Соединения

Соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к серии производных пиридинoна и пиримидинона, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов фактора XIa.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

(где все символы имеют то же значение, которое описано далее в документе) или к его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксиду, его сольвату или к его пролекарственному средству, к применению этого соединения для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания и способу получения указанных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тромбоэмболическая болезнь является важной причиной заболеваемости и смертности. Она возникает при отрыве тромба и переносу в потоке крови с обструкцией кровеносного сосуда в другом месте. Тромбоэмболическая болезнь включает венозную тромбоэмболию, например, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, артериальный тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда.

Тромбоэмболические заболевания можно лечить с помощью антикоагулянтов. Один из подходов заключается в нацеленном ингибировании фактора XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой сериновую протеазу плазмы, участвующую в регуляции свертывания крови. Фактор XIa является активированной формой фактора XI, который активируется фактором XIIa, тромбином, и также является автокаталитическим. FXIa является членом "контактного пути" и активирует фактор IX путем селективного расщепления пептидных связей Arg-Ala и Arg-Val. Фактор IXa, в свою очередь, активирует фактор X. Безопасность такого нацеливания мишени подтверждена наблюдениями того, что дефицит FXI у людей (гемофилия С) приводит к незначительным расстройствам свертываемости. Кроме того, эффективность и побочные эффекты при таком нацеливании, как было показано на экспериментальном тромбозе и на модели кровотечения у мышей, у которых отсутствует FXI, и у бабуинов и кроликов, которым вводили нейтрализующие антитела против FXI. Эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы FXIa обладают мощным антитромботическим эффектом без побочного кровотечения. Таким образом, фактор XIa является привлекательной мишенью для противотромботической терапии без побочного кровотечения.

В патентной литературе 1 были описаны соединения формулы (А):

где A^A представляет собой 5-12-членный гетероцикл и тому подобное; L_1A представляет собой -CH=CH- и тому подобное; R^11A представляет собой бензил и тому подобное; M^A представляет собой имидазолил и тому подобное; которые можно использовать в качестве селективных ингибиторов фактора XIa или двойных ингибиторов FXIa и калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 2 было описано соединение формулы (B-I):

где A^B представляет собой 5-12-членный гетероцикл и тому подобное; L_1B представляет собой -CH=CH- и тому подобное; R^11B представляет собой бензил и тому подобное; R^3B представляет собой фенил и тому подобное; R^4B представляет собой хлор и тому подобное; R^8aB представляет собой водород и тому подобное; или формулы (B-II):

где M^B представляет собой пиридил и тому подобное; и другие символы имеют те же значения, которые описаны выше; которое ингибирует фактор XIa и/или калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 3 были описаны соединения формулы (C):

где W^C представляет собой CO и тому подобное; G^C представляет собой прямую связь и тому подобное; каждый G^1C, G^2C, G^3C и G^4C независимо представляет собой C или N и тому подобное; R^9C представляет собой арил и тому подобное; R^10C представляет собой гетероарил и тому подобное; R^1AC представляет собой гетероарилалкил и тому подобное; которые могут быть использованы в качестве модуляторов гамма секретазы, однако, не было описано, что соединение формулы (C) обладает ингибирующей активностью фактора XIa.

Кроме того, в патентной литературе 4 были описаны соединения формулы (D):

где R_1D представляет собой водород и тому подобное; R_2D представляет собой арил и тому подобное; R_3D представляет собой водород и тому подобное; R_4D представляет собой водород и тому подобное; R_5D представляет собой гетероарилалкил и тому подобное; которые можно использовать в качестве модулятора киназы p38 MAP.

Кроме того, в патентной литературе 5 были описаны соединения формулы (E):

где L^E представляет собой линкер из 0-6 атомов и тому подобное; X^E представляет собой гетероарил и тому подобное; Z^E представляет собой галоген и тому подобное; Q^E представляет собой CO и тому подобное; R^2E и R^3E каждый независимо представляет собой водород, арил и тому подобное; которые могут быть использованы в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы.

[Патентная литература 1] WO 2007070826

[Патентная литература 2] WO 2008076805

[Патентная литература 3] WO 2009076337

[Патентная литература 4] WO 2003068230

[Патентная литература 5] EP 1506967 A1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Необходимо создать новые соединения, которые могли бы быть более эффективны для лечения тромбоэмболических заболеваний. Более эффективные соединения должны желательно иметь хорошую ингибирующую активность и селективность в отношении фактора XIa (и, предпочтительно, также в отношении калликреина плазмы) с сильной антикоагулянтной активностью и/или хорошей пероральной биодоступностью.

