Комбинации соединений-ингибиторов акт и абиратерона, и способы применения

Комбинации соединений-ингибиторов акт и абиратерона, и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРИОРИТЕТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/470803, которая была подана 1 апреля 2011 года, и предварительной заявки на патент США 61/470624, которая была подана 1 апреля 2011 года. Все содержание указанных предварительных заявок настоящим включено посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение в общем относится к фармацевтическим комбинациям соединений с активностью против гиперпролиферативных нарушений, таких как рак, и которые включают соединения, которые ингибируют активность AKT-киназы. Изобретение также относится к способам применения комбинаций для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или связанных патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы (PK) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп на остатках тирозина, серина и треонина в белках путем переноса концевого (гамма) фосфата с АТФ. Через пути передачи сигнала указанные ферменты модулируют рост, дифференцировку и пролиферацию клеток, т.е. фактически все аспекты жизни клетки так или иначе зависят от активности PK (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Кроме того, аномальную активность PK связывали с множеством нарушений, в пределах от относительно не опасных для жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга). Протеинкиназы являются важным классом мишеней для терапевтической модуляции (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).

В опубликованной международной заявке на патент WO 2008/006040 обсуждается ряд ингибиторов AKT формулы I:

В настоящее время сохраняется потребность в улучшенных способах и композициях, которые могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было определено, что аддитивные или синергические эффекты при ингибировании роста раковых клеток in vitro и in vivo могут быть достигнуты путем введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторыми другими определенными химиотерапевтическими средствами. Комбинации и способы могут быть применимы в лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему a) соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли; и b) одного или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства (карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и т.д.), иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973.

Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и химиотерапевтическое средство могут быть составлены в комбинированной форме для введения в комбинации в качестве фармацевтической композиции, или они могут быть поочередно (последовательно) введены раздельно в виде терапевтической комбинации.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, модулируемого AKT-киназой, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему a) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и b) одного или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973.

В одном аспекте изобретения предложена комбинация a) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и b) одного или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, для лечения гиперпролиферативного нарушения.

В одном аспекте изобретения предложена комбинация a) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли; и b) одного или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, для лечения заболевания или состояния, модулируемого AKT-киназой.

В одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, где одно или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, вводят млекопитающему.

В одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, модулируемого AKT-киназой, у млекопитающего, где одно или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, вводят млекопитающему.

В одном аспекте изобретения предложен набор, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, контейнер, а также вкладыш в упаковку или этикетку с указаниями по применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более средствами, выбранными из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, для лечения гиперпролиферативного нарушения.

В одном аспекте изобретения предложен продукт, включающий соединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль и химиотерапевтическое средство, выбранное из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973; в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении гиперпролиферативного нарушения.

В одном аспекте изобретения предложен продукт, включающий соединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль и абиратерон или его фармацевтически приемлемую соль; в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении гиперпролиферативного нарушения, такого как рак предстательной железы.

В дополнение к обеспечению улучшенного лечения данного гиперпролиферативного нарушения, введение некоторых комбинаций изобретения может повысить качество жизни пациента по сравнению с качеством жизни, которое имеет тот же пациент, получающий другое лечение. Например, введение пациенту комбинации соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и химиотерапевтического средства, как описано в настоящей заявке, может обеспечить повышение качества жизни по сравнению с качеством жизни, которое имел бы тот же пациент, если бы он получал только химиотерапевтическое средство в качестве терапии. Например, комбинированная терапия с использованием комбинации, описанной в настоящей заявке, может снижать дозу необходимых химиосредств, уменьшая тем самым побочные эффекты, связанные с высокой дозой химиотерапевтических средств (например, тошноту, рвоту, потерю волос, высыпание, сниженный аппетит, потерю веса и т.д.). Комбинация также может вызывать уменьшение опухолевой нагрузки и ассоциируемых неблагоприятных явлений, таких как боль, дисфункция органов, потеря веса и т.д. Таким образом, в одном аспекте изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для терапевтического применения в целях повышения качества жизни пациента, который проходит лечение от гиперпролиферативного нарушения с использованием средства, выбранного из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973. Соответственно, в другом аспекте изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для терапевтического применения в целях повышения качества жизни пациента, который проходит лечение от гиперпролиферативного нарушения с использованием абиратерона или его фармацевтически приемлемой соли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 представлены данные для соединения формулы 1a (GDC-0068), вводимого внутрь, + абиратерон в первичных опухолях предстательной железы LuCaP35V.

На фигуре 2 представлены данные для соединения формулы 1a (GDC-0068), вводимого внутрь, + абиратерон в первичных опухолях предстательной железы DU-145.x1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЙ

Слова "включает" и "включающий", при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, служат для определения присутствия установленных свойств, целых чисел, компонентов или стадий, но не исключают присутствие или добавление одного или большего количества других свойств, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.

Активность антиандрогенных вариантов терапии, включающих бикалутамид, агонист GnRH и абиратерон, привела к повышению выживаемости пациентов с раком предстательной железы. Однако почти у всех пациентов, у которых имели место поздние стадии гормоночувствительного рака предстательной железы, наблюдали переход в CRPC (КРПЖ), и при этом требовались другие формы терапии. Активация сигнализации PI3K/Akt, часто проявляющаяся в потере PTEN, является частым признаком КРПЖ. Нарушение регуляции данного пути приводит к активации нижестоящих мишеней (например, PRAS40, MTOR, GSK3b, FOXO и т.д.), вовлеченных в выживание, пролиферацию, прогрессию клеточного цикла, рост, миграцию и ангиогенез. Примечательно, что простат-специфическая делеция PTEN в моделях на мышах надежно воспроизводит свойства рака предстательной железы человека, а делеция Akt1 в условной модели с нокаутом Pten существенно уменьшает раковые образования предстательной железы (Chen et al., 2006; Guertin et al., 2009; Nardella et al., 2009). Кроме того, делеция Pten вызывает андрогенонезависимость в линиях клеток и моделях на мышах рака предстательной железы (Gao et al., 2006; Jiao et al., 2007). У больных раком предстательной железы потеря PTEN связана с более высокими баллами по шкале Глисона, рецидивом после простатэктомии, метастазами в костной ткани и прогрессией до кастраторезистентности. Более того, потеря PTEN связана с уменьшением общей выживаемости. В совокупности, представленные результаты указывают, что активация пути PI3K/Akt является важным фактором развития рака предстательной железы.

Недавние неклинические данные указывают, что при PTEN-дефицитном КРПЖ между путями AR и PI3K/Akt присутствует взаимная перекрестная связь. В частности, активация пути PI3K/Akt связана с подавлением андрогенной сигнализации, а ингибирование пути PI3K/Akt восстанавливает AR сигнализацию в PTEN-дефицитных клетках предстательной железы. Предполагаемые механизмы, объясняющие подобные наблюдения, включают ингибирование PI3K/Akt, приводящее к обратной активации AR через апрегуляцию HER-киназ, и ингибирование AR, уменьшающее обратное ингибирование Akt под действием фосфатазы PHLPP (Carver et al., 2011). Данная взаимная кооперативность между путями PI3K/Akt и AR позволяет предположить, что ингибирование только одного пути могло бы привести к недостаточной клинической эффективности. Таким образом, одновременное ингибирование путей AR и PIK3/Akt может привести к более полному подавлению жизнеспособности опухолевых клеток и более надежному благоприятному клиническому результату.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, где алкильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме, -CH₃), этил (Et,-CH₂CH₃), 1-пропил (n-pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода, по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp² двойной связью, где алкенильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и т.п.

Термин "алкинил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода, по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью, где алкинильный радикал необязательно может быть независимо замещен одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему 3-12 атомов углерода в виде моноциклического кольца или 7-12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие 7-12 атомов, могут быть организованы, например, как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть организованы как бицикло [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, получаемый за счет удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в примерных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, которые являются производными бензола (фенил), замещенные бензолы, нафталин, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.п. Арильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" в настоящем описании используются взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему 3-20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы, а остальные атомы в кольце представляют собой C, где один или более атомов в кольце необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим 3-7 членов кольца (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бициклом, содержащим 7-10 членов кольца (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системой. Гетероциклы описаны в публикациях Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), а именно, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), а именно, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин "гетероцикл" включает гетероциклоалкокси. "Гетероциклил" также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим, карбоциклическим или гетероциклическим, кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил и N-пиридил мочевины. Спирогруппы также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода в кольце замещены оксогруппами (=O), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в настоящем описании необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу из 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными в настоящей заявке.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углерод-связанные), азот (азот-связанные) или кислород (кислород-связанные), если это возможно. В качестве неограничивающего примера, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве неограничивающего примера, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому воздействию и профилактическим или превентивным мерам, цель которых заключается в предотвращении или замедлении (уменьшении) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как рост, развитие или распространение рака. В рамках настоящего изобретения выгодные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, уменьшение проявления симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) течения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение тяжести или ослабление заболевания и ремиссию (частичную или полную), которая может быть обнаружена или не обнаружена. "Лечение" может также означать продление выживания по сравнению с выживанием, ожидаемым без получения лечения. Лица, нуждающиеся в лечении, включают лиц, уже имеющих заболевание или нарушение, а также склонных к развитию заболевания или нарушения, или лиц, у которых необходимо предотвратить развитие заболевания или нарушения.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения настоящего изобретения, которое обеспечивает (i) лечение конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабление, уменьшение тяжести или устранение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращение или задержку начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящей заявке. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или уменьшать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В случае если лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В отношении противоопухолевой терапии эффективность может быть измерена, например, при оценке времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определении частоты ответа (RR).

Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток, или описывают его. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкозы. Более конкретные примеры таких раковых опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также злокачественные образования головы и шеи. Рак желудка, как используется в настоящем описании, включает рак, который может развиваться в любой части желудка и распространяться по всему желудку и в другие органы, особенно в пищевод, легкие, лимфатические узлы и печень.

"Химиотерапевтическое средство" является биологическим (высокомолекулярным) или химическим (низкомолекулярным) соединением, применяемым в лечении рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие средства, антиметаболиты, растительные алкалоиды, являющиеся веретенными ядами, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, белки, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в "направленной терапии", и обычную ненаправленную химиотерапию.

Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается ими, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней, овец и домашнюю птицу.

Термин "вкладыш в упаковку" используется для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию по показаниям, применению, дозировке, введению, противопоказаниям и/или предупреждения относительно применения таких терапевтических продуктов.

Фраза "фармацевтически приемлемая соль", используемая в настоящем описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения изобретения. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу, такую как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любой органической или неорганической молекулой, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. В случаях, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, она может иметь несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

Если соединение является основанием, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным из уровня техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п. Кислоты, которые обычно считают подходящими для получения фармацевтически пригодных или приемлемых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в публикациях P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton PA; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., на их веб-сайте). Содержание указанных источников включено в настоящее описание посредством ссылки.

Если соединение является кислотой, то требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает, что вещество или композиция должны быть совместимыми, химически и/или токсикологически, с другими компонентами, составляющими лекарственную форму, и/или с млекопитающим, которое подвергают лечению с использованием данной лекарственной формы.

"Сольват" относится к физической ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения изобретения. Соединения могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Такая физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического вещества. Получение сольватов является общеизвестным, например, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611 (2004). Подобные способы получения сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описаны в публикациях E.C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603 604 (2001). Типичный, неограничивающий процесс включает растворение соединения изобретения в требуемом количестве нужного растворителя (органического или водного, или их смесей), при температуре выше температуры окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методы, такие как, например, ИК-спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в форме сольвата (или гидрата).

Термин "синергический", используемый в настоящем описании, относится к терапевтической комбинации, которая является более эффективной, чем аддитивные эффекты двух или более отдельных средств. Определение синергического взаимодействия между соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью и одним или более химиотерапевтическими средствами может быть основано на результатах, полученных из анализов, описанных в настоящей заявке. Результаты указанных анализов можно проанализировать, используя комбинацию метода Chou и Talalay и анализ дозы-эффекта с помощью программы CalcuSyn, с получением комбинаторного индекса (Chou and Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55). Комбинации, предложенные в настоящем изобретении, оценивали в нескольких системах анализа, и полученные данные могут быть проанализированы с использованием стандартной программы для количественного определения синергизма, аддитивизма и антагонизма между противоопухолевыми средствами. Подходящей программой является программа, описанная Chou и Talalay в "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy", Academic Press, 1987, Chapter 2. Значения комбинаторного индекса меньше 0,8 указывают на синергию, значения больше 1,2 указывают на антагонизм, и значения от 0,8 до 1,2 указывают на аддитивные эффекты. Комбинированная терапия может обеспечивать "синергию" и оказаться "синергической", т.е. достигаемый эффект при использовании активных компонентов вместе превышает сумму эффектов от использования соединений по отдельности. Синергический эффект может быть достигнут, когда активные компоненты: (1) включают в одну композицию и вводят или доставляют одновременно в комбинированной, единичной дозированной лекарственной форме; (2) доставляют последовательно или параллельно в виде отдельных форм; или (3) согласно каким-либо другим схемам. При доставке в последовательной терапии синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, при различных инъекциях в отдельных шприцах. Как правило, в процессе последовательной терапии эффективную дозу каждого активного компонента вводят последовательно, т.е. поочередно, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных компонентов вводят вместе. В некоторых примерах комбинационные эффекты оценивали, используя независимую модель BLISS и модель наибольшего отдельного средства (HSA) (Lehar et al., 2007, Molecular Systems Biology 3:80). Оценки BLISS количественно определяют степень потенцирования от отдельных средств, при этом оценка BLISS >0 предполагает превышение простой аддитивности. Оценка HSA >0 указывает, что комбинационный эффект превышает максимум ответов отдельных средств в соответствующих концентрациях.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения гиперпролиферативного нарушения, в котором введение соединения формулы I или его соли и одного или более средств, выбранных из 5-FU, платиносодержащего средства, иринотекана, доцетаксела, доксорубицина, гемцитабина, SN-38, капецитабина, темозоломида, эрлотиниба, PD-0325901, паклитаксела, бевацизумаба, пертузумаба, тамоксифена, рапамицина, лапатиниба, PLX-4032, MDV3100, абиратерона и GDC-0973, обеспечивает синергический эффект при лечении гиперпролиферативного нарушения. В другом аспекте синергический эффект имеет значение комбинаторного индекса менее чем приблизительно 0,8.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения гиперпролиферативного нарушения, в котором введение соединения формулы I или его соли в комбинации с абиратероном или его солью обеспечивает синергический эффект при лечении гиперпролиферативного нарушения. В другом аспекте синергический эффект имеет значение комбинаторного индекса менее чем приблизительно 0,8.

В одном аспекте GDC-0068 или его соль вводят в комбинации с абиратероном или его солью (и необязательно также в комбинации с преднизоном или преднизолоном) для лечения рака. В одном примере рак является раком предстательной железы. В другом примере рак является метастазирующим раком предстательной железы. В од