Режим дозирования pi-3 киназы

Режим дозирования pi-3 киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к режиму дозирования ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Более конкретно, настоящее изобретение относится к режиму дозирования ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения пациентов, страдающих от пролиферативного заболевания, такого как, например, рак, с использованием ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3 киназы), который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпосылки создания изобретения

Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI-3 киназа или PI3K) включает семейство липид- и серин/треонин-киназ, которые катализируют перенос фосфата в положение D-3' инозитол-липидов с получением фосфоинозитол-3-фосфата (PIP), фосфоинозитол-3,4-дифосфата (PIP2) и фосфоинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), которые, в свою очередь, действуют как вторичные мессенджеры в сигнальных каскадах путем соединения белков, содержащих плекстрин-гомологии, FYVE, Phox и другие фосфолипид-связывающие домены в разнообразные сигнальные комплексы, которые часто расположены на плазматической мембране ((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Из двух классов PI3K, входящих в класс 1, PI3K класса 1A представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы p110 (изоформы α, β, δ), конститутивно связанной с регуляторной субъединицей, которая может представлять собой p85α, P55α, p50α, ρ85β или ρ55γ. В классе 1В имеется подкласс только из одного члена семейства, который представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы p110γ, связанной с одной из двух регуляторных субъединиц, P101 или p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Модулирующие домены субъединиц p85/55/50 включают домены Src гомологии (SH2), которые связывают остатки фосфотирозина в конкретной последовательности на активированном рецепторе, и цитоплазматические тирозинкиназы, приводя к активации и локализации PI3K класса 1. PI3K класса 1B активируется непосредственно рецепторами, связывающими G-белки, которые связывают разнообразный репертуар пептидных и непептидных лигандов (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). Следовательно, полученные фосфолипидные продукты PI3K класса связывают рецепторы, расположенные выше по сигнальной цепи, с клеточными активностями, расположенными по ходу сигнальной цепи, включая пролиферацию, выживание, хемотаксис, клеточный трафик, подвижность, обмен веществ, воспалительные и аллергические реакции, транскрипция и трансляция (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)).

Ингибиторы PI-3 киназы являются полезными терапевтическими соединениями для лечения различных патологических состояний у человека. Аберрантное регулирование PI3K, которые часто повышает выживаемость посредством активации Akt, является одним из наиболее распространенных событий при раке у человека, и, как было показано, они происходят на нескольких уровнях. Ген-супрессор рака PTEN, который дефосфорилирует фосфоинозитиды в положении 3' инозитольного кольца, и таким образом противодействует активности PI3K, функционально отсутствует в различных опухолях. В других опухолях гены изоформ P110α, PIK3CA и Akt амплифицируются, и повышают экспрессию белка их генных продуктов, что было продемонстрировано для нескольких раковых заболеваний человека. Кроме того, мутации и транслокации p85α, которые служат для повышающей регуляции комплекса p85-р110, были описаны для нескольких раковых заболеваний человека. Наконец, соматические миссенс-мутации в PIK3CA, которые активируют нисходящие сигнальные пути, были достаточно часто описаны для различных раков человека (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Эти наблюдения показывают, что дерегулирование фосфоинозитол-3-киназы и компонентов по нисходящей и восходящей ветви этого сигнального пути является одним из наиболее распространенных приемов дерегулирования, связанного со злокачественными опухолями человека и пролиферативныи заболеваниями (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)).

Эффективность ингибитора PI-3 киназы, соединения 5-(2,6-ди-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-4-трифторметил-пиридин-2-иламин (также известного как BKM120), при лечении солидных опухолей человека была описана в работе Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90.

Ингибиторы киназы PI-3, вводимые в терапевтических дозах, могут вызывать негативное побочное действие, в том числе, но не ограничиваясь указанными, изменение настроения, гипергликемию, сыпь, диарею, анорексию, тошноту, слабость, зуд и воспаление слизистых оболочек. Ежедневное введение 100 мг BKM120 пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, может вызвать негативные побочные эффекты, описанные в работе Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90.

