Аминометилхинолоны, полезные при лечении jnk-опосредованного расстройства

Аминометилхинолоны, полезные при лечении jnk-опосредованного расстройства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

c-Jun-N-концевые киназы (JNK) являются членами семейства митоген-активируемых протеинкиназ вместе с р38 и регулируемыми внеклеточными сигналами киназами (ERK). Было идентифицировано три разных гена (JNK1, JNK2 и JNK3), кодирующих 10 сплайс-вариантов. JNK1 и JNK2 экспрессируются в целом ряде тканей, тогда как JNK3 экспрессируется главным образом в нейронах и в меньшей степени в сердце и семенниках. Члены JNK-семейства активируются провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли а (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β), a также экзогенными стрессовыми факторами. Активация JNK опосредуется расположенными выше них в каскаде киназами, МКК4 и МКК7, посредством фосфорилирования двух остатков Thr-183 и Tyr-185. Показано, что MKK4 и MKK7 могут активироваться различными расположенными выше киназами, включая MEKK1 и MEKK4, в зависимости от внешних стимулов и клеточного окружения. Специфичность JNK-опосредованной передачи сигнала достигается в результате образования JNK-специфичного передающего сигнал комплекса, содержащего многочисленные компоненты киназного каскада посредством применения каркасных белков, называемых JNK-взаимодействующими белками. Показано, что JNK играют важную роль в воспалении, Т-клеточных функциях, апоптозе и клеточной выживаемости, фосфорилируя специфические субстраты, включая транскрипционные факторы, такие как c-Jun, компонент семейства активаторных белков-1 (АР1), и ATF2, а также нетранскрипционные факторы, такие как IRS-1 и Bcl-2. Считается, что сверхактивация JNK представляет собой важный механизм при аутоиммунных, воспалительных, метаболических, неврологических заболеваниях, а также при раке.

Ревматоидный артрит (RA) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением суставов. Помимо опухания суставов и боли, которые вызваны воспалительным процессом, у большей части пациентов с RA в конечном итоге развивается инвалидизирующее поражение суставов и деформация. Несколько линий убедительных фармакологических и генетических данных, полученных на клеточных и животных моделях, дают веские основания предполагать необходимость и важность участия активированной JNK в патогенезе RA. Во-первых, аномальная активация JNK была зарегистрирована как в пораженных артритом суставах человека на пациентах с RA, так и в пораженных артритом суставах грызунов в животных моделях артрита. Кроме этого, ингибирование активации JNK селективными ингибиторами JNK блокировало продуцирование провоспалительных цитокинов и ММР в синовиоцитах, макрофагах и лимфоцитах человека. Важно, что введение селективных ингибиторов JNK крысам с адъювантным артритом или мышам с индуцируемым коллагеном артритом эффективно защищало суставы от разрушения и значительно уменьшало степень опухания лап в результате ингибирования экспрессии цитокина и коллагеназы.

Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся наличием клеточного воспалительного процесса и бронхиальной гиперчувствительностью, ассоциированной со структурными изменениями дыхательных путей. Показано, что в это расстройство вовлечены многие типы клеток в дыхательных путях, включая Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы и эпителиальные клетки. На основании последних исследований в отношении доказательства правильности концепции выяснено, что JNK являются перспективными терапевтическими мишенями в лечении астмы: показано, что ингибиторы JNK значительно блокировали продуцирование RANTES в активированных гладкомышечных клетках дыхательных путей человека. Более важно, что ингибиторы JNK демонстрировали хорошую эффективность в крысиных и мышиных моделях этого хронического состояния благодаря своей способности снижать клеточную инфильтрацию, воспаление, гиперчувствительность, пролиферацию гладкомышечных клеток и продуцирование 1дЕ. Эти наблюдения позволяют высказать предположение относительно важной роли JNK в аллергическом воспалении и процессе ремоделирования дыхательных путей, ассоциированном с гиперчувствительностью. Таким образом, ожидается, что блокирование активности JNK будет полезно для лечения астмы.

