью FcγRl посредством ее SH2-доменов и является незаменимой для передачи сигнала вниз. Мастоциты с дефицитом SYK демонстрируют дефектную дегрануляцию, секрецию арахидоновой кислоты и цитокинов. Это также показано для фармакологических агентов, ингибирующих активности SYK в мастоцитах. Обработка антисмысловыми олигонуклеотидами SYK ингибирует индуцированную антигеном инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в модели астмы на животных. Эозинофилы с дефицитом SYK также проявляют нарушенную активацию в ответ на стимуляцию FcεR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK полезны для лечения воспалительных заболеваний, индуцированных аллергией, включающих астму.

В свете того, что рассмотрены различные состояния, при которых приносит пользу лечение, в которое вовлечено модулирование биохимического пути SYK, сразу становится очевидным, что новые соединения, модулирующие биохимический путь SYK, и способы применения этих соединений должны обеспечить существенные терапевтические преимущества для широкого ряда пациентов. В данном изобретении предложены новые соединения, применяемые для терапевтического лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний за счет направленности на биохимический путь SYK или за счет ингибирования киназы SYK.

В изобретении предложено соединение формулы I

где:

А представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

каждый X независимо представляет собой амино, C(=O)NHR, C(=O)R, C(=O)OR, OR, NHC(=O)R, CH₂NHR, низший алкил, низший гидроксиалкил или низший гидроксиалкиламино;

каждый R независимо представляет собой Н или R';

каждый R' независимо представляет собой низший алкил, гетероциклоалкил, фенил, гетероарил, гетероарил-низший алкил или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или более Rʺ;

каждый Rʺ независимо представляет собой гидрокси, низший алкиламидо, карбокси, оксо, низший алкокси, низший алкиламино или низший диалкиламино;

m равно 0, 1 или 2;

В представляет собой фенил, либо моноциклический или бициклический гетероарил;

каждый Y независимо представляет собой атом галогена, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, гетероарил, низший алкилсульфонил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; и

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В изобретении предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Определения

Выражение объекта в единственном числе, как используют в данном описании, относится к одному или более этих объектов; например, соединение относится к одному или более соединений или по меньшей мере к одному соединению. Как таковые, термины в единственном числе, "один или более" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном описании взаимозаменяемо.

Выражение "как определено в данном описании выше" относится к самому широкому определению для каждой группы, предложенной в Кратком изложении сущности изобретения или в самом широком пункте формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые не являются явно определенными, сохраняют самое широкое определение, приведенное в Кратком изложении сущности изобретения.

Как используют в данном описании, либо в переходной фразе, либо в содержании формулы изобретения, термины "содержат (содержит)" и "содержащий" следует интерпретировать в неограничивающем значении. То есть, эти термины следует интерпретировать как синонимы выражений "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин "содержащий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин "содержащий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.

Как используют в данном описании, если конкретно не указано иное, слово "или" используют во "включительном" смысле "и/или", а не в "исключительном" смысле "либо/либо".

Термин "независимо" используют в данном описании для указания того, что переменную применяют в каждом случае независимо от наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое определение, в пределах одного или того же соединения. Таким образом, в соединении, в котором R" встречается дважды, и его определяют как "независимо атом углерода или азота", оба радикала Rʺ могут представлять собой атом углерода, оба Rʺ могут представлять собой атом азота или один Rʺ может представлять собой атом углерода, а другой может представлять собой атом азота.

Когда какая-либо переменная встречается более чем один раз в какой-либо группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, использованные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение при каждой встречаемости не зависит от ее определения при каждой другой встречаемости. Комбинации заместителей и/или переменных также допустимы только в том случае, если результатом таких комбинаций является стабильное соединение.

Каждый символ "*" в конце связи или "------", протянутый через связь, относится к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остальной части молекулы, частью которой является эта группа или группировка. Так, например:

Связь, втянутая в кольцевую систему (в противоположность соединенной с вершинной точкой), указывает на то, что эта связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Термин "необязательный" или "необязательно", как используют в данном описании, означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, "необязательно замещенный" означает, что необязательно замещенная группировка может включать атом водорода или заместитель.

Выражение "необязательная связь" означает, что связь может присутствовать или отсутствовать, и что описание включает простые, двойные или тройные связи. Если заместитель обозначен как "связь" или "отсутствует", в данном случае атомы, связанные с заместителями, соединены непосредственно.

Термин "примерно" используют в данном описании для обозначения приблизительно, в области, неточно или около. Когда термин "примерно" используют в сочетании с числовым интервалом, он модифицирует этот интервал путем расширения его границ выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин "примерно" используют в данном описании для модифицирования числового значения выше и ниже указанного значения вариансой, составляющей 20%.

Некоторые соединения могут проявлять таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимно превращаемых соединений. Прототропные таутомеры приводят в результате к миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделения индивидуальных таутомеров обычно образуют смесь, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств в пределах молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Распространенные прототропные таутомеры включают кето/енольные (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидокислотные (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Два последних таутомера, в частности, распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.

Технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, если не указано иное. В данном изобретении сделана ссылка на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области техники. Стандартные справочные работы, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают книгу Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные специалистам в данной области техники, можно использовать при выполнении данного изобретения. Тем не менее, раскрыты предпочтительные материалы и способы. Материалы, реагенты и тому подобное, на которые сделана ссылка в последующем описании и в примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не отмечено иное.

Определения, описанные в настоящем изобретении, могут быть приложены с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеноалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и тому подобное. Когда термин "алкил" используют как суффикс, следующий за другим термином, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это следует относить к алкильной группе, как определено выше, замещенной заместителями в количестве от одного до двух, выбранных из другой конкретно названной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и дифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей алкиламино. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, как используют в данном описании, термин "гидроксиалкил" используют для определения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин-(ар)алкил относится либо к незамещенной алкильной группе, либо к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится либо к арильной, либо к гетероарильной группе.

Термин "спироциклоалкил", как используют в данном описании, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используют в данном описании, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", как используют в данном описании, обозначает группу - C(=O)R, где R представляет собой атом водорода или низший алкил, как определено в данном описании. Термин "алкилкарбонил", как используют в данном описании, обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в данном описании. Термин C_1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", как используют в данном описании, обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", как используют в данном описании, обозначает "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.

Термин "сложный эфир", как используют в данном описании, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в данном описании.

Термин "алкил", как используют в данном описании, обозначает неразветвленный или разветвленный, насыщенный, одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "C_1-10 алкил", как используют в данном описании, относится к алкилу, состоящему из атомов углерода в количестве от 1 до 10. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, следующие группы: низшие алкильные группы, включающие метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

При использовании термина "алкил" в качестве суффикса после другого термина, как в термине "фенилалкил" или "гидроксиалкил", подразумевают, что он относится к алкильной группе, как определено выше, замещенной заместителями в количестве от одного до двух, выбранными из других конкретно названных групп. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'Rʺ-, где R' представляет собой фенильный радикал, a Rʺ представляет собой алкиленовый радикал, как определено в данном описании, понимая, что точка присоединения фенилалкильной группировки находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничены ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируют подобным образом за исключением случаев, когда R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируют подобным образом за исключением случаев, когда R' необязательно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галогеналкил" или "галоген-низший алкил" или "низший галогеналкил" относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещено одним или более атомов галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", как используют в данном описании, означает двухвалентный насыщенный нормальный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от 1 до 10 (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из атомов углерода в количестве от 2 до 10 (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иное. За исключением случая метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничены ими, метилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-д и метил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", как используют в данном описании, означает -О-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", как используют в данном описании, означает алкоксигруппу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10алкокси", как используют в данном описании, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин “РСу₃” относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими группировками.

Термины "галогеналкокси" или "галоген-низший алкокси" или "низший галогеналкокси" относится к низшей алкокси группе, где один или более атомов углерода замещено одним или более атомов галогена.

Термин "гидроксиалкил", как используют в данном описании, означает алкильный радикал, как определено в данном описании, где от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода замещено гидроксильными группами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используют в данном описании, относятся к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, а алкил и арил являются такими, как определено в данном описании. Термин "гетероалкилсульфонил", как используют в данном описании, относительно данного описания означает группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в данном описании.

Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино", как используют в данном описании, относится к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой атом водорода или С_1-3 алкил, а алкил и арил являются такими, как определено в данном описании.

Термин "циклоалкил", как используют в данном описании, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, то есть к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу или циклооктилу. "С_3-7 циклоалкил", как используют в данном описании, относится к циклоалкилу, состоящему из атомов углерода в количестве от 3 до 7 в карбоциклическом кольце.

Термин "карбоксиалкил", как используют в данном описании, относится к алкильной группировке, где один атом водорода замещен карбоксилом, с пониманием того, что точка присоединения гетероалкильного радикала проходит через атом углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к группировке -CO₂H.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический", как используют в данном описании, означает моноциклический или бициклический радикал из кольцевых атомов в количестве от 5 до 12, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, О или S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, с пониманием того, что точка присоединения гетероарильного радикала находится на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гетероарильные кольца обладают в меньшей степени ароматическим характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения необходимо, чтобы гетероарильная группа имела лишь некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных группировок включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие от 5 до 6 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, включающие, но не ограниченные ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиоксолин, которые могут быть необязательно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкила, алкокси, тио, низшего галогеналкокси, алкилтио, атома галогена, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, атома галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических группировок включают, но не ограничены ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические группировки могут быть необязательно замещены на любом кольце, тем не менее, точка присоединения находится на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл", как используют в данном описании, означает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из двух или более колец, предпочтительно от одного до двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, содержащих от трех до восьми атомов на кольцо (выбранных из N, О или S(O)_0-2), и который может быть необязательно независимо замещен заместителями в количестве от одного или более, предпочтительно от одного до двух, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, алкилтио, атома галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, а также его ионные формы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничены ими, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примеры могут быть также бициклическими, такими как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

Подразумевают, что формула I, представленная в данном описании:

включает формулы с приведенными ниже резонансными расположениями в пиридазиновом кольце:

В изобретении предложено соединение формулы I

где:

А представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;

каждый X независимо представляет собой амино, C(=O)NHR, C(=O)R, C(=O)OR, OR, NHO(=O)R, CH₂NHR, низший алкил, низший гидроксиалкил или низший гидроксиалкиламино;

каждый R независимо представляет собой Н или R';

каждый R' независимо представляет собой низший алкил, гетероциклоалкил, фенил, гетероарил, гетероарил низший алкил или бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или более Rʺ;

каждый Rʺ независимо представляет собой гидрокси, низший алкиламидо, карбокси, оксо, низший алкокси, низший алкиламино или низший диалкиламино;

m равно 0, 1 или 2;

В представляет собой фенил, либо моноциклический или бициклический гетероарил;

каждый Y независимо представляет собой атом галогена, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, гетероарил, низший алкилсульфонил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; и

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В изобретении предложено соединение формулы I, где В представляет собой пиридил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил или тетрагидропиранил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил или тетрагидропиранил, а В представляет собой пиридил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, а В представляет собой пиридил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, а В представляет собой пиридил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где m равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, и m равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, и m равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где X представляет собой амино.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, m равно 1, и X представляет собой амино.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, m равно 1, и X представляет собой амино.

В изобретении предложено соединение формулы I, где n равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, и n равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, и n равно 1.

В изобретении предложено соединение формулы I, где каждый Y независимо представляет собой атом галогена, низший алкил, низший алкокси, низший гидроксиалкил, гетероарил, низший алкилсульфонил, циклоалкил или гетероарил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где Y представляет собой низший алкил, циклоалкил, гетероарил или низший алкилсульфонил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где Y представляет собой низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 1, и Y представляет собой низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 1, и Y представляет собой низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где n равно 2.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, и n равно 2.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, и n равно 2.

В изобретении предложено соединение формулы I, где один Y представляет собой низший алкил, а другой представляет собой атом галогена или низший алкил. В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 2, один Y представляет собой низший алкил, а другой представляет собой атом галогена или низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой тетрагидропиранил, В представляет собой пиридил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 2, один Y представляет собой низший алкил, а другой представляет собой атом галогена или низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где В представляет собой пирроло[2,3-b]пиридинил или пиразолил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где В представляет собой пирроло[2,3-b]пиридинил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где В представляет собой пиразолил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пирроло[2,3-b]пиридинил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 1, и Y представляет собой низший алкил.

В изобретении предложено соединение формулы I, где А представляет собой циклогексил, В представляет собой пиразолил, m равно 1, X представляет собой амино, n равно 1, и Y представляет собой низший алкил.

В изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из приведенных ниже соединений:

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-этил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидропиран-4-иламино)-4-(6-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1S,2R)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-[1,2,3]триазол-1-ил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-4-(5-метансульфонил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-пара-толуиламино-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-изопропил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидропиран-4-иламино)-4-(5,6-диметил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-циклопропил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(5-фтор-6-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1S,2R)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-этил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(5,6-диметил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(5-хлор-6-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(5,6-диметокси-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4,6-диметилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамида 2,2,2-трифторацетат;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-трет-бутилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-(циклогексиламино)-4-(6-циклопропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-циклобутилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-4-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

4-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-иламино)-6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-изопропил-5-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-пропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидропиран-4-иламино)-4-(6-изопропил-5-метил-пиридин-2-иламино)-пиридазин-3-карбоновой кислоты амид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(3,5-диметилфениламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(6-трет-бутилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-этоксипиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(5-метокси-6-пропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-изопропил-5-метоксипиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

4-(6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-иламино)-6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(6-изопропил-5-метоксипиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-изопропил-4-метилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-4-(4-метил-6-пропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(4-метил-6-пропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(5-метокси-6-пропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4Р)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(5-фтор-6-изопропилпиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид;

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(5-изопропил-6-метоксипиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид; и

6-((3R,4R)-3-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-(6-изопропоксипиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид.

В изобретении предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложен указанный выше способ, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных расстройств.

В изобретении предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложен способ лечения астмы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложен способ лечения иммунного расстройства, включающего следующие расстройства: волчанку, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет типа I, осложнения после трансплантации органа, ксенотрансплантацию, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкоз, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В изобретении предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением формулы I.

В изобретении предложен способ лечения иммунного расстройства, включающий совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества иммуносупрессивного соединения в комбинации с соединением формулы I.

В изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, смешанная по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В изобретении предложена указанная выше фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, выбранное из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных расстройств.

В изобретении предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, полезного для лечения расстройств, связанных с Syk.

В изобретении предложено применение соединения формулы I для получения лекарственного средства, полезного для лечения ревматоидного артрита.

Соединение, способ или композиция раскрыты в данном изобретении.

Примеры репрезентативных соединений, включенных в настоящее изобретение и находящихся в пределах объ