Бициклические соединения пиперазина

Бициклические соединения пиперазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная обычная заявка, поданная согласно 37 Своду Федеральных Правил (CFR; от англ. Code of Federal Regulations) §1.53(b), претендует на приоритет согласно 35 Кодексу законов США (USC; от англ. U.S. Code) §119(e) предварительной заявки США, серийный номер 61/555396, поданной 3 ноября 2011, полностью включенной посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение в целом относится к соединениям для лечения расстройств, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk; от англ. Barton's Tyrosine Kinase), включающих воспаление, иммунологические расстройства и рак, и более конкретно к соединениям, ингибирующим активность Btk. Изобретение также относится к способам применения этих соединений для диагностики или лечения клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний in vitro, in situ и in vivo.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы, самое обширное семейство ферментов человека, охватывает значительно более 500 белков. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является членом семейства тирозинкиназ Тес и является регулятором как раннего развития В-клеток, так и активации, передачи сигнала и выживания зрелых В-клеток.

Передача сигнала В-клеток посредством рецептора В-клеток (BCR; от англ. B-cell receptor) может приводить к широкому ряду биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клеток. Величина и продолжительность сигналов BCR должна быть точно отрегулирована. Аберрантная BCR-опосредованная передача сигнала может вызвать нарушенную регуляцию активации В-клеток и/или образование патогенных аутоантител, что ведет к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация Btk у людей приводит в результате к X-сцепленной агаммаглобулинемии (XLA; от англ. X-linked agammaglobulinaemia). Это заболевание обусловлено нарушенным созреванием В-клеток, уменьшенным продуцированием иммуноглобулина, нарушенными независимыми от Т-клеток иммунными ответами и заметным ослаблением пролонгированного кальциевого сигнала при стимуляции BCR. Данные, свидетельствующие о роли Btk при аллергических расстройствах и/или аутоиммунном заболевании и/или воспалительном заболевании, установлены в моделях Btk-дефицитных мышей. Например, в стандартных мышиных доклинических моделях системной красной волчанки (SLE; от англ. systemic lupus erythematosus) показано, что дефицит Btk приводит в результате к заметному ослаблению прогрессирования заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом по Btk могут быть также устойчивыми к развитию коллаген-индуцированного артрита и могут быть менее чувствительными к артриту, индуцированному стафилококком. Большой объем данных подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белков (такие как ритуксан), разработанные для истощения В-клеток, представляют собой метод лечения ряда аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В связи с ролью Btk в активации В-клеток ингибиторы Btk могут быть полезны в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (такой как продуцирование аутоантител). Btk также экспрессируется в остеокластах, мастоцитах и моноцитах, и показано, что она важна для функции этих клеток. Например, дефицит Btk у мышей ассоциирован с нарушенной IgE-опосредованной активацией мастоцитов (заметным уменьшением высвобождения TNF-альфа и других воспалительных цитокинов), а дефицит Btk у людей ассоциирован со значительно сниженным продуцированием TNF-альфа активированными моноцитами.

Таким образом, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения аллергических расстройств и/или аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как следующие заболевания: SLE, ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), тяжелая миастения, аллергический ринит и астма (Di Paolo et al (2011) Nature Chem. Biol. 7(1):41-50; Liu et al. (2011) Jour. of Pharm. and Exper. Ther. 338(1):154-163). Кроме того, сообщали, что Btk играет роль в апоптозе; следовательно, ингибирование активности Btk может быть полезно для лечения рака, а также В-клеточной лимфомы, лейкоза и других гематологических злокачественных опухолей. Кроме того, с учетом роли Btk в функции остеокластов, ингибирование активности Btk может быть полезным для лечения костных расстройств, таких как остеопороз. Описаны специфичные ингибиторы Btk (Liu (2011) Drug Metab. and Disposition 39(10):1840-1849; US 7884108, WO 2010/056875; US 7405295; US 7393848; WO 2006/053121; US 7947835; US 2008/0139557; US 7838523; US 2008/0125417; US 2011/0118233; заявка на патент PCT/US2011/050034 «PYRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF», поданная 31 августа 2011; заявка на патент PCT/US2011/050013 «PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF», поданная 31 августа 2011; заявка на патент US серийный №13/102720 «PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE», поданная 6 мая 2011).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение в целом относится к бициклическим соединениям пиперазина формулы I, обладающим модулирующей активностью в отношении тирозинкиназы Брутона (Btk).

