Способы получения 5-[2-[7-(трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамина

Способы получения 5-[2-[7-(трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены новые способы получения 5-[2-[7-(трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамина (соединения A). Настоящие способы пригодны для получения соединения A в крупном масштабе на промышленных предприятиях.

Предшествующий уровень техники

5-[2-[7-(Трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамин (соединение A) представляет собой антагонист mGluR2 (метаботропного рецептора глутамата), который полезен в лечении депрессии и других расстройств ЦНС. WO 2006/099972 описывает синтез соединения A и его возможное применение в лечении расстройств центральной нервной системы (ЦНС). Также в WO 2006/099972 раскрыты аналоги и способы синтеза этих аналогов. Эти способы несовместимы с крупносерийным производством соединения А, необходимом для поддержки клинических программ и извлечения прибыли.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения A, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 3 или 7;

с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 4;

(b) осуществляют десилилирование соединения 4 в инертном растворителе, что дает соединение 5;

и

(c) подвергают взаимодействию соединение 5 с соединением 6 или 8;

в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение A.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения A, имеющего формулу:

согласно которому:

(a) подвергают взаимодействию соединение 3 или 7;

с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 4;

(b) осуществляют десилилирование соединения 4 в инертном растворителе, что дает соединение 5;

и

(c) подвергают взаимодействию соединение 5 с соединением 6 или 8;

в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение A.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения A, имеющего формулу:

согласно которым подвергают взаимодействию соединение 3 или 7 с соединением 9;

в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение A.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения А, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;

с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает промежуточное соединение 12;

и

(b) подвергают взаимодействию соединение 12 с соединением 7;

в инертном растворителе в присутствии фторида калия, что дает соединение A.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы очистки соединения A, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) растворяют неочищенное соединение A в тетрагидрофуране с образованием раствора;

(b) обрабатывают раствор со стадии (a) н-трибутилфосфином;

(c) добавляют метансульфоновую кислоту к реакционной смеси со стадии (b), чтобы осадить мезилатную соль соединения A (соединение A-1);

(d) выделяют мезилатную соль со стадии (c);

(e) суспендируют мезилатную соль со стадии (d) в 2-метилтетрагидрофуране с образованием органической смеси;

(f) обрабатывают органическую смесь со стадии (е) водным карбонатом натрия, чтобы превратить мезилатную соль А-1 в соединение А, что дает в результате водную фазу и органическую фазу, содержащую соединение А;

(g) разделяют водную и органическую фазы со стадии (f) и промывают органическую фазу водой; и

(h) осуществляют замену растворителя в органической фазе, чтобы заменить 2-метилтетрагидрофуран на изопропанол, что дает чистое кристаллическое соединение A.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения 3 или 7, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 1 с соединением 10;

в ходе реакции конденсации, что дает соединение 11;

и

(b) подвергают взаимодействию соединение 11 с галогенирующим агентом, что дает соединение 3 или 7.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения 9, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;

с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12;

и

(b) осуществляют десилилирование соединения 12 в инертном растворителе, что дает соединение 9.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения 9, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8;

с 2-метил-3-бутин-2-олом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 13;

и

(b) удаляют защитную группу соединения 13 с помощью основания в инертном растворителе, что дает соединение 9.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения 7, имеющего формулу:

согласно которым:

(a) подвергают взаимодействию соединение 14;

с этил трифторацетатом при основных условиях в инертном растворителе, что дает промежуточное соединение 15;

(b) подвергают взаимодействию промежуточное соединение 15 с 3-аминопиразолом в инертном растворителе, что дает промежуточное соединение 11;

и

(c) подвергают взаимодействию промежуточное соединение 11 с йодирующим агентом при кислотных условиях, что дает соединение 7.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены способы получения 5-[2-[7-(трифторметил)-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]этинил]-2-пиридинамина (соединения A). Настоящие способы пригодны для получения соединения A в крупном масштабе на промышленных предприятиях.

Как используется здесь, следующие термины имеют значения, приведенные ниже.

Термин «кислотные условия» относится к условиям, касающимся значения pH водного раствора. Чистая вода считается нейтральной, с pH близким к 7,0 при 25°c. Растворы со значением pH меньше 7 считаются кислотными растворами или условиями.