Авторами настоящего изобретения были проведены активные исследования и обнаружено соединение, которое может стать терапевтическим средством для лечения тромбоэмболических заболеваний. В результате было обнаружено, что объектом настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (I), его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство (в настоящем документе, которое может быть сокращено до соединений по настоящему изобретению) с хорошей ингибирующей активностью фактора XIa, селективностью в отношении фактора XIa, сильной антикоагулянтной активностью и/или хорошей пероральной биодоступностью, а затем авторы изобрели настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к следующим аспектам.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

где Cyc¹ представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc² представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил;

Cyc³ представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R¹ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) галоген, (5) нитро, (6) циано, (7) оксо, (8) амидино, (9) -C1-8 алкилен-OR⁸, (10) -OR⁹, (11) -COOR¹⁰, (12) -C1-4 алкилен-COOR¹¹, (13) -NHC(O)-C1-4 алкил, (14) -C1-4 алкилен-O-C(O)-C1-8 алкил или (15) -NHC(O)O-R¹²,

где каждый R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранным из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

s представляет собой целое число от 0 до 6,

где s представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R¹ могут быть одинаковыми или различными;

R² представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc⁴ или (6) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, который замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, циано, Cyc⁵, -NR¹³R¹⁴, -OR¹⁵, -SR¹⁶, -NHC(O)-Cyc⁶, -NHC(O)-C1-8 алкил, -NHC(O)O-R¹⁷ и Cyc⁵, замещенного 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR¹⁸,

где каждый R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

каждый Cyc⁴, Cyc⁵ и Cyc⁶ независимо представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

R³ представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc⁷ или (6) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, каждый замещен 1-5 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, циано, Cyc⁸, -NR¹⁹R²⁰, -OR²¹, -SR²², -NHC(O)-Cyc⁹, -NHC(O)-C1-8 алкила, -NHC(O)O-R²³ и Cyc⁸, замещенного 1-3 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино и -OR²⁴,

где каждый R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁴ независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

каждый Cyc⁷, Cyc⁸ и Cyc⁹ независимо представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Y представляет собой N или C(R⁵);

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) C1-4 алкил, (4) C3-C8 циклоалкил, (5) 5-10-членный гетероциклоалкил, (6) C5-C10 арил, (7) 5-10-членный гетероарил или (8) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

R² и R³ могут быть взяты вместе с образованием C2-8 алкилена; или

R³ и R⁴ могут быть взяты вместе с образованием C2-8 алкилена; где один углерод алкиленовой цепи может быть заменен кислородом или серой;

R⁶ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) Cyc¹⁰, (5) галоген, (6) нитро, (7) циано, (8) оксо, (9) амидино, (10) -OR²⁵, (11) -COOR²⁶, (12) -C1-4 алкилен-COOR²⁷, (13) -NHC(O)-C1-4 алкил, (14) -NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R²⁸, (16) трифторметил, (17) -NHC(NH)NH₂, (18) -C(O)-C1-4 алкил или (19) Cyc¹⁰, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, циано, оксо, амидино, -OR²⁹, -SR³⁰, -NR³¹R³², -NHC(O)NR³³R³⁴, -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, -NH-S(O)-C1-4 алкила, -NH-S(O)_2-C1-4 алкила, -COOR³⁵, -NHC(O)-R³⁶, -NHC(O)O-R³⁷, -C(O)NH-R³⁸ и -OC(O)NH-R³⁹,

где Cyc¹⁰ представляет собой C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

каждый R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ и R³⁹ независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C3-C8 циклоалкил, (6) 5-10-членный гетероциклоалкил, (7) C5-C10 арил, (8) 5-10-членный гетероарил или (9) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

m представляет собой целое число от 0 до 6,

где m представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R⁶ могут быть одинаковыми или различными;