Соединения формулы I имеют следующую структуру:

включая их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители определены в данном описании ниже.

Один аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя, вещества, способствующего скольжению, разбавителя или эксципиента. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать второе терапевтическое средство.

Другой аспект изобретения представляет собой способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, выбранным из следующих заболеваний или расстройств: иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованным тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает набор для лечения состояния, опосредованного тирозинкиназой Брутона, включающий: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I; и b) инструкции по применению.

Изобретение включает соединение формулы I, применяемое в качестве лекарственного средства, и применяемое при лечении заболевания или расстройства, выбранного из следующих заболеваний или расстройств: иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованного тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает применение соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, выбранного из следующих заболеваний или расстройств: иммунных расстройств, рака, сердечно-сосудистого заболевания, вирусной инфекции, воспаления, расстройств метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованного тирозинкиназой Брутона.

Изобретение включает способы получения соединения формулы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1а показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 101, начиная с 6-хлор-8-бромимидазо[1,2-а]пиридина 101а.

На фиг. 1b показано получение 4-фтор-2-(1-оксо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетата 101I, начиная с 3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 101g и 2,6-дибром-4-фторбензилацетата 101j.

На фиг. 2 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-пиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 102, начиная с трет-бутил-4-(6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-8-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 102а.

На фиг. 3 показано получение 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-{(8-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)}фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-она 103, начиная с 2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-фтор-6-(1-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидробензотиено[2,3-с]пиридин-2(1Н)-ил)бензилацетата 103g:

На фиг. 4 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 104, начиная с 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина 104а.

На фиг. 5 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-пиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 105, начиная с 6-хлор-N-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина 105а.

На фиг. 6 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 106, начиная с трет-бутил-4-(6-(6-бромимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата 106а.

На фиг. 7 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидро-пиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 107, начиная с 2-(5-фтор-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-(2-оксопропил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 107а.

На фиг. 8 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[112-а]индол-1(2Н)-она 108, начиная с (E)-N'-(3-бром-5-хлорпиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамида 108^а.

На фиг. 9 показано получение 2-(5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(3-метил-7-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)-3Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-1(2Н)-она 109, начиная с 2-бром-4-хлор-6-нитробензоламина 109^а.

На фиг. 10 показано получение 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил]-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-2(6),7-диен-9-она 110, начиная с 2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-фтор-6-(9-оксо-4,4-диметил-1,10-диазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-2(6),7-диен-10-ил)бензилацетата 110g и 6-хлор-N-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амина.

На фиг. 11 показано получение 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил]-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(9),2(7)-диен-6-она 111, начиная с (4-фтор-2-{6-оксо-8-тиа-5-азатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(9),2(7)-диен-5-ил}-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилацетата 103g и 6-хлор-N-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина.

На фиг. 12 показано получение 5-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил]-8-тиа-4,5-диазатрицикло-[7.4.0.0^2,7]тридека-1(9),2(7),3-триен-6-она 112, начиная с (4-фтор-2-{6-оксо-8-тиа-4,5-диазатрицикло[7.4.0.0^2,7]тридека-1(9),2(7),3-триен-5-ил}-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилацетата и 6-хлор-N-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина.

На фиг. 13 показано получение 10-[5-фтор-2-(гидроксиметил)-3-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)фенил]-4,4-диметил-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),2(6)-диен-9-она 113, начиная с (2-{4,4-диметил-9-оксо-7-тиа-10-азатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(8),2(6)-диен-10-ил}-4-фтор-6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилацетата 113j и 6-хлор-N-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-амина.