Термин «C_1-6-алкил» относится к одновалентной линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе с 1-6 атомами углерода, например, метилу, этилу, пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу или трет-бутилу.

Термин «арил» относится к одновалентной ароматической карбоциклической моно- или бициклической кольцевой системе, включающей 6-10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил.

Термин «основные условия» относится к условиям, касающимся значения pH. Чистая вода считается нейтральной, с pH близком к 7,0 при 25°C. Растворы со значением pH больше 7 считаются основными или щелочными растворами или условиями.

Термин «реакция конденсации» относится к химической реакции, в которой две молекулы или группировки (функциональные группы) объединяются с образованием всего одной молекулы вместе с потерей небольшой молекулы. Когда этой небольшой молекулой является вода, тогда реакцию называют реакцией дегидратации.

Термин «десилилирование» относится к удалению силильных защитных групп у молекулы. Фторид-ионы, такие как те, что присутствуют во фториде калия, KF, пригодны для удаления силильных защитных групп в ходе реакций десилилирования.

Термин «галоген» относится к хлору, брому, йоду и фтору, и предпочтительно является йодом и бромом.

Термин «галогенирующий агент» относится к агенту, используемому в реакции галогенирования, который вводит атом галогена в молекулу.

Определенные виды галогенирующих агентов включают фторирующие, хлорирующие, бромирующие и йодирующие агенты. Неограничивающие иллюстративные галогенирующие агенты включают N-бромсукцинимид (NBS), хлорид йода (ICl), N-йодсукцинимид (NIS) и смешанные агенты, такие как I₂/NaIO₄/HCl.

Термин «гидролизование» относится к реакции гидролиза (гидролиз), в

которой исходная молекула разделяется на две части при добавлении молекулы воды. В ходе реакции гидролиза молекулы воды разделяются на катионы водорода (H⁺) и гидроксид-анионы (OH^-). Одна часть исходной молекулы получает катион водорода от молекулы воды; другая часть получает гидроксид-анион.

Термин «инертный органический растворитель» относится к растворителю, который химически не мешает реакции. Иллюстрирующие неограничивающие примеры инертных органических растворителей в настоящем изобретении включают тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, трет-бутилметиловый эфир и подобные.

Термин «промежуточное соединение» относится к соединению, которое получается в ходе химического синтеза. Само промежуточное соединение не является конечным продуктом, но используется в дальнейших реакциях, которые дают конечный продукт. Оно отличается от исходного вещества и конечного продукта. Промежуточное соединение можно выделять или не выделять. Часто его не выделяют или не очищают, а скорее используют «как есть» в синтезе по экономическим соображениям, особенно в промышленных масштабах.

Термин «мезилат» относится к соли или эфиру метансульфоновой кислоты, CH₃SO₃H. В солях мезилат находится в виде аниона .

Термины «способ получения» и «процесс получения» можно использовать взаимозаменяемо.

Термин «фармацевтически приемлемый», такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и т.п., означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный для объекта, которому конкретное соединение вводится.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к общепринятым солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примерные соли присоединения кислоты включают те, что получены из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и те, что получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и подобные. Примерные соли присоединения основания включают те, что получены из аммония, калия, натрия и гидроксидов четвертичного аммония, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическое изменение фармацевтического соединения (т.е. лекарства) в соль является хорошо известной химикам-фармацевтам методикой получения улучшенной физической и химической устойчивости, гигроскопичности и растворимости соединений. Смотрите, например H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 и 1456-1457.

Термин «защитная группа» относится к группе, вводимой в молекулу в ходе химической модификации, чтобы получить хемоселективность в последующей химической реакции. Во многих получениях органических соединений некоторые функциональные группы в молекуле не могут выдержать реагенты реакции или химическую среду. Следовательно, эти функциональные группы должны быть защищены защитной группой, которая будет защищать функциональную группу в ходе подобной реакции. Как правило, защитную группу легко удалить (снятие защитных групп) после химической реакции. Защитные группы выполняют важную функцию в многостадийном органическом синтезе. Квалифицированный специалист в данной области техники, вероятно, знает, как защитить и удалить защитные группы у конкретной функциональной группы. Во многих учебниках и других ссылочных материалах предожены подобные способы, включая «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; «Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis», 4th Edition, Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, 2006; Wiley, среди прочего.