R⁷ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) галоген, (5) нитро, (6) трифторметил, (7) циано, (8) оксо, (9) амидино, (10) -OR⁴⁰, (11) -SR⁴¹, (12) -NR⁴²R⁴³, (13) -NHC(O)NR⁴⁴R⁴⁵, (14) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR⁴⁶R⁴⁷, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (16) -NH-S(O)-C1-4 алкил, (17) -NH-S(O)_2-C1-4 алкил, (18) -COOR⁴⁸, (19) -NHC(O)-R⁴⁹, (20) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR⁵⁰, (21) -NHC(O)O-R⁵¹, (22) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR⁵², (23) -C(O)NH-R⁵³, (24) -OC(O)NH-R⁵⁴, (25) -OC(O)-R⁵⁵, (26) -C(O)-R⁵⁶, (27) -CH(OH)-R⁵⁷, (28) -C1-4 алкилен-NH₂, (29) -C1-4 алкилен-OH, (30) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (31) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (32) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (33) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF₃, (34) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (35) -CH=N-OR⁵⁸, (36) -C(O)N(C1-4 алкил)₂, (37) -C(O)NH-R⁶³, (38) -S(O)_2-NR⁶⁴R⁶⁵, (39) -T-COOR⁶⁶, (40) -B(OR⁶⁷)(OR⁶⁸), (41) C3-C8 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, галогена, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила, OH, оксо и циано, (42) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из галогена, трифторметила, OH, оксо, -O-C1-4 алкила, NH₂ и циано, (43) -N(OH)C(O)-C1-4 алкил, (44) -NHC(=N-OR⁶⁹)-C1-4 алкил, (45) -NHC(S)-C1-4 алкил, (46) -C(S)-C1-4 алкил, (47) -S(O)NR⁷⁰R⁷¹, (48) -C(O)NH(CO)NR⁷², (49) -NHC(O)R⁷³, (50) -NHC(O)O-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, NH₂, и OH, (51) -NHC(O)-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, NR⁷⁴R⁷⁵, оксо, OH, галогена и -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, замещенного 1-2 группами, выбранными из OH, оксо и галогена, (52) -NH-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из -O-C1-4 алкила, оксо, NR⁷⁶R⁷⁷, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5- или 6-членного гетероарила, (53) C3-C8 циклоалкил, (54) 5-10-членный гетероциклоалкил, (55) C5-C10 арил или (56) 5- или 6-членный гетероарил;

где каждый R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹, R⁷², R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵, R⁷⁶ и R⁷⁷ независимо представляет собой (1) водород, (2) трифторметил, (3) C1-8 алкил, (4) C2-8 алкенил, (5) C2-8 алкинил, (6) C3-C8 циклоалкил, (7) 5-10-членный гетероциклоалкил, (8) C5-C10 арил, (9) 5-10-членный гетероарил или (10) C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила;

R⁶³ представляет собой (1) -C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил, (2) -O-C1-4 алкил, (3) циано, (4) -C1-4 алкилен-O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкил или (5) -SO_2-C1-4 алкил;

каждый R⁶⁴ и R⁶⁵ независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (5) C2-8 алкинил, (6) -C(O)-C1-4 алкил или (7) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро и циано;

T представляет собой (1) C1-4 алкилен, (2) C2-4 алкенилен, (3) -O-C1-4 алкилен-, (4) -O-C2-4 алкенилен-, (5) -S-C1-4 алкилен-, (6) -S-C2-4 алкенилен-, (7) -NH-C1-4 алкилен-, (8) -NH-C2-4 алкенилен-, (9) -NH-C5-C10 арил- или (10) -NH-5-10-членный гетероарил-;

каждый R⁴⁸ и R⁶⁶ независимо представляет собой (1) водород, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C1-8 алкил, C2-8 алкенил или C2-8 алкинил, которые замещены 1-5 группами, выбранными из -NH₂, -NH-C1-4 алкила, -N(C1-4 алкил)₂, OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро, циано, C3-C8 циклоалкила, 5-10-членного гетероциклоалкила, C5-C10 арила и 5-10-членного гетероарила (6) C3-C10 циклоалкил, (7) 5-10-членный гетероциклоалкил, (8) C5-C10 арил, (9) 5-10-членный гетероарил, (10) -C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH, трифторметила и галогена, (11) -C1-4 алкилен-C5-C10 арил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH, трифторметила и галогена, (12) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероциклоалкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, оксо, OH, трифторметила и галогена, (13) -C1-4 алкилен-5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из C1-4 алкила, OH, трифторметила и галогена или (14) -C1-4 алкилен-O-C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из OH, оксо, -O-C1-4 алкила, -O-C1-4 алкилен-O-C1-4 алкила, галогена, нитро, циано, C3-C8 циклоалкила, C5-C10 арила, 5-10-членного гетероциклоалкила, -O-5-10-членного гетероарила, -O-C3-C8 циклоалкила, -O-C5-C10 арила, -O-5-10-членного гетероциклоалкила, -O-5-10-членного гетероарила, -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероарила, -O-C1-4 алкилен-C3-C8 циклоалкила, -O-C1-4 алкилен-C5-C10 арила, -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероциклоалкила и -O-C1-4 алкилен-5-10-членного гетероарила;