На фиг. 14 показано получение 2-(3-(гидроксиметил)-4-(8-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)пиридин-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[112-а]индол-1(2Н)-она 114, начиная с (2-(1-оксо-3,4)6,7,8,9-гексагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метилацетата 114е и 6-хлор-Ν-(5-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-8-амина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы далее приводят определенные воплощения изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя изобретение описано в сочетании с перечисленными воплощениями, понятно, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, подразумевают, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалистам в данной области техники известны многие способы и материалы, подобные или эквивалентные раскрытым в данном изобретении, которые могут быть применены на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено раскрытыми способами и материалами. В том случае, когда один или более из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от данного изобретения или противоречит ему, включая, но не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, раскрытые методы или тому подобное, данное изобретение имеет преимущественную силу. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое обычно понимает любой из обычных специалистов в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. Хотя на практике или при тестировании изобретения можно применять способы и материалы, подобные или эквивалентные раскрытым в данном изобретении, подходящие способы и материалы раскрыты ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном описании, полностью включены посредством ссылки. Номенклатура, используемая в данном изобретении, основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При указании числа заместителей термин «один или более» относится к диапазону, включающему от одного заместителя до высшего возможного числа замещений, то есть от замены одного атома водорода вплоть до замещения всех атомов водорода заместителями. Термин «заместитель» означает атом или группу атомов, замещающие атом водорода на исходной молекуле. Термин «замещенный» означает, что указанная группа несет один или более заместителей. Где какая-либо группа может нести множественные заместители, и предложено разнообразие возможных заместителей, эти заместители выбраны независимо и необязательно должны быть одинаковыми. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителей, независимо выбранных из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин «один или более» означает от одного заместителя до высшего возможного числа замещений, то есть от замены одного атома водорода вплоть до замещения всех атомов водорода заместителями.

Термин «алкил», как используют в данном описании, относится к насыщенному нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двенадцати (C₁-C₁₂), где алкильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении изобретения алкильный радикал представляет собой радикал из атомов углерода в количестве от одного до восьми (C₁-C₈) или из атомов углерода в количестве от одного до шести (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил и тому подобное.

Термин «алкилен», как используют в данном описании, относится к насыщенному нормальному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двенадцати (C₁-C₁₂), где алкиленовый радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении изобретения алкиленовый радикал представляет собой радикал из атомов углерода в количестве от одного до восьми (C₁-C₈) или из атомов углерода в количестве от одного до шести (C₁-C₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное.

Термин «алкенил» относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (C₂-C₈) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp² двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или альтернативно «Е» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и тому подобное.

Термин «алкенилен» относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (C₂-C₈) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp² двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации, или альтернативно «Е» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-) и тому подобное.

Термин «алкинил» относится к нормальному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (C₂-C₈) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp тройной связью, где алкинильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Примеры включают, но не ограничены ими, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и тому подобное.

Термин «алкинилен» относится к нормальному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от двух до восьми (C₂-C₈) по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, то есть углерод-углеродной, sp тройной связью, где алкиниленовый радикал может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных в данном изобретении. Примеры включают, но не ограничены ими, этинилен (), пропинилен (пропаргилен, ) и тому подобное.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, имеющие от 7 до 12 атомов, могут иметь структуру, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут иметь структуру в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы, либо в виде систем, соединенных мостиковой связью, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро-группировки также включены в объем данного определения. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное. Карбоциклильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении.

«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), образованный путем удаления одного атома водорода из одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Характерные арильные группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении.

«Арилен» означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), образованный путем удаления двух атомов водорода из двух атомов углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые ариленовые группы представлены в иллюстративных структурах как «Ar». Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Характерные ариленовые группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, дифенилен, инденилен, инданилен, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и тому подобное. Ариленовые группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используют в данном описании взаимозаменяемо и относят к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть имеющему одну или более двойных и/или тройных связей внутри кольца) карбоциклическому радикалу из кольцевых атомов в количестве от 3 до приблизительно 20, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода, фосфора и серы, где остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещен одним или более заместителей, описанных ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Ρ и S), или бицикл, имеющий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Ρ и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны в книгах Paquette, Leo Α.; «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, с 1950 до настоящего времени), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в статье J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничены ими, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазиН-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил и Ν-пиридилмочевины. Спиро-группировки также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома замещены группировками оксо (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном описании необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении.

Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической) из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются следующие группы: пиридинил (включающий, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включающий, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителей, описанных в данном изобретении.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с атомом углерода (углерод-связанными) или с атомом азота (азот-связанными), где такое возможно. В качестве примера и без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера и без ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термины «лечить» и «лечение» относятся к терапевтическому лечению, где цель состоит в замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как развитие или распространение артрита или рака. Для целей данного изобретения полезные или желательные клинические результаты включают, но не ограничены ими, следующие результаты: облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или облегчение болезненного состояния и ремиссию (либо частичную, либо полную), либо обнаружимую, либо необнаружимую. «Лечение» может также означать продление жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни, если не получать лечение. Нуждающиеся в лечении включают страдающих состоянием или расстройством.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое: (i) лечит определенное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, либо (iii) предупреждает или задерживает появление одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, раскрытого в данном изобретении. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить число раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить, и предпочтительно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить, и предпочтительно остановить) метастазы опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли и/или до некоторой степени облегчить один или более симптомов, обусловленных раком. В зависимости от степени, до которой лекарственное средство может предотвратить рост и/или устранить существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР; от англ. time to progression) и/или определения частоты ответа (RR; от англ. response rate).