Диабет 2 типа представляет собой наиболее серьезное и распространенное метаболическое заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью и нарушением секреции инсулина, являющимися результатом хронического низкоуровневого воспаления, и аномальным метаболизмом липидов, ассоциированным с окислительным стрессом. Сообщалось, что при заболеваниях ожирением и диабетом активность JNK в различных тканях, являющихся мишенями для диабета, аномально повышена. Активация JNK-пути под действием провоспалительных цитокинов и окислительных стрессов регулирует передачу инсулинового сигнала по типу отрицательной обратной связи посредством фосфорилирования субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) по остатку Ser³⁰⁷, вследствие чего вносит вклад в инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Убедительные генетические данные были получены в изящных исследованиях на животных моделях с использованием jnk^-/- мышей, скрещенных либо с генетически модифицированными (ob/ob) тучными мышами, либо мышами с индуцированным диетой ожирением. Утрата функции JNK1 (JNK1^-/-), но не функции JNK2 (jnk2^-/-), защищала тучных мышей от прироста массы тела, повышения стационарных уровней глюкозы в крови и снижения уровней инсулина в плазме. Эти исследования продемонстрировали потенциальную применимость ингибитора JNK в лечении ожирения/диабета 2 типа.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (AD), Паркинсона (PD) и инсульт, представляют собой заболевания ЦНС, характеризующиеся потерей синапсов, атрофией и смертью нейронов. Показано, что JNK-путь, приводящий к активации c-Jun, играет причинную роль в апоптозе изолированных первичных нейронов эмбрионов и многочисленных линий нервных клеток после индукции различных стимулов. Наблюдали сверхактивацию JNK в образцах человеческого головного мозга пациентов с AD или отделах головного мозга грызунов, полученных из животных моделей нейродегенеративных заболеваний. Например, повышение уровней фосфо-JNK детектировали в посмертных образцах головного мозга пациентов с AD. Введение JNK-ингибирующего пептида (пептида JIP-1) в модели AD, индуцированного у грызунов посредством введения р-амилоидного пептида, предотвращало нарушение синаптической пластичности. В животных моделях PD (в МРТР-модели) параллельно с гибелью нервных клеток наблюдали повышенные уровни фосфо-MKK4 и фосфо-JNK. Аденовирус-опосредованный перенос гена JNK-ингибирующего пептида (пептида JIP-1) в полосатое тело мышей ослаблял поведенческое нарушение путем ингибирования МРТР-опосредованной активации JNK, c-Jun и каспазы, тем самым блокируя гибель нейронов в черной субстанции. Помимо этого, в животной модели ишемического инсульта, индуцированного глутаматной эксайтотоксичностью, мыши, дефицитные по JNK3, но не по JNK1 или JNK2, были резистентны к опосредуемой каиновой кислотой (агонистом глутаматного рецептора) конвульсии или к гибели нейронов. Эти данные позволяют предположить, что JNK3 была ответственна главным образом за глутаматную эксайтотоксичность, важный компонент в ишемических состояниях. На основании этих данных, собранных вместе, высказано предложение использовать JNK в качестве привлекательной мишени при многочисленных заболеваниях ЦНС, ассоциированных с гибелью нервных клеток.

Неконтролируемые клеточный рост, пролиферация и миграция наряду с разрегулированным ангиогенезом вызывают образование злокачественных опухолей. Путь передачи сигнала через JNK может функционировать не только лишь при апоптозе; недавно было сделано заключение, что устойчивая активация JNK, приводящая к активации АР1, вносит вклад в выживаемость клеток конкретных типов раковых опухолей, таких как глиальные опухоли, и BCL/ABL-трансформированных В-лимфобластов. В случае глиальных опухолей повышенную активность JNK/AP1 наблюдали в большинстве образцов первичных опухолей головного мозга. Что касается трансформированных В-лимфобластов, то было показано, что BCL-ABL активирует JNK-путь, что в свою очередь активировало экспрессию антиапоптотического гена bcl-2. Интересно, что множественная лекарственная устойчивость и гиперпролиферация, наблюдаемые у пациентов с трудноподдающимся лечению AML (острым миелоидным лейкозом), принципиально связаны с устойчивой активностью JNK, обнаруженной в этих AML-образцах. Активация JNK в лейкозных клетках приводила к индуцированной экспрессии эффлюксных насосов, таких как mdr1 и MRP1, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость. Кроме того, гены, несущие преимущество в плане выживаемости в ответ на окислительный стресс, включая гены глутатион-3-трансферазы π и γ-глутамил-цистеинсинтазы, также активировались под действием активированного JNK-пути.

Заболевания почек характеризуются потерей функции нефронов, вызванной прогрессирующим гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом. Почечное заболевание может развиться вследствие многих состояний, включая воспаление, гипертензию, диабет или острое поражение ткани, вызванное антибиотиками, контрастирующими агентами или другими нефротоксичными веществами. Показано, что JNK-опосредованная передача сигнала активирована в патологических образцах многих почечных заболеваний человека, включая опосредуемый и не опосредуемый через иммунную систему гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, гипертензию, острое повреждение и, по-видимому, играет роль в передаче сигнала при поликистозном заболевании почек.

Убедительные данные в отношении центральной роли JNK и терапевтического потенциала ингибиторов JNK подкреплены исследованиями на животных моделях повреждения почек. Уровень JNK возрастал в крысиной модели гломерулонефрита, индуцированного антителом против клубочковой базальной мембраны, и улучшение почечной функции наблюдали при использовании специфического ингибитора в примерах как острого, так и хронического заболевания. Уровень JNK также возрастал у соль-чувствительной гипертензивной крысы линии Dahl, модели гипертензивного почечного заболевания, а также в моделях ишемического/реперфузионного повреждения почек. Клеточные механизмы, посредством которых JNK может участвовать в повреждении почек, действуют, в некоторой степени, путем активации провоспалительных медиаторов в макрофагах, а также путем активации профибротического и проапоптотического путей непосредственно в клетках почечного клубочка и эпителия канальцев. На основании способности к улучшению почечной функции путем ингибирования JNK, обнаруженному в многочисленных моделях заболевания, предлагается использовать JNK в качестве привлекательных мишеней для терапии почечных заболеваний различной этиологии.

В одном из аспектов согласно данной заявке предложено соединение формулы I,

где:

R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или А;

А представляет собой низший алкил, фенил, циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, гетероарил или бициклический гетероарил, возможно замещенный одним или более А¹;

каждый А¹ независимо представляет собой А² или А³;

каждый А² независимо представляет собой гидрокси, галогено или оксо;

каждый А³ независимо представляет собой низший алкил, низший алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, гетероарил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, амидо, группу низшего алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной или более чем одной группой галогено, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, mpem-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, сульфонил, (низший алкил)-сульфонил-гетероциклоалкил или гидрокси-(низший алкил);

R' представляет собой Н или метил;

X представляет собой СХ';

X' представляет собой Н или галогено;

X¹ представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу низшего алкилового сложного эфира;

Y представляет собой СН или N; и

Y¹ представляет собой Н, галогено, низший алкокси или галогено-(низший алкил);

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из аспектов согласно данной заявке предложен способ лечения JNK-опосредованного расстройства у субъекта, имеющего JNK-опосредованное расстройство, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из приведенных выше соединений.

В некоторых воплощениях способа лечения JNK-опосредованного расстройства таким JNK-опосредованным расстройством является заболевание почек.

В одном из аспектов согласно данной заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вышеупомянутых воплощений в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Определения

Если не указано иное, следующие термины, использованные в этой заявке, в том числе в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты в форме множественного числа, если контекст ясно не предусматривает иное. Таким образом, фраза "какой-либо объект", использованная в данном описании, относится к одному или более чем одному такому объекту; например, соединение относится к одному или более соединениям или по меньшей мере к одному соединению. Как таковые, термины "один или более" и "по меньшей мере один/одна/одно" могут использоваться в данном описании взаимозаменяемо.

Использованные в этом описании термины "содержат(ит)" и "содержащий", независимо от того, применяются ли они в переходной фразе или в описании изобретения, следует интерпретировать как имеющие неограничивающее значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синомимы фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин "включающий" означает, что данный способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин "содержащий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также может включать дополнительные признаки или компоненты.

Как использовано в данном описании, если конкретно не указано иное, слово "или" используется во "включающем" смысле термина "и/или", а не в "исключающем" смысле термина "или/или".

Термин "независимо" используется в данном описании для указания на то, что переменная величина в каждом случае применяется безотносительно присутствия или отсутствия переменной величины, имеющей то же самое или другое определение для одного и того же соединения. Таким образом, в том соединении, в котором R" появляется дважды и определяется как "независимо атом углерода или азота", оба R" могут представлять собой атом углерода, оба R" могут представлять собой атом азота или один R" может представлять собой атом углерода, а другой представлять собой атом азота.