Таким образом, существует потребность в лекарственных средствах, которые являются ингибиторами PI3K, как таковых в целом, для введения пациентам в самых низких эффективных количествах, чтобы свести к минимуму любые известные побочные эффекты от препарата, а также любые неизвестные побочные эффекты.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания, включающего первое: введение пациенту-человеку, нуждающемуся в этом соединении формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день; второе: определение, имеет ли указанный пациент состояние, выбранное из нейтропении, тромбоцитопении, повышенных уровней сывороточного креатина, билирубина, бессимптомной амилазы и/или липазы, изменения настроения, нейротоксичности, гипергликемии, сыпи, диареи, анорексии, тошноты, слабости, пневмонита, зуда и воспаления слизистой оболочки, после ежедневного приема указанным пациентом-человеком от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; и третье: уменьшение дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли до количества от приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг в день, вводимому в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, применяемого при лечении пролиферативного заболевания, где лекарственное средство содержит от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I), и его вводят пациенту-человеку, нуждающемуся в этом, в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения пролиферативного заболевания, включающего введение от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Изобретение также относится к терапевтическому режиму, включающему введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, применяемой при лечении пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающей терапевтически эффективное количество от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которую вводят в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Изобретение также относится к упаковке, содержащей фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в комплекте с инструкциями для введения указанной композиции в количестве приблизительно 60 мг до приблизительно 120 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в течение пяти последовательных дней в любом семидневном периоде.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, составляющем от приблизительно 60 до приблизительно 120 мг в день в течение пяти последовательных дней в любой семидневный период.

Общие термины, используемые здесь, определяются следующими значениями, если иное не указано в явном виде.

Термины "содержащий" и "включающий" используются здесь в их открытом и не ограничивающем смысле, если не указано иное.

Термины, приведенные в единственном числе, и аналогичные указания в контексте описания изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения), должны толковаться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если не указано иное или если это явно противоречит контексту. В случае, если для соединений, солей и т.п. используется множественное число, то это определение следует понимать также как одно соединение, соль или т.п.

Термин "ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы" или "ингибитор PI3K" используется по отношению к соединению, которое нацелено на PI3-киназу, снижает или ингибирует PI3-киназу. Было показано, что активность PI3-киназы увеличивается в ответ на ряд стимулирующих гормональных и ростовых факторов, в том числе на инсулин, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, колониестимулирующий фактор и фактор роста гепатоцитов, и PI3-киназа участвует в процессах, связанных с ростом и трансформацией клеток.

Термин "алкил" относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, это выражение охватывает неразветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Это выражение также включает изомеры с разветвленной цепью из линейных алкильных групп, в том числе, но не ограничиваясь ими, следующие, которые представлены в качестве примера: -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -C(CH₂CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)-CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH_2-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃) и другие. Таким образом, выражение "алкильные групп" включает алкильные группы, первичные, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода.

Термин "алкилен" относится к тем же остаткам, как описано выше для определения "алкил", но имеющим две точки присоединения. Примеры алкиленов включают этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), диметилпропилен (-CH₂C(CH₃)₂CH₂-) и циклогексилпропилен (-CH₂CH₂CH(C₆H₁₃)-).

Термин "алкенил" относится к группам с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или с циклической структурой, содержащим от 2 до приблизительно 20 атомов углерода, как описано выше в отношении алкильных групп, за исключением того, что они имеют одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры таких групп включают среди прочих, но не ограничиваются ими, винил, -CH=С(Н)(СН₃), -CH=C(CH₃)₂, C(CH₃)=С(Н)₂, C(CH₃)=С(Н)(СН₃), C(CH₂CH₃)=CH₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил. Предпочтительные алкенильные группы включают линейные и разветвленные алкенильные группы и циклические алкенильные группы, имеющие от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "алкинил" относится к группам с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или с циклической структурой, содержащим от 2 до приблизительно 20 атомов углерода, как описано выше в отношении алкильных групп, за исключением того, что они имеют одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Примеры таких групп включают среди прочих, но не ограничиваются ими, -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), C(H₂)C≡C(Н), -С(Н)₂C≡C(СН₃) и C(H)₂C≡C(CH₂CH₃). Предпочтительные алкинильные группы включают линейные и разветвленные алкинильные группы, имеющие от 2 до 12 атомов углерода или от 2 до 6 атомов.

Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть замещенными. "Замещенный алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, в которой одна или несколько связей с углеродом(ами) или водород(ы) заменены связью с неводородными и неуглеродными атомами, такими как, но не ограничиваясь ими, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкокси группы, арилокси группы и эфирные группы; атом серы в таких группах, как тиоловые группы, алкил- и арил-сульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах, как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ароматические амины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах, как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены на связь(и) более высокого порядка (например, на двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород, в группах оксо, карбонильных, карбоксильных и сложных эфиров; азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы, кроме того, включают алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с арильной, гетероарильной, гетероциклильной или циклоалкильной группами. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, помимо прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменены одной или несколькими связями с группой фтора, хлора или брома. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые включают трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода таким образом, что замещенные алкильные группы содержат группы гидроксила, алкокси или арилокси. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые включают амин, или замещенный или незамещенный алкиламин, диалкиламин, ариламин, (алкил)(арил)амин, диариламин, гетероциклиламин, дигетероциклиламин, (алкил)(гетероциклил)амин, или (арил)(гетероциклил)амин. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают такие группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с группами арила, гетероарила, гетероциклила или циклоалкила. Примерами замещенных алкилов являются: -(СН₂)₃NH₂, -(СН₂)₃NH(CH₃), -(СН₂)₃NH(CH₃)₂, -CH₂C(=CH₂)CH₂NH₂, -CH₂C(=O)CH₂NH₂, -СН₂S(=O)₂CH_3, -CH₂ОСН₂NH_2, -CO₂H. Примерами заместителей в замещенных алкилах являются: CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, -OC(=O)CH_3, -OC(=O)NH_2, -OC(=O)N(CH₃)_2, -CN, -NO₂, -C(=O)CH₃, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂,-N(CH₃)₂, -NHSO₂CH₃, -NHCOCH₃, -NHC(=O)OCH₃, -NHSO₂CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂NH₂ и галоген.

Термин "замещенный алкенил" имеет такое же значение в отношении алкенильных групп, как и термин "замещенные алкильные группы" в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенный алкенил включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с углеродом, который связан двойной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых один из атомов, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, который не имеет двойной связи с другим атомом углерода.

Термин "замещенный алкинил" имеет такое же значение в отношении алкинильных групп, как и термин "замещенные алкильные группы" в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенный алкинил включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с углеродом, который связан тройной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, который не имеет тройной связи с другим атомом углерода.

Термин "алкокси" относится к группе RO-, где R представляет собой алкил. Характерные примеры алкокси групп включают метокси, этокси, трет-бутокси, трифторметокси и т.п.

Термин "галоген" или "гало" относится к хлору, брому, фтору и иоду. Термин "галогеналкил" относится к алкильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. Термин "галогеналкокси" относится к алкоксильному радикалу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.

Термин "амино" в данном описании обозначает группу -NH₂. Термин "алкиламино" в данном описании обозначает группу -NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "ариламино" в данном описании обозначает группу -NRR', где R представляет арил, и R' представляет собой водород, алкил или арил. Термин "аралкиламино" обозначает в данном описании группу -NRR', где R представляет собой аралкил и R' представляет собой водород, алкил, арил или аралкил.

Термин "алкоксиалкил" относится к группе -alk₁-O-alk₂, где alk₁ представляет собой алкил или алкенил, и alk₂ представляет собой алкил или алкенил. Термин "арилоксиалкил" относится к группе -алкил-O-арил. Термин "аралкоксиалкил" относится к группе -алкиленил-O-аралкил.

Термин "алкоксиалкиламино" в данном описании обозначает группу -NR-(алкоксиалкил), где R, как правило, представляет собой водород, аралкил или алкил.

Термин "аминокарбонил" в данном описании обозначает группу C(О)-NH₂. Термин "замещенный аминокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "ариламинокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой арил и R' представляет собой водород, алкил или арил. Термин "аралкиламинокарбонил" относится в данном описании к группе C(О)-NRR', где R представляет собой аралкил, и R' представляет собой водород, алкил, арил или аралкил.

Термин "аминосульфонил" относится в данном описании к группе S(О)₂-NH₂. Термин "замещенный аминосульфонил" относится в данном описании к группе -S(О)₂-NRR', где R представляет собой алкил, и R' представляет собой водород или алкил. Термин "аралкиламиносульфониларил" относится в данном описании к группе арил-S(О)₂-NH-аралкила.

Термин "карбонил" относится к двухвалентной группе -C(O)-.

Термин "карбонилокси" относится в целом к группе -C(О)-О. Такие группы включают сложные эфиры, C(О)=О-R, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил или аралкил. Термин "карбонилоксициклоалкил" в данном документе относится в целом к "карбонилоксикарбоциклоалкилу" и "карбонилоксигетероциклоалкилу", где R представляет собой карбоциклоалкил или гетероциклоалкил, соответственно. Термин "арилкарбонилокси" относится в данном описании к группе C(O)-O-арил, где арил представляет собой моноциклическую или полициклическую группу, карбоциклоарил или гетероциклоарил. Термин "аралкилкарбонилокси" относится в данном описании к группе C(O)-O-аралкила.