«Воспалительное расстройство», как используют в данном описании, может относиться к любому заболеванию, расстройству или синдрому, при котором избыточный или нерегулируемый воспалительный ответ приводит к избыточным воспалительным симптомам, повреждению ткани хозяина или к утрате функции ткани. «Воспалительное расстройство» также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов.

«Воспаление», как используют в данном описании, относится к локализованному защитному ответу, вызванному повреждением или деструкцией тканей, служащему для разрушения, ослабления или перекрытия (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности, связано с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может быть результатом инфекции патогенными организмами и вирусами и неинфекционных явлений, таких как травма или реперфузия вследствие инфаркта миокарда или удара, иммунный ответ на чужеродный антиген и аутоиммунные реакции. Соответственно, воспалительные расстройства, поддающиеся лечению соединениями формулы I, включают расстройства, обусловленные как ответами специфической системы защиты, так и ответами неспецифической системы защиты.

«Специфическая система защиты» относится к компоненту иммунной системы, реагирующему на присутствие специфических антигенов. Примеры воспаления в результате ответа специфической системы защиты включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания и аллергическую реакцию замедленного типа, опосредованную Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение солидной трансплантированной ткани и органов, например, трансплантатов почки и костного мозга, и болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) являются дополнительными примерами воспалительных реакций специфической системы защиты.

Термины «неспецифическая система защиты» как используют в данном описании, относятся к воспалительным расстройствам, опосредованным лейкоцитами, неспособными к иммунологической памяти (например, гранулоцитами и макрофагами). Примеры воспаления, являющегося результатом, по меньшей мере частично, реакции неспецифической системы защиты, включают воспаление, связанное с такими состояниями, как респираторный (острый) дистресс-синдром взрослых (РДСВ) или синдромы полиорганной недостаточности; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные расстройства центральной нервной системы, такие как удар; термическое повреждение; воспалительное кишечное заболевание; синдромы, обусловленные трансфузией гранулоцитов; и цитокин-индуцированная токсичность.

«Аутоиммунное заболевание», как используют в данном описании, относится к любой группе расстройств, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными ответами на компоненты собственного организма.

«Аллергическое заболевание», как используют в данном описании, относится к любым симптомам, повреждению ткани или утрате функции ткани в результате аллергии. «Артритное заболевание», как используют в данном описании, относится к любому заболеванию, характеризующемуся воспалительными повреждениями суставов, обусловленными разнообразными этиологиями. «Дерматит», как используют в данном описании, относится к любому заболеванию из обширного семейства заболеваний кожи, характеризующихся воспалением кожи, обусловленным разнообразными этиологиями. «Отторжение трансплантата», как используют в данном описании, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), характеризующейся утратой функции трансплантированной ткани и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы по настоящему изобретению включают способы лечения расстройств, обусловленных активацией воспалительных клеток.

«Активация воспалительных клеток» относится к индукции стимула (включающего, но не ограниченного ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продуцирования растворимых медиаторов (включающего, но не ограниченного ими, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличенных количеств медиаторов (включающих, но не ограниченных ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) в воспалительных клетках (включающих, но не ограниченных ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (то есть полиморфоядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), мастоциты, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области техники понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в данных клетках может вносить вклад в инициацию, персистирование или обострение воспалительного расстройства.

Термин «НПВП» представляет собой сокращенное обозначение «нестероидного противовоспалительного препарата», и представляет собой терапевтическое средство, обладающее анальгезирующими, жаропонижающими (снижающими повышенную температуру тела и облегчающими боль без нарушения сознания) и в более высоких дозах противовоспалительными эффектами (уменьшающими воспаление). Термин «нестероидный» используют, чтобы отличать эти препараты от стероидов, которые (среди широкого ряда других эффектов) обладают подобным подавляющим эйкозаноиды противовоспалительным действием.