Термин «реакция сочетания по Соногашира» относится к реакции сочетания концевых алкинов с арил или винилгалогенидами. Обычно для этой реакции необходимо два катализатора: комплекс палладия нулевой валентности и галогенид меди(I). Комплекс палладия активирует органические галогениды в ходе окислительного добавления в связь углерод-галоген. Обычно для этой реакции используют комплексы фосфин-палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис-(трифенилфосфин)-палладий(II) - дихлорид. Галогениды меди(I) взаимодействуют с концевым алкином и дают ацетиленид меди(I), который действует как активированные частицы для реакции сочетания. Реакционная среда должна быть основной, чтобы нейтрализовать галогеноводород, получаемый в качестве побочного продукта этой реакции сочетания. В качестве оснований можно использовать соединения алкиламина, такие кактриэтиламин, диэтиламин или диизопропиламин.

Термин «захватывающий воду агент» или «дегидратирующий агент» относится к агенту, который применяется для удаления воды из реакционной смеси, чтобы ускорить реакцию. В качестве захватывающего воду агента часто используется агент 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (HMDS) для того, чтобы реакции сочетания протекали быстрее и полностью.

Согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения A. В одном способе связывают соединение 5 с 2-амино-5-галопиридином (соединение 6 или 8), как показано на Схеме 1.

Схема 1

Согласно способам на Схеме 1: (a) связывают соединение 3 или 7 с триметилсилилацетиленом, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает соединение 4; (b) осуществляют десилилирование соединения 4, что дает соединение 5; и (c) связывают соединение 5 с соединением 6 или 8, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает соединение A.

В одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения A, согласно которому осуществляют взаимодействие соединения 5 с соединением 6 или 8 в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение A. В другом воплощении изобретения предложен способ, где получают соединение 5 в ходе десилилирования соединения 4 в инертном растворителе. В другом воплощении изобретения предложен способ, где получают соединение 4 при взаимодействии соединения 3 или 7 с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе.

На Схеме 1 представлены предпочтительные реагенты и условия. В реакции по Соногашира можно использовать широкий диапазон условий. Например, несмотря на то, что триметилсилилацетилен является предпочтительным реагентом при получении 5, также можно использовать вместо триметилсилилацетилена другие ацетилены, защищенные силильной группой, с общей структурой, представленной ниже.

где R¹, R² и R³ могут представлять собой простые алкильные группы, такие как этил, н-пропил и н-бутил; или также могут представлять собой простые арильные группы, такие как фенильная группа.

Несмотря на то, что Pd(Ph₃P)₂Cl₂ является предпочтительным катализатором реакции, также можно использовать другие виды палладиевых катализаторов. Неограничивающие примеры подобных катализаторов включают Pd₂(dba)₃, Na₂PdCl₄ и Pd(OAc)₂.

Несмотря на то, что Ph₃P является предпочтительным лигандом реакции, также можно использовать другие виды лигандов. Неограничивающие примеры подобных лигандов включают P(t-Bu)₃, P(o-ToI)3 и другие лиганды без фосфора.

Несмотря на то, что NEt₃ является предпочтительным основанием реакции, также можно использовать другие виды оснований в реакции. Неограничивающие примеры подобных оснований включают Et₂NH, пирролидин, i-Pr₂NH, диизопропилэтиламин, морфолин и Cs₂CO₃.

Ряд растворителей можно использовать в реакции по Соногашира, такие как ДМФА, ТГФ, 2-Ме-ТГФ, CH3CN, ДМСО, толуол и 1,4-диоксан.

Несмотря на то, что KCN является предпочтительным реагентом превращения 4 в 5, также можно использовать другие реагенты для удаления защитных групп. Неограничивающие примеры подобных реагентов включают гидроксид, алкоголяты, HF, KF, NaF, Bu4NF и другие соли HF-амина. Для реакции можно использовать широкий диапазон растворителей.

Условия (реакции по Соногашира), которые можно использовать для превращения 5 в A, и для всех реакций по Соногашира, описанных здесь, похожи на условия превращения 3/7 в 4.