Термин "сульфонил" относится в данном описании к группе -SO₂-. Термин "алкилсульфонил" относится к замещенным сульфонилам, имеющим структуру -SО₂R-, в которой R представляет собой алкил. Алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, как правило, представляют собой алкилсульфонильную группу, включающую в структуре основной цепи от 1 до 6 атомов углерода. Таким образом, типичные алкилсульфонильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, метилсульфонил (т.е. где R представляет собой метил), этилсульфонил (т.е. где R представляет собой этил), пропилсульфонил (т.е. где R представляет собой пропил) и т.п. Термин "арилсульфонил" относится в данном описании к группе -SО₂-арила. Термин "аралкилсульфонил" относится в данном описании к группе -SО₂-аралкила. Термин "сульфонамидо" относится в данном описании к группе -SО₂NH₂.

Термин "карбониламино" относится к двухвалентной группе -NH-C(O)-, в которой атом водорода амидного азота в группы карбониламино может быть заменен на алкил, арил или аралкил. Эти группы включают группы, такие как сложные эфиры карбамата (-NH-C(O)-OR) и амиды NH-С(О)-R, где R представляет собой линейный или разветвленный алкил, циклоалкил или арил, или аралкил. Термин "алкилкарбониламино" относится к алкилкарбониламино, где R представляет собой алкил, имеющий от 1 до приблизительно 6 атомов углерода в структуре главной цепи. Термин "арилкарбониламино" относится к группе -C-NH(О)-R, где R представляет собой арил. Аналогично, термин "аралкилкарбониламино" относится к карбониламино, где R представляет собой аралкил.

Термин "циклоалкил" относится к моно- или полициклическим, гетероциклическим или карбоциклическим алкильным заместителям. Иллюстративные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и кольца, замещенные алкильными группами с линейной и разветвленной цепью, как определено выше. Иллюстративные заместители циклоалкилов имеют от 3 до 8 атомов в главных структурах (т.е. в кольцах), где каждый атом в главной структуре является атомом углерода или гетероатомом. Термин "гетероциклоалкил" относится в данном описании к циклоалкильным заместителям, имеющим от 1 до 5, и более типично от 1 до 4 гетероатомов в структуре кольца. Подходящими гетероатомами, используемыми в соединениях по настоящему изобретению, являются азот, кислород и сера. Типовые гетероциклоалкильные группы включают, например, морфолино, пиперазинил, пиперадинил и т.п. Карбоциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, в которых все атомы в кольце являются атомами углерода. При описании циклоалкильных заместителей, термин "полициклические" относится в данном описании к конденсированным и не-конденсированным циклическим алкильным структурам.

Термины "замещенный гетероцикл", "гетероциклическая группа", "гетероцикл" или "гетероциклил", используемые здесь, относятся к любому 3- или 4-членному кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или к 5- или 6 членному кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы; при этом 5-членное кольцо имеет 0-2 двойные связи, и 6-членное кольцо имеет 0-3 двойные связи; атом азота и атом серы могут быть необязательно окислены; гетероатомы азота и серы могут быть необязательно квартернизированы; и включающему любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или с другим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, независимо определенным выше. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, пирролил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил); конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, изоиндолил, индолинил, индолизинил, хинолил, индазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2, -тиадиазолил); насыщенный от 3 до 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь этим, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь этим, дигидродитиенил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетра-гидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь ими, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваясь этим, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксоил (например, 1,3-бензодиоксоил); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, таких как, но не ограничиваясь этим, дигидрооксатиенил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензодитиенил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов кислорода, такие, как бензоксатиенил. Предпочтительные гетероциклы включают, например, диазапинил, пиррил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метил-пиперазинил, азетидинил, N-метилазетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил, и бензотиенил. Гетероциклические группы также включают группы, как описано выше, в которых один или несколько атомов серы в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (т.е. сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклические группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклические группы содержат 5 или 6 кольцевых членов. Наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают пиперазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, хинуклидин и тетрагидрофуран.

Гетероциклические радикалы могут быть незамещенными, монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо (С=О), алкилимино (RN=, где R представляет собой алкил или алкокси), амино, алкиламино, диалкиламино, ациламиноалкил, алкокси, тиоалкокси, полиалкокси, алкил, циклоалкил или галогеналкил. "Незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, и он не включает гетероциклические группы, которые имеют другие группы, такие как алкил или групп, связанные с одним из кольцевых членов, как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, которые представляют собой замещенные гетероциклические группы.

Гетероциклические группы могут быть присоединены в различных положениях, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, представленным в настоящем описании.

где R представляет собой Н или гетероциклический заместитель, как описано здесь.

Иллюстративные гетероциклы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, фуранил, триазолил бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, нафтпиридинил, индазолил и хинолизинил.

Термин "арил" относится к необязательно замещенным моноциклическим и полициклическим ароматическим группам, имеющим в главной цепи от 3 до 14 атомов углерода или гетероатомов, и он охватывает карбоциклические арильные группы и гетероциклические арильные группы. Этот термин относится к, но не ограничиваются ими, таким группам, как фенил, бифенил, антраценил и нафтенил, приведенным в качестве примера. Карбоциклическими арильными группами являются арильные группы, в которых все кольцевые атомы в ароматическом кольце представляют собой атомы углерода. Термин "гетероарил" относится в данном описании к арильным группам, имеющим от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой атомы углерода.

Термин "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин. Он не включает арильные группы, которые имеют другие группы, такие как алкил или галоген, связанные с одной из кольцевых членов; арильные группы, такие как толил, рассматриваются здесь как замещенные арильные группы, как описано ниже. Предпочтительно, когда незамещенная арильная группа представляет собой фенил. В некоторых случаях незамещенные арильные групп могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, кислорода, азота и/или серы в исходном соединении.

Термин "замещенный арил" имеет то же значение в отношении незамещенных арильных групп, как и замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Тем не менее, замещенный арил также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода присоединен к одному из атомов, которые не являются углеродом или водородом, как описано выше, а также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы соединены с замещенным и/или незамещенным алкилом, алкенилом или алкинилом, как определено здесь. Этот термин охватывает связанные структуры, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами в алкильной, алкенильной или алкинильной группе, создавая конденсированную кольцевую систему (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Таким образом, термин "замещенный арил" включает среди прочих соединений, но без ограничения, толил и гидроксифенил.

Термин "замещенный гетероарил", используемый здесь, относится к гетероарильной группе, как определено здесь, с независимым замещением одного, двух или трех атомов водорода на Cl, Br, F, I, ОН, -CN, C₁-C₃-алкил, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкокси, замещенный арилом, галогеналкилом, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксальдегидом, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом. Кроме того, любой заместитель может представлять собой арил, гетероарил или гетероциклоалкил.

При использовании в отношении арильных заместителей, термин "полициклический арил" относится в данном описании к конденсированным и не конденсированным циклическим структурам, в которых по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, таким как, например, бензодиоксол (который имеет гетероциклическую структуру, сконденсированную с фенильной группой, т.е. ), нафтил и т.п. Примеры арильных или гетероарильных групп, используемые в качестве заместителей в соединениях по настоящему изобретению включают фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, нафтил, бензотиазолил, бензопиридил, бензимидазолил и т.п.

Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Как правило, аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, имеют от 1 до 6 атомов углерода, входящих в алкильную часть аралкильной группы. Подходящие аралкильные группы, используемые в соединениях по настоящему изобретению, включают, например, бензил, пиколил и т.п.

Иллюстративные гетероарильные группы включают, например, такие, как показано ниже. Эти гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены и могут быть присоединены в различных положениях, как будет ясно специалистам в данной области органической и медицинской химии, в сочетании с раскрытием, представленным в настоящем описании.

Иллюстративные гетероарилы включают, например, имидазолил, пиридил, тиазолил, триазолил бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.

Термин "биарил" относится к группе или заместителю, с которым связаны две арильные группы, не конденсированные друг с другом. Примеры биарильных соединений включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенил, феноксибензол, (2-фенилэтил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и тому подобное. Предпочтительные замещенные биарильные группы включают: 2-(фениламино)-N-[4(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-N-(4)-(2-фенилэтил)фенил]пропанамид, 2-амино-N-(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2H-бензо[d]1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-N-[4-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-феноксибензол, N-(2-аминоэтил)-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4-фторфенил)метил]амино}-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенил-бензол, 2-(циклогексиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-(4-пиридиламино)ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, N-[(4)-(2-фенилэтинил)фенил]пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-N-(4)-(2-фенилэт