n представляет собой целое число от 0 до 6,

где n представляет собой целое число от 2 до 6, каждые R⁷ могут быть одинаковыми или различными; и

R⁶² представляет собой водород или галоген,

ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

(2) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-A):

где U представляет собой S или CH₂; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(3) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-B):

где Cyc^1-B представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc^3-B представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc^10-B представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила и -CONH₂;

mb представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(4) Соединение в соответствии с (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I-C):

где Cyc^1-C представляет собой 5-10-членный гетероарил;

Cyc^3-C представляет собой C5-C10 арил или 5-10-членный гетероарил;

Cyc^10-C представляет собой (1) 5-10-членный гетероарил или (2) 5-10-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, -COOH, -COO-C1-4 алкила и -CONH₂;

mc представляет собой целое число от 0 до 5; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(5) Соединение в соответствии с (1) или (2), где Cyc¹ представляет собой фенил, имидазолил, триазолил, пирролил, пиразолил, фуранил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиенил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(6) Соединение в соответствии с (3), где Cyc^1-B представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(7) Соединение в соответствии с (4), где Cyc^1-C представляет собой имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридазинил, индазолил или бензимидазолил.

(8) Соединение в соответствии с (1) или (2), где

представляет собой

или

где R⁵⁹ представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;

стрелка представляет собой положение связывания; и

другие символы имеют те же значения, как описано выше.

(9) Соединение в соответствии с любым из (1)-(8), где Cyc² представляет собой пиридил или фенил.

(10) Соединение в соответствии с любым из (1)-(9), где -Cyc^2-(R⁶)_m, Cyc²(-R⁶) _mbCyc^10-B или Cyc²(-R⁶) _mcCyc^10-C представляет собой

где R⁶⁰ представляет собой водород, метил или галоген;

R⁶¹ представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) -COOH, (6) -COO-C1-4 алкил, (7) циано или (8) -CONH₂; и стрелка представляет собой положение связывания.

(11) Соединение в соответствии с любым из (1)-(4), где Cyc² представляет собой пиридил или фенил.

(12) Соединение в соответствии с любым из (1)-(11), где R⁷ представляет собой (1) C1-8 алкил, (2) галоген, (3) нитро, (4) трифторметил, (5) циано, (6) оксо, (7) -OR⁴⁰, (8) -NR⁴²R⁴³, (9) -NHC(O)NR⁴⁴R⁴⁵, (10) -NHC(O)-C1-4 алкилен-NR⁴⁶R⁴⁷, (11) -NHC(O)-C1-4 алкилен-COOH, (12) -NH-S(O)_2-C1-4 алкил, (13) -COOR⁴⁸, (14) -NHC(O)-R⁴⁹, (15) -NHC(O)-C1-4 алкилен-OR⁵⁰, (16) -NHC(O)O-R⁵¹, (17) -NHC(O)O-C1-4 алкилен-OR⁵², (18) -C(O)NH-R⁵³, (19) -OC(O)-R⁵⁵, (20) -C(O)-R⁵⁶, (21) -CH(OH)-R⁵⁷_, (22) -C1-4 алкилен-NH₂, (23) -C1-4 алкилен-OH, (24) -C1-4 алкилен-OC(O)-C1-4 алкил, (25) -C1-4 алкилен-NHC(O)-C1-4 алкил, (26) -C1-4 алкилен-NHC(O)O-C1-4 алкил, (27) -C1-4 алкилен-NHC(O)-CF₃, (28) -C1-4 алкилен-NHC(O)NH-C1-4 алкил, (29) -CH=N-OR⁵⁸ или (30) -T-COOR⁶⁶.

(13) Соединение в соответствии с (1) или (2), которое выбрано из группы, состоящей из соединений

(1) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(2) метил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(3) 4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)бензамид,

(4) 6-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-4-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

(5) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-5-метил-1H-имидазол-4-ил)фенил]карбамат,

(6) 6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон,

(7) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

(8) 3-[5-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(9) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(10) (3S)-3-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(11) (3S)-3-[5-(1-амино-6-изохинолинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(12) 4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)бензамид,

(13) этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(14) метил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-метилфенил]карбамат,

(15) метил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(16) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(17) 2-метоксиэтил [4-(2-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(18) метил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(19) (3S)-3-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(20) (6S)-6-[5-(6-амино-2-хлор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(21) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(22) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(23) 2-метоксиэтил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(24) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(25) 2-метоксиэтил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(26) 2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(27) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(28) 2-метоксиэтил [4-(4-метил-2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(29) 2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(30) 2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(31) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(32) 3-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(33) метил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(34) 3-оксетанил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(35) 2-метоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(36) метил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(37) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(38) (2S)-2-метоксипропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(39) (6S)-6-[5-(6-амино-2-фтор-3-пиридинил)-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(40) 2-метоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(41) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(42) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(43) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(44) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(45) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(46) 2-(2-этоксиэтокси)этил [5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(47) 2-метоксиэтил [4-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(48) 2-метоксиэтил [6-(4-хлор-2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(49) 2-этоксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(50) 2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(51) 2-этоксиэтил [4-(2-{(6S)-2-[5-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(52) тетрагидро-2-фуранилметил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(53) метил [4-(5-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(54) 3-гидрокси-3-метилбутил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(55) 2-(2-этоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(56) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(57) 2-фторэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(58) 2-гидроксиэтил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(59) 2-гидрокси-2-метилпропил [4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(60) (3S)-3-(4-хлор-5-{6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]-3-пиридинил}-1H-имидазол-2-ил)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(61) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]карбамат,

(62) (3S)-3-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

(64) метил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(65) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-N-(2-метоксиэтокси)бензамид,

(66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)фенил]ацетамид,

(67) 2-метоксиэтил [6-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]формамид,

(69) 2-метоксиэтил [6-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-3-пиридинил]карбамат,

(70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-N'-гидроксиэтанимидамид,

(71) (6S)-6-[5-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-2-ил]-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-7,8-дигидропирроло[1,2-a]пиримидин-4(6H)-он,

(72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]-2-фторацетамид,

(73) (3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-3-[5-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(74) этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(75) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(76) этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(77) 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(78) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

(79) 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид,

(80) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(81) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(82) 2-(2-метоксиэтокси)этил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(83) 2-метоксиэтил [4-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбамат,

(84) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(85) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновая кислота,

(86) 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(87) 5-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(88) 4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(89) 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(90) 4-(2-{(3S)-8-хлор-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-пиридинкарбоновая кислота,

(91) 2-(2-метоксиэтокси)этил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(92) 2-(4-морфолинил)этил 5-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(93) 2-(4-морфолинил)этил 5-(4-хлор-2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(94) 2-метоксиэтил [5-(5-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-пиридинил]карбамат,

(95) (3S)-3-[2-(6-амино-3-пиридинил)-4-фтор-1H-имидазол-5-ил]-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2,3-дигидро-5(1H)-индолизинон,

(96) 4-(2-{(3S)-8-бром-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(97) этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(98) 2-(4-морфолинил)этил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(99) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(100) изобутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(101) 2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(102) (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(103) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(104) метил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(105) 3-метилбутил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(106) изопропил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(107) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(108) фенил 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(109) 2-(диметиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(110) метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(111) 2-(диэтиламино)-2-оксоэтил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(112) 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(113) циклогексил 2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-5-{5-[(1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этокси)карбонил]-3-тиенил}-1H-имидазол-1-карбоксилат,

(114) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-тиофенкарбоновая кислота,

(115) 4-(5-{7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-4-фтор-1H-имидазол-2-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота,

(116) 4-(2-{(3S)-7-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-3-индолизинил}-1H-имидазол-5-ил)-3-фтор-2-пиридинкарбоновая кислота,

(117) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(118) [(2,2-диметилпропаноил)окси]метил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(119) 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(120) этил 4-(2-{(6S)-2-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-6-ил}-1H-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат,

(121) 2-оксо-2-(1-пирроли