Согласно настоящему изобретению предложены другие способы получения соединения A, как показано на Схеме 2.

Схема 2

На Схеме 2 соединение 3 или 7 связывают с 2-амино-5-этинил-пиридином (соединение 9), используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает соединение A. Диапазон условий, которые можно использовать, схож с условиями Схемы 1.

Также изобретение включает способы получения соединения 3 и 7, как показано на Схеме 3.

Схема 3

Согласно способам на Схеме 3: (а) конденсируют соединение 1 с 3-аминопиразолом (соединение 10) с образованием соединения 11; (b) подвергают взаимодействию соединение 11 с N-бромсукцинимидом (NBS), что дает соединение 3; или альтернативно, (с) подвергают взаимодействию соединение 11 с хлоридом йода (ICl), что дает соединение 7; или альтернативно, (d) подвергают взаимодействию соединение 11 с 14-йодсукцинимидом (NIS), что дает соединение 7; или альтернативно, (e) подвергают взаимодействию соединение 11 со смешанным реагентом I₂/NaIO₄/HCl, что дает соединение 7.

В одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения, согласно которому подвергают взаимодействию соединение 11 с галогенирующим агентом, что дает соединение 3 или 7. В еще другом воплощении, когда галогенирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид, то получают соединение 3, когда представляет собой хлорид йода, то получают соединение 7, когда представляет собой N-йодсукцинимид, то получают соединение 7, или когда представляет собой I₂/NaIO₄/HCl, то получают соединение 7. В еще другом воплощении соединение 11 получают при взаимодействии соединения 1 с соединением 10 в ходе реакции конденсации, что дает соединение 11.

Также можно использовать другие реагенты для превращения 1 в 11, например NaOEt/HOEt, АсОН / нагревание с обратным холодильником и толуол / перегонка.

Также изобретение включает способы получения соединения 9, как показано на Схеме 4.

Схема 4

Согласно способам на Схеме 4: (а) связывают соединение 6 или 8 с триметилсилилацетиленом, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает соединение 12; и (b) осуществляют десилилирование соединения 12, что дает соединение 9.

Изобретение также включает способы получения соединения 9, как показано на Схеме 5.

Схема 5

Согласно способам на Схеме 5: (a) связывают соединение 6 или 8 с 2-метил-3-бутин-2-олом, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает соединение 13; и (b) удаляют защитную группу соединения 13, что дает соединение 9.

Для удаления защитной группы также можно использовать сильные основания помимо NaOH. Неограничивающие примеры подобных оснований включают Na₂CO₃, K₂CO₃, KOH, K (или Na) OMe, K (или Na) OEt и K (или Na) Ot-Bu или их комбинации. Любой некислотный растворитель, который устойчив при сильных основных условиях, можно использовать для реакции, включая, но не ограничиваясь этим, простые спирты, эфиры и углеводороды.

Также изобретение включает «однореакторный» способ (без выделения промежуточных соединений 15 и 11) получения соединения 7, исходя из 4'-(трифторметил)ацетофенона (соединение 14), как показано на Схеме 6.

Схема 6

Согласно способу на Схеме 6: (a) подвергают взаимодействию соединение 14 с этил трифторацетатом в NaOMe/МеОН и трет-бутилметиловом эфире (метил-трет-бутиловом эфире, ТБМЭ, МТБЭ), что дает промежуточное соединение 15; (b) смешивают промежуточное соединение 15 с 3-аминопиразолом в уксусной кислоте, что дает промежуточное соединение 11; и (с) смешивают промежуточное соединение 11 со смесью I₂/NaIO₄/31% HCl (или NIS) в уксусной кислоте, что дает соединение 7. Данный «однореакторный» способ является экономически эффективным и рентабельным, поскольку исключаются обработка и выделение промежуточных соединений, что приводит к снижению расходования растворителя и времени изготовления.

В одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения 7, согласно которому подвергают взаимодействию соединение 11 с йодирующим агентом при кислотных условиях, что дает соединение 7. В еще другом воплощении йодирующим агентом является N-йодсукцинимид или I₂/NaIO₄/HCl. В еще другом воплощении соединение 11 получают, подвергая взаимодействию соединение 15 с 3-аминопиразолом в инертном растворителе, что дает соединение 11. В еще другом воплощении соединение 15 получают, подвергая взаимодействию соединение 14 с этил трифторацетатом при основных условиях в инертном растворителе, что дает соединение 15.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения A, как показано на Схеме 7, которые предпочтительно можно осуществлять в виде «однореакторных» способов (без выделения соединений 12 и 9).

Схема 7

Согласно способам на Схеме 7: (а) подвергают взаимодействию соединение 6 или 8 с триметилсилилацетиленом, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает промежуточное соединение 12; (b) подвергают взаимодействию промежуточное соединение 12 с KF, чтобы десилилировать соединение 12 до соединения 9, в реакционной смеси; и (c) подвергают взаимодействию соединение 9 с соединением 7 в ходе второй реакции сочетания по Соногашира, что дает соединение А. Хотя не требуется, но HMDS (1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан) предпочтительно использовать в качестве захватывающего воду агента на стадии (a), что делает реакцию сочетания быстрее и без примесей.

В одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения А, имеющего формулу, согласно которому подвергают взаимодействию соединение 12 с соединением 7 в инертном растворителе в присутствии фторида калия, что дает соединение А. Реакцию соединения 12 с соединением 7 предпочтительно проводят в присутствии захватывающего воду агента, такого как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан. В еще другом воплощении соединение 12 получают, подвергая взаимодействию соединение 6 или 8 с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12. В еще другом воплощении соединение 12 получают, подвергая взаимодействию соединение 6 или 8 с триметилсилилацетиленом в ходе реакции сочетания по Соногашира в инертном растворителе, что дает соединение 12.

Этот «однореакторный» способ на Схеме 7 обладает несколькими преимещуствами. Например, выделение промежуточных соединений 12 и 9 исключено. Две реакции сочетания по Соногашира проводят, используя одну группу каталитической системы [PdCl₂(PPh₃)₂-CuI]. Предпочтительно к смеси добавляют воду в конце стадии (с), чтобы неочищенное соединение A выпало в осадок.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения A, как показано на Схеме 8.

Схема 8

Согласно способам на Схеме 6: (a) связывают соединение 7 с соединением 9, используя реакцию сочетания по Соногашира, что дает неочищенное соединение A, которое затем можно очистить, например, в ходе перекристаллизации в смеси 2-метилтетрагидрофурана и изопропилового спирта.

Согласно способу получения соединения 7: (a) подвергают взаимодействию соединение 14 с этил трифторацетатом в NaOMe/МеОН и трет-бутилметиловом эфире (метил-трет-бутиловом эфире, ТБМЭ, МТБЭ) при комнатной температуре, что дает промежуточное соединение 16; (b) смешивают промежуточное соединение 16 с 3-аминопиразолом в уксусной кислоте, что дает промежуточное соединение 11; (с) смешивают промежуточное соединение 11 с N-йодсукцинимидом (NIS) в уксусной кислоте, что дает промежуточное соединение 7.

Согласно способу получения соединения 9: (а) связывают 2-амино-5-галопиридин (соединение 6 или 8) с 2-метил-3-бутин-2-олом в ходе реакции сочетания по Соногашира, что дает соединение 13 и (b) удаляют защитную группу соединения 13, что дает соединение 9.

Способ получения соединения 13 из Соединения 8 предложен на Схеме 9.

Схема 9

В одном воплощении получение соединения 13 включает (а) взаимодействие 2-амино-5-йодпиридина 8 с 2-метил-3-бутин-2-олом в ходе реакции сочетания по Соногашира при использовании катализатора PdCl₂(PPh₃)₂-CuI с триэтиламином в качестве основания в тетрагидрофуране или 2-метилтетрагидрофуране при температуре около 50°c в течение приблизительно 5 часов.

Способ получения соединения 13 из Соединения 6 предложен на Схеме 10.

Схема 10

В другом воплощении получение соединения 13 включает (а) взаимодействие смеси 2-амино-5-бромпиридина 6; 2-метил-3-бутин-2-ола и катализатора Pd(OAc)₂/PPh₃-CuI в диизопропиламине при температуре около 80°C в течение 8-22 часов.

