Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка

Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству для улучшения диастолической функции левого желудочка, который содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином, и к их использованию для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, в частности, к применению для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

Уровень техники

Сердечная недостаточность представляет собой состояние, при котором функция насоса сердца ухудшается из-за разнообразных причин и объем крови, соответствующий потребности в кислороде у периферических главных органов, не может абсолютно или относительно прокачиваться, и состояние, при котором вызывается застой в легких или в венозной системе большого круга кровообращения или в обеих системах, и расстройство вызывается в повседневной жизни. Качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью заметно ухудшается из-за таких симптомов, как одышка при физическом напряжении, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и увеличение печени.

Установлено, что в настоящее время имеются более миллиона пациентов с сердечной недостаточностью и их количество определенно повышается из года в год из-за происходящей в последнее время вестернизации особенностей питания и старения общества. Кроме того, имеются несколько миллионов пациентов с сердечной недостаточностью, как в США, так и в Европе, и это количество, как ожидается, еще увеличится в будущем. В дополнение к этому, сердечная недостаточность, как известно, является одним из заболеваний с плохим прогнозом. Например, сообщается, что пациенты с сердечной недостаточностью, в целом, имеют 50% шансы прожить еще пять лет, а пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью имеют 30% шансы прожить еще три года, и сердечная недостаточность показывает прогноз, сравнимый с прогнозом при раковых заболеваниях. Таким образом, сердечная недостаточность характеризуется как чрезвычайно тяжелое заболевание из-за большого количества пациентов и плохого прогноза.

При лечении сердечной недостаточности терапевтическую стратегию, как правило, выбирают в зависимости от того, является ли патологическое состояние сердечной недостаточности хроническим или острым.

Так называемая хроническая сердечная недостаточность, которая относится к хроническому патологическому изменению, представляет собой сердечную недостаточность, показывающую прогрессирующее обострение в течение длительного времени, и, как известно, ее причины связаны, например, с заболеванием миокарда или с заболеванием клапанов. В качестве лечения хронической сердечной недостаточности вводят, например, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, β-блокатор, дигиталис, диуретическое средство, антагонист альдостерона или что-либо подобное.

С другой стороны, так называемая острая сердечная недостаточность, которая относится к острому патологическому изменению, представляет собой состояние, при котором увеличивается давление наполнения желудочка, поскольку компенсация функции насоса сердца быстро падает и происходит перфузионная недостаточность главных органов, быстро вызывая при этом симптомы и признаки на ее основе. В качестве лечения острой сердечной недостаточности вводят диуретическое средство или сосудорасширяющее средство для внутривенного введения с целью устранения симптомов застоя и одышки настолько быстро, насколько это возможно, а когда наблюдают перфузионную недостаточность, используют, в частности, кардиотоническое средство, такое как допамин или добутамин.

В качестве патологического состояния сердечной недостаточности до настоящего времени внимание привлекала только систолическая сердечная недостаточность, развивающая систолическую функциональную недостаточность левого желудочка. Однако в последнее время в качестве проблемы рассматривается и сердечная недостаточность, при которой фракция выброса левого желудочка (LVEF, показатель систолического усилия для левого желудочка) является нормальной или только слегка ухудшается, а именно, так называемая диастолическая сердечная недостаточность.

Диастолическая сердечная недостаточность, как известно, распространена среди женщин и пожилых людей, в частности, среди пациентов с гипертензией или диабетом. Анатомические характеристики сердца у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью представляют собой концентрическую гипертрофию, и стенка желудочка утолщается, и прогрессирует фибриллизация миокарда, хотя разницы в размерах сердца по сравнению со здоровыми индивидуумами нет. В результате, желудочек сердца не может расширяться в достаточной степени в течение диастолы, и он сжимается еще до заполнения кровью, и, таким образом, не может прокачиваться достаточный объем крови.

Пациенты с диастолической сердечной недостаточностью составляют примерно половину от всех пациентов с сердечной недостаточностью. Хотя их прогнозы сравнимы с пациентами с систолической сердечной недостаточностью, большинство терапевтических средств, которые используют в настоящее время для пациентов с сердечной недостаточностью, представляют собой средства, которые клинически исследуют для пациентов с систолической сердечной недостаточностью при пониженной LVEF. Нет лекарственных препаратов, которые оказывают воздействие облегчения диастолической функциональной недостаточности и которые, как показано, улучшают прогноз для пациентов с диастолической сердечной недостаточностью.

Для фазы острого обострения у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью используют диуретическое средство или венодилаторное сосудорасширяющее средство, как и в случае пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Однако когда такой лекарственный препарат вводят пациенту с диастолической сердечной недостаточностью, имеются те проблемы, что объемная скорость кровотока сердца и давление крови имеют тенденцию к понижению или пациент повторно госпитализируется из-за более высокой частоты рецидивов по сравнению с пациентом с систолической сердечной недостаточностью.

Кроме того, сказано, что большинство пациентов, у которых диагностируют систолическую сердечную недостаточность, на самом деле страдают от диастолического функционального расстройства левого желудочка.

Среди существующих лекарственных препаратов, используемых для лечения острой фазы, нет лекарственного препарата, который селективно облегчает диастолическое функциональное расстройство левого желудочка, и имеются пациенты с симптомами легочного застоя или одышки, которые не облегчаются или которые требуют длительного времени для облегчения. Таким образом, является желательным новое терапевтическое средство.

Как описано выше, по этому поводу, эффективного терапевтического способа против диастолической сердечной недостаточности или диастолического функционального расстройства левого желудочка нет, и, таким образом, срочно необходима разработка новых терапевтических средств.

С другой стороны, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват или ее пролекарство, или ее клатратный комплекс с циклодекстрином представляет собой селективный агонист EP4, который представляет собой подтип рецептора простагландина E2, и, как сообщается, является эффективным при иммунных заболеваниях (аутоиммунные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоидный артрит и системная красная волчанка, отторжение после трансплантации органа, и тому подобное), при астме, гибели нейронов, артрите, легочной недостаточности, пульмонарном фиброзе, эмфиземе легких, бронхите, хроническом обструктивном легочном заболевании, повреждении печени, остром гепатите, нефрите (остром нефрите и хроническом нефрите), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдроме системной воспалительной реакции, сепсисе, гемофагоцитарном синдроме, синдроме активации макрофагов, болезни Стилла, синдроме Кавасаки, при чувстве жжения, системном гранулематозе, язвенном колите, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественном отказе органов, шоке, язве желудка, пептической язве, такой как язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, стоматите, облысении, алопеции, потери массы костей, расстройстве сна, тромбозе, при симптомах нижних мочевыводящих путей, гиперкалиемии, нейродегенеративном заболевании, и тому подобное (см. патентные документы 1, 2, 3 и 4).

Кроме того, описывается, что селективный агонист EP4 показывает почечную вазодилаторную активность, и, таким образом, является эффективным при почечной недостаточности или почечной дисфункции или при таком состоянии, как застойная сердечная недостаточность, вызываемая почечной недостаточностью или почечной дисфункцией (см. патентный документ 5).

С другой стороны, также известно, что соединение, имеющее антагонистическое действие на EP4, терапевтически воздействует на сердечную недостаточность (см. патентный документ 6).

Как описано выше, имеются противоречивые данные относительно того, работает ли EP4 промоторно или ингибиторно при патологическом состоянии сердечной недостаточности, и, таким образом, ситуация представляет собой то, что определенных научных данных нет. Среди прочего, нет описания или доказательств того, что 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват или ее пролекарство или ее клатратный комплекс с циклодекстрином, который представляет собой агонист EP4, оказывает воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка и действует терапевтически на пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, на пациентов с диастолической сердечной недостаточностью.

Документы предыдущего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO2003/009872

Патентный документ 2: WO2006/016689

Патентный документ 3: WO2006/016695

Патентный документ 4: JP-A-2006-321737

Патентный документ 5: JP-A-2001-233792

Патентный документ 6: WO2002/016311

Сущность изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Диастолическая сердечная недостаточность представляет собой заболевание, вызываемое диастолическим функциональным расстройством сердца, в частности, левого желудочка. Поскольку в настоящее время нет лекарственного препарата, показывающего воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка самой по себе, нет и эффективной лекарственной терапии, которая может также предпочтительно лечить диастолическую сердечную недостаточность.

Для пациентов с диастолической сердечной недостаточностью в фазе острого обострения иногда предписываются диуретическое средство или сосудорасширяющее средство с целью облегчения симптомов застоя в легких и одышки. Однако само диастолическое функциональное расстройство левого желудочка, которое является причиной его патологии, не лечится, и рецидивы не могут быть предотвращены.

А именно, целью настоящего изобретения является создание лекарственного препарата, который улучшает диастолическую функцию самого левого желудочка без зависимости от диуретического воздействия или сосудорасширяющего воздействия; контролирует патологическое состояние диастолической сердечной недостаточности или диастолического функционального расстройства левого желудочка и предотвращает рецидив, и может предотвратить одышку и смерть из-за этого патологического состояния.

Средства решения проблем

Агонисты EP4, как правило, согласно предсказаниям, облегчают состояние застоя у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку агонисты EP4 имеют сосудорасширяющее воздействие и воздействие облегчения почечной дисфункции. Однако эти воздействия являются такими же, как воздействия существующих сосудорасширяющих средств, и, таким образом, диастолическая сердечная недостаточность или диастолическое функциональное расстройство левого желудочка не облегчается. Соответственно, когда агонист EP4 вводят пациенту с диастолической сердечной недостаточностью, имеется возможность того, что агонист только вызывает проблемы, сходные с проблемами для диуретического средства или сосудорасширяющего средства, например, уменьшение объемной скорости кровотока сердца, понижения давления крови или частые рецидивы.

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди соединений, известных как агонисты EP4, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (иногда упоминаемая сокращенно ниже как соединение A) улучшает диастолическую функцию левого желудочка посредством прямого воздействия на сердце и может эффективно лечить, в частности, диастолическую функциональную недостаточность/диастолическое функциональное расстройство среди типов сердечной недостаточности, и, таким образом, авторы завершили настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее.

1. Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

2. Средство по указанному выше пункту 1, которое представляет собой средство для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

3. Средство по указанному выше пункту 2, где сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность.

4. Средство по указанному выше пункту 2 или 3, где сердечная недостаточность представляет собой диастолическую сердечную недостаточность.

5. Средство по указанному выше пункту 2, где симптом представляет собой застой, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени.

6. Средство по указанным выше пунктам 1-5, которое, кроме того, имеет воздействие улучшения систолической функции левого желудочка.

7. Средство по указанному выше пункту 6, которое представляет собой средство для лечения систолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

8. Средство по указанному выше пункту 7, где симптом представляет собой застой, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени.

9. Средство для улучшения выживаемости при сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

10. Средство для улучшения расширения левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)-тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

11. Средство для предотвращения фибриллизации миокарда, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

12. Лекарственный препарат для лечения сердечной недостаточности, который получают посредством объединения 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином с одним или несколькими соединениями, выбранными из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, антагониста рецептора ангиотензина II, β-блокатора, препарата дигиталиса, диуретического средства, натрийуретического пептида, сосудорасширяющего средства, ингибитора фосфодиэстеразы III и/или антагониста альдостерона.

13. Средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, которое включает лекарственное средство, имеющее воздействие улучшения систолической функции левого желудочка и воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка, где средство улучшает диастолическую функцию левого желудочка более селективно по сравнению с систолической функцией левого желудочка.

14. Средство по указанному выше пункту 13, где средство представляет собой 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

15. Средство для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином в качестве активного ингредиента, и которое селективно улучшает диастолическую функцию левого желудочка по сравнению со систолической функцией левого желудочка.

16. Средство по указанному выше пункту 15, которое представляет собой средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

17. Средство для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином в качестве активного ингредиента, и которое изменяет положительный пик dP/dt и отрицательный пик dP/dt млекопитающего, имеющего патологическое состояние сердечной недостаточности, где отношение изменения отрицательного пика dP/dt, вычисленного по значениям до и после введения средства, больше чем отношение изменения положительного пика dP/dt.

18. Средство по указанному выше пункту 17, которое представляет собой средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

19. Средство для предотвращения возникновения сердечной недостаточности, связанной с гипертензией, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

20. Средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

21. Средство для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

22. Средство для улучшения функционального состояния сердца, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с циклодекстрином.

23. Способ улучшения диастолической функции левого желудочка, где 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином вводят млекопитающему.

24. Способ лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, где 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином вводят млекопитающему.

25. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для улучшения диастолической функции левого желудочка.

26. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

27. Соединение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином для улучшения диастолической функции левого желудочка.

28. Соединение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

29. Средство для уменьшения дозы существующего средства для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с циклодекстрином.

30. Средство для уменьшения побочных воздействий существующего средства для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с цилодекстрином.

Эффекты изобретения

Поскольку 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (соединение A), ее соль, ее сольват или ее пролекарство, или ее клатратный комплекс с циклодекстрином (иногда сокращенно упоминаемый ниже как "соединение, используемое для средства по настоящему изобретению") имеет воздействие облегчения диастолического функционального расстройства левого желудочка посредством прямого воздействия на сердце, в дополнение к сосудорасширяющему воздействию, оно является эффективным, в частности, при диастолической сердечной недостаточности, среди острой и хронической сердечной недостаточности, и может облегчать застой в легких, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное более эффективно, чем существующие сосудорасширяющие средства. Кроме того, диастолическая функция левого желудочка, как правило, ослабляется также при систолической сердечной недостаточности и существующие диуретические средства/сосудорасширяющие средства не могут облегчать диастолическое функциональное расстройство левого желудочка. Соответственно, ожидается, что соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет лучшую эффективность также при систолической сердечной недостаточности по сравнению с существующими диуретическими средствами/сосудорасширяющими средствами.

Краткое описание чертежей

[Фигура 1] Фигура 1 показывает баланс интенсивности эффектов релаксации левого желудочка и эффектов сокращения левого желудочка для соединения A и милринона, который представляет собой существующее средство для лечения сердечной недостаточности на модели острой сердечной недостаточности.

[Фигура 2] Фигура 2 показывает влияние соединения A и милринона на выживаемость на модели хронической сердечной недостаточности.

[Фигура 3] Фигура 3 показывает влияние соединения A и милринона на индекс диастолической недостаточности стенки левого желудочка (DWS) на модели хронической сердечной недостаточности.

Способ осуществления изобретения

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию левого желудочка и может облегчить состояние, при котором диастолическая функция левого желудочка ослабляется, а именно, диастолическую функциональную недостаточность левого желудочка (которую иногда называют просто диастолическая функциональная недостаточность).

В настоящем описании сердечная недостаточность включает сердечную недостаточность в острой фазе или в хронической фазе, а именно, острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность. Определение острой сердечной недостаточности иногда включает хроническую сердечную недостаточность в фазе острого обострения. Кроме того, сердечную недостаточность иногда называют застойной сердечной недостаточностью.

Относительно сердечной недостаточности, функциональные расстройства сердца и патологические состояния, вызываемые этими расстройствами, показаны в таблице 1, ниже. Диастолическая сердечная недостаточность (сердечная недостаточность при диастоле) представляет собой сердечную недостаточность, при которой ослабляется только диастолическая функция левого желудочка, но систолическая функция является нормальной или только слегка ухудшается. С другой стороны, при систолической сердечной недостаточности (сердечная недостаточность при систоле), ослабляется как систолическая функция, так и диастолическая функция левого желудочка. Диастолическая сердечная недостаточность и систолическая сердечная недостаточность иногда называются диастолической недостаточностью и систолической недостаточностью, соответственно. Кроме того, состояние, при котором ослабляется диастолическая функция левого желудочка, называется диастолическим функциональным расстройством левого желудочка, диастолической функциональной недостаточностью левого желудочка, диастолическим расстройством левого желудочка или диастолической недостаточностью левого желудочка; а состояние, при котором ослабляется систолическая функция, также называется систолическим функциональным расстройством левого желудочка, систолической функциональной недостаточностью левого желудочка, систолическим расстройством левого желудочка или систолической недостаточностью левого желудочка.

Таблица 1
	Функция
Диастолическая функция	Систолическая функция
Патологи-ческое состояние	Диастолическая сердечная недостаточность (диастолическая недостаточность)	ослабленная	нормальная
Систолическая сердечная недостаточность (систолическая недостаточность)	ослабленная	ослабленная

Поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию левого желудочка и дополнительно уменьшает постнагрузку и преднагрузку сердца, вызывая артериовенозную релаксацию, соединение является эффективным при систолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется как систолическая функция, так и диастолическая функция, а также при диастолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция.

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (которая иногда называется "соединение A" в настоящем описании), а именно, соединение, представленное следующей формулой,

(в формуле

представляет собой связь на противоположной стороне плоскости настоящей страницы (а именно, (α-положение)),

представляет собой связь на нашей стороне плоскости настоящей страницы (а именно, (β-положение)), его соль, его сольват, его пролекарство или его клатратный комплекс с циклодекстрином представляет собой соединение, описанное в WO2003/009872.

Соль соединения A включает все фармакологически приемлемые соли. Фармакологически приемлемые соли предпочтительно представляют собой малотоксичные водорастворимые соли. Пригодные для использования соли включают, например, соли щелочных металлов (таких как калий, натрий и литий), соли щелочноземельных металлов (такие как кальций и магний), соли аммония (такие как соль тетраметиламмония и соль тетрабутиламмония), соли органических аминов (таких как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин), соли добавления кислоты (такие как соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат), и соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат)).

Пригодные для использования сольваты соединения A включают, например, такие сольваты как гидраты и сольваты спиртов (например, этанола). Является предпочтительным, чтобы сольват был малотоксичным и водорастворимым. Кроме того, сольват соединения A также включает сольваты солей соединения A (таких как соли щелочных (щелочноземельных) металлов, соли аммония, соли органических аминов и соли добавления кислот).

В качестве пролекарства соединения A рассматриваются, например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения A или его соли является этерифицированной или амидированной (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения A является метил-этерифицированной, этил-этерифицированной, пропил-этерифицированной, бутил-этерифицированной, фенил-этерифицированной, карбоксиметил-этерифицированной, диметиламинометил-этерифицированной, пивалоилоксиметил-этерифицированной, 1-{(этоксикарбонил)окси}этил-этерифицированной, фталидил-этерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированной, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил-этерифицированной или метил-амидированной).

Соединение A, его соль, его сольват или его пролекарство может быть преобразовано в соответствующий клатратный комплекс с циклодекстрином с помощью способа, описанного в описании JP-B-50-3362, JP-B-52-31404 или JP-B-61-52146, с использованием α-, β- или γ-циклодекстрина или его смеси, по необходимости.

В этой связи может использоваться некоторый вид любого соединения A самого по себе, его соль, его сольват, его пролекарства и его клатратный комплекс с циклодекстрином, или два или более их видов могут использоваться в виде смеси.

[Способ получения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению]

4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват, ее пролекарство или ее клатратный комплекс с циклодекстрином могут быть получены с помощью известных способов, описанных выше, например, способов, описанных в WO2003/009872, посредством объединения способов, описанных в описании JP-B-50-3362, JP-B-52-31404 или JP-B-61-52146, по необходимости.

[Токсичность]

Токсичность соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, является очень низкой, и соединение является достаточно безопасным для использования в качестве лекарственного средства. Например, не обнаружено, что соединение A является токсичным, даже когда доза достигает 30-кратного превышения дозы, при которой наблюдается сосудорасширяющее воздействие с помощью по меньшей мере одного введения, при многократном пероральном введении собаке в течение четырех недель.

[Применение в фармацевтических препаратах]

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка, и, таким образом, является эффективным при сердечной недостаточности (острой сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности). Соединение является эффективным, в частности, при сердечной недостаточности, при которой фракция выброса левого желудочка является нормальной или только слегка ухудшенной, а именно, при диастолической сердечной недостаточности среди типов сердечной недостаточности. Диастолическая сердечная недостаточность иногда называется диастолической недостаточностью. Кроме того, поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию и систолическую функцию левого желудочка и уменьшает постнагрузку и преднагрузку сердца, вызывая артериовенозную релаксацию, соединение является эффективным при систолической сердечной недостаточности, при которой ослабляются как систолическая функция, так и диастолическая функция, а также для диастолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция.

Посредством введения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, пациенту с диастолической функциональной недостаточностью или систолической функциональной недостаточностью, соединение может облегчать застой в легких, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное, связанное с патологическими состояниями.

В дополнение к этому, как будет пояснено в следующих далее примерах, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, является также полезным в качестве средства для улучшения выживаемости при сердечной недостаточности, средства для улучшения расширения левого желудочка и средства для предотвращения фибриллизации миокарда. Кроме того, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, является также полезным в качестве средства для улучшения качества жизни и средства для улучшения функционального состояния сердца.

В настоящем документе улучшение выживаемости при сердечной недостаточности означает, что выживаемость улучшается, когда соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, вводят млекопитающему (человеку, собаке, крысе или кому-либо подобному), у которого уже развилась сердечная недостаточность, по сравнению со случаем без введения. Например, сказано, что пациенты с сердечной недостаточностью, в целом, имеют примерно 50% шансы прожить еще пять лет, и эта пятилетняя выживаемость может быть улучшена примерно до 60% или больше, предпочтительно примерно до 70% или больше и еще более предпочтительно примерно до 80% или больше, когда вводят средство по настоящему изобретению. Даже когда выживаемость не улучшается, застой, одышка, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное, улучшаются, и таким образом, качество жизни также улучшается.

В настоящем документе предотвращение фибриллизации миокарда означает, что предотвращается развитие фибриллизации миокарда, когда соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, вводят многократно млекопитающему (человеку, собаке, крысе или кому-либо подобному), у которого уже развилась сердечная недостаточность, по сравнению со случаем без введения. Предотвращение фибриллизации миокарда приводит к предотвращению ухудшения расширения левого желудочка (а именно, пассивного диастолического расстройства левого желудочка), и, таким образом, облегчается диастолическое функциональное расстройство левого желудочка.

Кроме того, как описано выше, у пациента с диастолической сердечной недостаточностью желудочек не может достаточно расширяться в течение диастолы, и не может прокачиваться достаточный объем крови из-за утолщения стенки желудочка и фибриллизации миокарда. Поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, предотвращает фибриллизацию миокарда и предотвращает ухудшение расширения левого желудочка, соединение можно использовать в качестве средства для улучшения функционального состояния сердца. Можно легко измерить и решить, улучшает ли соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, объемную скорость кровотока сердца с использованием инвазивного, неинвазивного или малоинвазивного устройства для мониторинга объемной скорости кровотока сердца.