Способ получения мази нифедипина (варианты)

Способ получения мази нифедипина (варианты)

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения мази нифедипина для лечения воспаления геморроидальных узлов и фиссуры анального отверстия.

Известна лекарственная композиция, содержащая в качестве основы вазелин, в качестве препарата, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин 0,3%, в качестве анестетика - лидокаин 1,5% (Perrotti Р, Dominici Р, Grossi Е, Cerutti R, Antropoli С, Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, randomized, double-blind study, Can J. Surg. 2010 Feb; 53 (1):17-24).

Недостатком является выбранный в качестве основы вазелин, мешающий проникновению введенных в него лекарственных веществ (ЛВ) в биологические ткани - гладкую мускулатуру анального канала. При этом значительно уменьшается эффект локального лечения. Вазелин негативно влияет на эпителий анального канала, закупоривая поры тканей, концентрация ЛВ и скорость его проникновения при прохождении через слизистый и подслизистый слой резко снижаются. Кроме того, на поверхности тканей анального канала фиксация лекарственной композиции на вазелиновой основе затруднена и наблюдается быстрое истечение ее с поверхности слизистой, а эффективность лечения зависит от создания необходимой концентрации ЛВ в мышце анального сфинктера. Вследствие этого в композиции используется большая концентрация нифедипина - 0,3%.

Известна лекарственная композиция для лечения анальных трещин (RU 2483721), включающая основу в виде тизоль геля, лидокаин, в качестве ЛВ, снижающего спазмы гладкой мышечной мускулатуры, - нифедипин или нитроглицерин. Недостатком композиции является низкая биодоступность (БД).

Известен способ получения мази нифедипина на основе вазелина (патент CN 1813766 А). Готовят данную мазь по следующей технологии: 0,2 г нифедипина смешивают в ступке с вазелином в количестве 99,8 г до получения однородной смеси. Данная мазь является суспензионной. В качестве основы мазь содержит вазелин. Однако вазелин не растворяется в воде и, как следствие, обеспечивает невысокое высвобождение и низкую БД малорастворимого ЛВ.

Эмульсионные мазевые основы представляют большой интерес благодаря способности резко усиливать резорбцию кожей растворимых в воде лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Однако существенным недостатком эмульсионных основ является сложность введения в их состав малорастворимых в воде ЛВ, обусловленная невысоким высвобождением и низкой БД ЛВ.

Для малорастворимых в воде ЛВ скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. В этом отношении актуальной остается проблема повышения растворимости малорастворимых ЛВ, а также оптимизации высвобождения ЛВ из лекарственной формы (ЛФ), что в значительной степени характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для не экспериментального прогнозирования его БД.

Задачей изобретения является способ получения мази нифедипина с повышенной фармацевтической биодоступностью ЛВ.

Для решения задачи, связанной с улучшением растворимости нифедипина, а также улучшением степени его всасывания, предложен способ приготовления раствора нифедипина с полимерными носителями: полиэтиленгликолем (ПЭГ) или поливинилпирролидоном (ПВП). Полученный раствор вводят в эмульсионную или безводную гидрофильную основу. Концентрация ЛВ в изготавливаемых мягких ЛФ составляет 0,2%. В качестве оптимальных основ для изготовления мягких ЛФ с нифедипином выбраны безводная гидрофильная (вариант 1) и эмульсионная (вариант 2) основы, все соотношения указаны в % по массе.

Поставленная задача решается следующим способом.

Вариант 1

Способ получения мази нифедипина, заключающийся в том, что смесь нифедипина и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 1500±1000 в соотношении 1,00:2,00-4,00 растворяют в спирте этиловом 95% при соотношении смеси и этанола 1,00:13,00-15,00 при температуре 25±5°С, полученный раствор вводят в расплавленную при температуре 95±5°С смесь полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 (70,00 частей) и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 1500 (30,00 частей) при соотношении раствор:основа 1,00:5,00-11,00, полученную мазь тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки.

Изобретение иллюстрируется нижеследующим примером.

ПРИМЕР 1. Мазь нифедипина 0,2% на гидрофильной основе

Смесь, состоящую из 0,2 г нифедипина и 0,6 г ПЭГ-1500, растворяют в 11,2 мл спирта этилового (9,07 г). Полученный раствор вводят в предварительно расплавленную основу, состоящую из 63,09 г ПЭГ-400 и 27,03 г ПЭГ-1500. Расплавленную смесь перемешивают до однородного состояния, получают мазь и фасуют ее в герметичные упаковки. Введение спиртового раствора (нифедипин-ПЭГ-1500) в мазь повышает высвобождение нифедипина в 3,25 раза (относительно мази на основе вазелина с аналогичным содержанием ЛВ).

Вариант 2

Способ получения мази нифедипина, заключающийся в том, что смесь нифедипина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1,00:0,50-1,50 растворяют в спирте этиловом 95% при соотношении смеси и этанола 1:26,00-30,00 при температуре 25±5°С, полученный раствор вводят в ланолин безводный при соотношении раствор:ланолин безводный 1:2,15-4,55, добавляют вазелин медицинский в соотношении смесь с ланолином:вазелин 1:1,05-1,25, полученную мазь тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки. Изобретение иллюстрируется нижеследующим примером.

ПРИМЕР 2. Мазь нифедипина на эмульсионной основе

Смесь, состоящую из 0,2 г нифедипина и 0,2 г ПВП-10000, растворяют в 11,2 мл спирта этилового (9,07 г). К полученному раствору по частям добавляют 36,21 г ланолина безводного и эмульгируют до характерного потрескивания. После этого смешивают с 54,31 г вазелина до получения однородной массы, которую фасуют в герметичные упаковки. Полученная мазь повышает высвобождение ЛВ в 1,65 раза (относительно мази на основе вазелина с аналогичным содержанием ЛВ).

На Фиг. 1 приведен профиль высвобождения нифедипина из основ разных типов:

1 - гидрофильная основа (раствор нифедипин:ПЭГ:спирт этиловый);

2 - эмульсионная основа (раствор нифедипин:ПВП:спирт этиловый);

3 - суспензионная основа (нифедипин, вазелин).

Предложенные варианты способа получения мази нифедипина позволяют повысить фармацевтическую доступность малорастворимого в воде нифедипина, обеспечивая лучшее высвобождение за счет повышения растворимости и скорости растворения ЛВ. Следствием этого является снижение дозы и побочного действия ЛВ на организм. При использовании эмульсионных и гидрофильных основ повышается комфортность применения мазей.

1. Способ получения мази нифедипина, заключающийся в том, что смесь нифедипина и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 1500±1000 в соотношении (% масс.): 1,00:2,00-4,00 растворяют в спирте этиловом 95% при соотношении смеси и этанола (% масс.); 1,00:13,00-15,00 при температуре 25±5°С, полученный раствор вводят в расплавленную при температуре 95±5°С смесь полиэтиленгликоля с молекулярной массой 400 (70,00 частей) и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 1500 (30,00 частей) при соотношении раствор:основа (% масс.): 1,00:5,00-11,00, полученную мазь тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки.

2. Способ получения мази нифедипина, заключающийся в том, что смесь нифедипина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении (% масс.): 1,00:0,50-1,50 растворяют в спирте этиловом 95% при соотношении смеси и этанола (% масс.): 1:26,00-30,00 при температуре 25±5°С, полученный раствор вводят в ланолин безводный при соотношении раствор:ланолин безводный (% масс.): 1:2,15-4,55, добавляют вазелин медицинский в соотношении смесь с ланолином:вазелин (% масс.): 1:1,05-1,25, полученную мазь тщательно перемешивают и фасуют в герметичные упаковки.