Соединение А может содержать примеси, такие как соли палладия/меди и органические и неорганические примеси. Согласно настоящему изобретению предложены новые способы очистки соединения А, как показано на Схеме 11.

Схема 11

Эти способы очистки включают очистки, опосредованные мезилатной солью, согласно которым: (a) растворяют неочищенное соединение A в тетрагидрофуране (ТГФ) с образованием раствора; (b) обрабатывают раствор со стадии (а) н-трибутилфосфином, чтобы удалить палладий и медь; (c) добавляют метансульфоновую кислоту к реакционной смеси со стадии (b) с образованием мезилатной соли соединения A (соединение A-1), которая выпадает в осадок из раствора; (d) выделяют мезилатную соль со стадии (c); (e) суспендируют мезилатную соль со стадии (d) в 2-метилтетрагидрофуране (2-Me-ТГФ); (f) обрабатывают органическую 2-метилтетрагидрофурановую реакционную смесь со стадии (e) водным карбонатом натрия, чтобы превратить мезилатную соль в свободное основание соединения А, что приводит к водной фазе и органической фазе, содержащей свободное основание соединения A; (g) разделяют водную и органическую фазы и промывают органическую фазу водой; и (h) осуществляют замену растворителя в органической фазе с 2-Me-ТГФ на изопропанол (ИПС), что дает чистое кристаллическое соединение A.

В одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения A-1, имеющего формулу

согласно которому (a) растворяют соединение A в тетрагидрофуране с образованием раствора; (b) обрабатывают раствор со стадии (a) н-трибутилфосфином; и (c) добавляют метансульфоновую кислоту к реакционной смеси со стадии (b), чтобы осадить соединение A-1.

В еще другом воплощении изобретения предложен способ очистки соединения A, согласно которому (a) суспендируют соединение A-1 в 2-метилтетрагидрофуране с образованием органической смеси; (b) обрабатывают органическую смесь со стадии (а) водным щелочным раствором, чтобы превратить соединение A-1 в свободное основание соединения A; (c) разделяют водную и органическую фазы со стадии (b) и промывают органическую фазу водой; и (d) отделяют и концентрируют органическую фазу со стадии (c), что дает очищенное соединение А. Предпочтительно водный щелочной раствор представляет собой водный раствор карбоната натрия. Предпочтительно согласно способу, кроме того, осуществляют замену растворителя в органической фазе после стадии (c), чтобы изменить растворитель на изопропанол, что дает кристаллическое соединение A.

Несмотря на то, что н-трибутилфосфин является наиболее эффективным реагентом для удаления палладия и меди, в настоящей реакции можно использовать многие другие фосфины с формулой PR₃, где R может представлять собой простые алкильные группы (например, Me, Et, н-пропил и т.п.) или арильные группы (например, фенил, п-толил и т.п.).

Несмотря на то, что метансульфоновая кислота является предпочтительной кислотой для солеобразования, можно использовать многие другие кислоты. Неограничивающие примеры подобных кислот включают HCl, p-TsOH, H₂SO₄, H₃PO₄ и HBr.

Несмотря на то, что ТГФ является предпочтительным растворителем для превращения, также можно использовать многие другие инертные растворители. Неограничивающие примеры подобных растворителей включают 2-МеТГФ, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир и ацетонитрил.

Несмотря на то, что карбонат натрия является предпочтительным основанием для превращения MeSO₃H соли A в чистое соединение A, также можно использовать другие основания. Неограничивающие примеры подобных оснований включают КОН, NaOH, K₂CO₃ и Cs₂CO₃.

Несмотря на то, что 2-Me-ТГФ является предпочтительным растворителем для превращения, также можно использовать многие другие инертные растворители. Неограничивающие примеры подобных растворителей включают ТГФ, этилацетат и метил-трет-бутиловый эфир.

Соединения по настоящему изобретению можно получить согласно примерам, представленным ниже. Примеры представлены в целях демонстрации, а не ограничения, получения соединений по данному изобретению.

Примеры

Согласно настоящему изобретению приведены следующие примеры для иллюстрации предпочтительных способов получения соединений по данному изобретению.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует способ получения соединения 4.