Если какая-либо переменная величина (например, R, X, X¹, Y¹ и Y²) присутствует более чем один раз в какой-либо группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, примененные или заявленные в настоящем изобретении, ее определение для каждого случая не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие соединения являются стабильными соединениями.

Символ "*" на конце связи или символ, "------" проведенный поперек связи, каждый означает место присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остальной части молекулы, частью которой она является. Так, например:

MeC(=O)OR⁴, где R⁴= или .

Символ "" использованный в данном описании, относится к связи, которая может быть либо в цис-, либо транс-конфигурации.

Связь, проведенная к кольцевой системе (в отличие от присоединения в отдельной вершине), указывает на то, что это может быть связь с любым из подходящих атомов в кольце.

Термин "возможный" или "возможно", использованный в данном описании, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может иметь место, но происходит не обязательно, и что данное описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых это не так. Например, "возможно замещенный" означает, что возможно замещенная группировка может содержать атом водорода или заместитель.

Термин "примерно" используется в данном описании для обозначения таких понятий, как приблизительно, в области, ориентировочно или около. В том случае, когда термин "примерно" используется вместе с численным диапазоном, этот диапазон может изменяться путем расширения границ выше и ниже указанных численных значений.

Некоторые соединения по изобретению могут демонстрировать таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращаемых разновидностей. Прототропные таутомеры являются результатом миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Как правило, таутомеры существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей строения молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, при этом у фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают таутомерную пару кето/енол (-С(=O)-СН--С(-ОН)=СН-), таутомерию амид/имидокислота (-C(=O)-NH--С(-ОН)=N-) и таутомеры амидина (-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-). Двое последних, в частности, обычно встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой настоящее изобретение относится, если не указано иное. В этом описании дается ссылка на различные методологии и вещества, известные специалистам в данной области. Стандартные справочники, в которых изложены основные принципы фармакологии, включают Goodman and Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). При осуществлении настоящего изобретения могут быть использованы любые подходящие вещества и/или способы, известные специалистам. Однако описываются предпочтительные вещества и способы. Вещества, реагенты и тому подобное, на которые дается ссылка в следующих далее описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.

Определения, изложенные в данном описании, могут быть дополнены с образованием химически-релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеноалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и им подобное. В том случае, когда термин "алкил" используется в качестве окончания после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", подразумевается, что он относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним-двумя заместителями, выбранными из другой, конкретно обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и поэтому включает бензил, фенилэтил и дифенилметил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей алкиламино. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, использованный в данном описании термин "гидроксиалкил", применяется для определения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин "-(ар)алкил" относится или к незамещенному алкилу, или к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гет)арил относится или к арильной, или гетероарильной группе.

Термин "ацил", использованный в данном описании, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой атом водорода или низший алкил, определенный в данном описании. Термин "алкилкарбонил", использованный в данном описании, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, определенный в данном описании. Термин С_1-6ацил относится к группе -C(=O)R, где R содержит 1-6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", использованный в данном описании, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", использованный в данном описании, означает "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.

Термин "алкил", использованный в данном описании, означает неразветвленный или разветвленный, насыщенный моновалентный углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода. Термин "С_1-10алкил", использованный в данном описании, относится к алкилу, состоящему из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, низшие алкильные группы, которые включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

В том случае, когда термин "алкил" используется в качестве окончания после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", подразумевается, что он относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним-двумя заместителями, выбранными из другой, конкретно обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" означает радикал R'Rʺ-, где R' представляет собой фенильный радикал, а Rʺ представляет собой алкиленовый радикал, определенный в данном описании, при этом понимается, что местом присоединения фенилалкильной группировки будет алкиленовый радикал. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются аналогично за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются аналогично за исключением того, что R' возможно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термин "алкилен", использованный в данном описании, означает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иное. За исключением случая метилена, свободные валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси", использованный в данном описании, означает группу -O-алкил, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", использованный в данном описании, означает алкоксигруппу с группой "низший алкил", которая определена ранее. "Споалкокси", использованный в данном описании, относится к -O-алкилу, где алкил представляет собой C_1-10алкил.

Термин "амидо", использованный в данном описании, означает группу амино, алкиламино или диалкиламино, присоединенную к исходной молекулярной группировке через карбонильную группу (группу -С(=O)-). Репрезентативные примеры амидо включают, но не ограничиваются этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.

Термин "амино", использованный в данном описании, означает группу -NH₂.

"Арил" означает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и им подобное, в том числе их частично гидрированные производные.

Термин "основание" включает в себя, но не ограничивается этим, NaOH, KOH, LiOH и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия и им подобное.

"Циклоалкил" или "карбоциклическое кольцо" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моноциклических, бициклических или трициклических колец. Циклоалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобное, в том числе их частично ненасыщенные производные.

"Гетероциклоалкил-(низший алкил)" означает группировку формулы -R^a-R^b, где R^a представляет собой низший алкилен, a R^b представляет собой гетероциклоалкил, определенный в данном описании.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический", использованный в данном описании, означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на одно кольцо, включая один или более чем один гетероатом N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, при этом понимается, что местом присоединения гетероарильного радикала будет ароматическое кольцо. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца проявляют ароматический характер в меньшей степени, чем их состоящие полностью из атомов углерода аналоги. Так, для задач данного изобретения необходимо, чтобы гетероарильная группа проявляла ароматический характер только в некоторой степени. Примеры гетероарильных группировок включают моноциклические ароматические гетероциклы, имеющие 5-6 кольцевых атомов и 1-3 гетероатома, в том числе, но не ограничиваясь этим, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, который возможно может быть замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкила, алкокси, тио, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогено, галогеноалкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примеры бициклических группировок включают, но не ограничиваются этим, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группировки возможно могут быть замещены по одному кольцу из двух; однако место присоединения находится на кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклоалкил", использованный в данном описании, означает моновалентный насыщенный ациклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного-двух колец, содержащих три-восемь атомов на одно кольцо, включая один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N, O или S(O)_0-2), и который возможно может быть независимо замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогено, галогеноалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.

Термин "гидроксиалкил", использованный в данном описании, означает алкильный радикал, определенный в данном описании, где от одного до трех атомов водорода у разных атомов углерода заменены на гидроксильные группы.

Обычно используемые сокращения включают следующее: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм.), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), mpem-бутоксикарбонил (Вое), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС20), бензил (Вп), бутил (Ви), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N.N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD), диизобутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), диизопропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (EEDQ), диэтиловый эфир (Et20), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), уксусная кислота (HOAc), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), жидкостная хроматография высокого давления (HPLC), изопропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (т.пл.), MeSO₂- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (МеСМ), м-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (MS), простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), хлорхромат пиридиния (РСС), дихромат пиридиния (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на квадратный дюйм (ф/кв. дюйм), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe₂Si- (TBDMS), триэтиламин (TEA или EtaN), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), трифлат или CF₃SO₂- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), триметилсилил или MesSi- (TMS), п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Ме-C₆H₄SO₂- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Традиционная номенклатура, включающая префиксы нормальный (н-), изо (i-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео-, имеют свое общепринятое значение при использовании вместе с алкильной группировкой. (J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford.).

"Гетероалкил" означает алкильную группировку, определенную в данном описании, включая разветвленный С4-С7алкил, где один, два или три атома водорода заменены на заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из -OR³, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n представляет собой целое число от 0 до 2), при этом понимается, что присоединение гетероалкильного радикала осуществляется через атом углерода, где R³ представляет собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой атом водорода, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и где n равно 0, R^d представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; когда n равно 1, R^d представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и когда n равно 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и им подобное.

"Гетероарил" означает моноциклическую или бициклическую группировку из 5-12 кольцевых атомов, имеющую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом понимается, что место присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и им подобное, в том числе их частично гидрированные производные.

Термины "галогено", "галоген" и "галогенид" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к фторо, хлоро, бромо и иодо.

"Галогеноалкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Термин "низший галогеноалкил" означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода, замещенный одним или более чем одним атомом галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, -CF₂CF₃, -CF₃ и им подобное.

"Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" означает моновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного-двух колец, включающих в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранных из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть конденсировано с гетероарильной группой, определенной в данном описании. Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, б