Раствор 3 (1,64 г, 4 ммоль), триметилсилилацетилена (1,13 мл, 8 ммоль), комплекса бромида меди(I) - диметилсульфида (34 мг, 0,16 ммоль), ацетата палладия(II) (19 мг, 0,08 ммоль), трифенилфосфина (87 мг, 0,32 ммоль) в дегазированном триэтиламине (16 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 22 часов. Коричневую суспензию разбавляли этилацетатом (EtOAc, 20 мл) и выпаривали при пониженном давлении (200-20 мбар) при 45°C. Остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) и фильтровали через воронку из спеченного стекла, чтобы удалить нерастворимое вещество. Органический слой отделяли, промывали водой (20 мл), водную фазу снова экстрагировали EtOAc (20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали. Коричневый остаток (2,0 г) очищали с помощью растворения в уксусной кислоте (AcOH, 12 мл) при 70°C и осадок выпадал при добавлении через 5 минут воды (5 мл). Густую оранжевую суспензию охлаждали и перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение 1 часа, затем фильтровали. Продукт 4 промывали дважды водной AcOH (1:1, 3 мл) и один раз водой (5 мл). После сушки при 45°C/20 мбар в течение 2 часов получали 1,68 г (98%, ГЖХ 96%, ВЭЖХ 89% чистоты) оранжевого кристаллического твердого соединения 4.

Пример 2

Этот пример иллюстрирует другой способ получения соединения 4.

Раствор 7 (3,66 г, 8 ммоль), триметилсилилацетилена (2,26 мл, 16 ммоль), комплекса бромида меди(I) - диметилсульфида (67 мг, 0,32 ммоль), ацетата палладия(II) (37 мг, 0,16 ммоль), трифенилфосфина (173 мг, 0,64 ммоль) в дегазированном триэтиламине (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 20 часов. Коричневую суспензию разбавляли этилацетатом (EtOAc, 20 мл) и выпаривали при пониженном давлении (200-20 мбар) при 45°C. Остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) и фильтровали через воронку из спеченного стекла, чтобы удалить нерастворимое вещество. Органический слой отделяли, промывали водой (20 мл), водную фазу повторно экстрагировали EtOAc (20 мл) и объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Коричневый остаток (3,7 г) очищали в ходе растворения в AcOH (22 мл) при 100°C и осадок выпадал при добавлении через 10 минут воды (8 мл). Густую оранжевую суспензию охлаждали и перемешивали при к.т.в течение 1 часа, затем фильтровали. Продукт 4 промывали дважды водной AcOH (1:1, 10 мл) и дважды водой (10 мл). После сушки при 45°C/20 мбар в течение 16 часов получали 3,0 г (87%, ГЖХ 97% чистоты) оранжевого кристаллического твердого соединения 4.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует способ получения соединения 5.

Промежуточное соединение 4 (3,0 г, 7 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (8 мл) и MeOH (12 мл). Цианид калия (0,49 г, 7,3 ммоль) добавляли, и темно коричневый раствор перемешивали в атмосфере аргона при к.т.в течение 16 часов, затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток (2,82 г) очищали при растворении в AcOH (21 мл) при к.т.и осадок выпадал при добавлении через 10 минут воды (7 мл). Бежевую суспензию перемешивали при к.т.в течение 1 часа, затем фильтровали. Продукт 5 промывали дважды водной AcOH (1:1, 10 мл) и дважды водой (10 мл). После сушки при 45°C/20 мбар в течение 16 часов получали 2,0 г (80%, ВЭЖХ 96% чистоты) бежевого кристаллического твердого соединения 5. Фильтрат снова фильтровали, получая дополнительное вещество (0,3 г, 11%, ВЭЖХ 77%) соединения 5.

Пример 4

Этот пример иллюстрирует способ получения соединения A.

Ацетилен 5 (53 мг, 0,15 ммоль) растворяли в дегазированном морфолине (1 мл) и обрабатывали последовательно 2-амино-5-йодпиридином (35 мг, 0,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (4 мг, 0,003 ммоль) и комплексом бромида меди(I) - диметилсульфида (1 мг, 0,006 ммоль). Коричневый раствор перемешивали в атмосфере аргона при 75°C в течение 0,5 часа, затем распределяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали EtOAc (5 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали