2631319 - Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1

Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению общей формулы А или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для профилактики, лечения или облегчения состояний, сопровождаемых зудом кожи. В формуле А n=1 или 2; R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, С_1-4 алкокси или галоген; R3 представляет собой водород или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; R4 представляет собой водород или оксо; R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, С_1-4 алкил, где указанный C_1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =СН₂ или 5- или 6-членный гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом; R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил; R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с 1-4 гетероатомами, выбранными из О и N. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу профилактики, лечения или облегчения тяжести состояний, сопровождаемых зудом кожи, применению указанных соединений в изготовлении лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения указанных заболеваний и к промежуточным соединениям общей формулы В, в которой R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)OR14; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₄ алкила, аллила и С(О)О(C₁-С₄алкил); R14 выбран из группы, состоящей из С₁-C₄-алкила; n=1 или 2. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 122 пр.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые являются антагонистами рецептора нейрокинина 1, к промежуточным соединениям для получения указанных соединений, к их применению в терапии, например при профилактике или лечении зудящих кожных заболеваний или состояний, и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Предпосылки создания изобретения

Зуд является распространенным симптомом кожных заболеваний, а также признаком системной патологии. Зуд представляет собой неприятное ощущение на коже, которое провоцирует желание чесаться, и он может быть острым (кратковременным), как реакции на укус насекомого, или хроническим (продолжительностью более 6 недель), как при многих воспалительных заболеваниях кожи. Известно, что пациенты с воспалительными кожными заболеваниями воспринимают зуд как серьезный ущерб качества их жизни.

Зуд опосредуется через свободные нервные окончания нервных волокон C-типа, не являющихся миелиновыми, в эпидермисе. Известно, что они экспрессируют нейропептиды и эпидермальные кератиноциты, которые продуцируют нейропептиды, рецепторы для нейропептидов, фактор роста нервов, ваниллоидные рецепторы протеиназа-активированных рецепторов типа 2 (PAR2) и потенциалозависимые каналы АТФ (MW Greaves, Curr. Allergy Asthma Rep. 10, 2010, pp. 236-242). Было показано, что нейропептиды, такие как вещество P, увеличивают продукцию и высвобождение фактора роста нервов из культивируемых кератиноцитов; это предполагает, что взаимодействия между иммунной системой и нервной системой играют важную роль в развитии воспаления, включая зуд. Воспалительные кожные заболевания, такие как атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз и крапивница, связаны с повышенной продукцией цитокинов, нейротропинов и нейропептидов, которые могут усилить зуд (U. Raap et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11, 2011, pp. 420-427). Несмотря на то, что нейропептиды, такие как вещество P, не считаются значимыми для патогенеза воспалительных кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, они играют важную роль в развитии и тяжести состояния, например, путем провоцирования цикла зуд-царапина, где царапина усиливает воспалительные симптомы атопического дерматита (J. Salomon and E. Baran, JEADV 22, 2008, pp. 223-228). Кроме того, увеличение количества кожных нервов и повышение количества рецепторов нейропептидов, например рецептора нейрокинина 1, было обнаружено в коже больных с псориазом, отягощенным зудом, в отличие от больных с псориазом, которые не испытывали зуда (S-E. Chang et al., Br. J. Dermatol. 156, 2007, pp. 1272-1277).

Кроме того, было установлено, что другие типы клеток, постоянно присутствующие в коже, высвобождают медиаторы зуда. Так, например, тучные клетки содержат большое количество гистамина, который высвобождается при активации клеток и вызывает зуд путем нацеленного действия на рецепторы гистамина H1 нервных окончаний. Эозинофилы, которые проникают через воспаленную кожу при атопическом дерматите, крапивнице и контактном дерматите, продуцируют и высвобождают нейротрофины, такие как фактор роста нервов.

Современные терапевтические способы лечения зуда предусматривают использование как местных, так и системных лекарственных средств. Местные способы лечения предусматривают использование смягчающих веществ и защитных кремов, которые, как считается, действуют путем улучшения барьерной функции кожи, кортикостероиды, которые не рассматриваются как средства против зуда как таковые, но действуют как средство, облегчающие течение сопутствующего воспаление кожи. Это также может быть в случае использования ингибиторов кальциневрина, таких как циклоспорин, который показан для снижения зуда у пациентов с атопическим дерматитом. Гистаминовые антагонисты H1 также проявляют эффект в отношении зуда у пациентов с атопическим дерматитом, но они проявляют системные побочные эффекты в виде сонливости у значительного количества пациентов. Установлено, что местные анестетики, такие как лидокаин, обладают противозудным действием. (Patel and Yosipovitch, Expert. Opin. Pharmacother. 11(10), 2010, 1673-1682).

Системная терапия зуда включает пероральное введение антигистаминных препаратов, антидепрессантов, нейролептиков и иммунодепрессантов, таких как циклоспорин. Было установлено, что при пероральном введении антагониста рецептора нейрокинина-1, апрепитанта, который был разработан в качестве перорального противорвотного препарата для использования в качестве средства против тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией или при послеоперационных состояниях, облегчает зуд у пациентов, страдающих от синдрома Сезари (Duval and Dubertret, New Engl. J. Med. 361, 2009, pp. 1415-1416), и у больных с атопическим диатезом, узловатой почесухой и системным зудом (S. Stander et al., Plos One, 2010, p. 5).

WO 01/25219 раскрывает производные пиперазина, которые являются антагонистами тахикининов, в том числе вещества Р, и других нейрокининов.

WO 02/32867 раскрывает производные пиперидина, которые являются антагонистами тахикининов, в том числе вещества Р, и других нейрокининов.

WO 02/081457 раскрывает производные 1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты, способ их получения и их применение в качестве антагонистов тахикининов.

WO 2009/002770 раскрывает 6,5-пирролпиперидины в качестве антагонистов рецепторов тахикинина.

Поскольку многие из доступных в настоящее время средств лечения зуда обладают побочными эффектами, которые могут ограничить их применение, и поскольку многие кожные патологические состояния предпочтительно лечат с использованием лекарственных средств для местного применения, особенно когда такие состояния имеют степени тяжести от легкой до средней, то существует постоянная необходимость в разработке антагонистов рецептора нейрокинина 1 (NK1R), которые эффективны при лечении зуда при местном применении, но которые обладают уменьшенными системными действиями на центральную нервную систему.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А:

где

n равно 1 или 2;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси, CD₃ или галоген;

R3 представляет собой водород, С(=O)OR7 или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или NR8R9;

R4 представляет собой водород или оксо;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, NR8R9, C(=O)R7, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, C_1-4 алкил, где указанный C_1-4 алкил необязательно замещен гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C_1-4 алкилом или C(=O)R7; или R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂ или 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен C_1-4 алкилом;

R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А для применения его в терапии.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы А для применения с целью предупреждения, лечения кожных заболеваний или облегчения тяжести кожных заболеваний, сопровождаемых зудом, например, таким как острый зуд при любых состояниях; хронический зуд при кожных заболеваниях, например, при воспалительных, инфекционных или аутоиммунных кожных заболеваниях, генодерматозе, реакциях на лекарственные препараты, дерматозах при беременности и кожной лимфоме, почесухе, красном плоском лишае, атопическом дерматите, экземе, контактном дерматите, аллергическом дерматите, монетовидном дерматите, простом лишае, псориазе, синдроме Сезари, кожной лимфоме, буллезном пемфигоиде, очаговой алопеции, чесотки, витилиго, крапивнице и зуде, вызванного применением лекарственных средств; зуд здоровой кожи системного, неврологического или психосоматического/психиатрического происхождения, в том числе при эндокринных заболеваниях, заболеваниях обмена веществ, инфекционных, гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях, при солидных новообразованиях, и зуд, индуцированный приемом лекарственных препаратов; мастоцитоз; зуд неизвестной этиологии; зуд, сопровождаемый хроническими вторичными расчесами, такой как узловатая почесуха и почесухи всех типов; или любая другая кожная болезнь или состояние, характеризующееся зудом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве терапевтически активного ингредиента, соединение общей формулы А и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединения общей формулы А, таким как соединение общей формулы B:

где R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C(O)ОС₁-С₄ алкила;

R11 выбран из группы, состоящей из водорода и оксо;

R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄ алкила, аллила и C(O)O(C₁-C₄ алкила);

R14 выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила;

n равно 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Было обнаружено, что соединения формулы А действуют как мощные антагонисты NK1R и, следовательно, потенциально полезны при лечении любого заболевания или состояния, в патологию которого включено вещество P, в частности, для профилактики, лечения или облегчения тяжести заболевания или состояния, связанного с кожным зудом.

Было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы А ослабляют индуцированное агонистом NK-1 расцарапывание у песчанки при предварительном местном применении указанных соединений.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения формулы A обладают высоким метаболическим клиренсом, то есть быстро разлагаются при системном введении, что делает их уникальными для местного применения с благоприятным профилем безопасности.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы A демонстрируют благоприятное соотношение между эффективностью соединения в условиях in vitro и эффективностью метаболитов соединения в условиях in vitro, обеспечивая тем самым благоприятный профиль безопасности соединений.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы A демонстрируют механизм действия, указывающий на конкурентный и непреодолимый антагонизм, что предполагает, что комплекс антагонист-рецептор является слабо диссоциирующим.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения общей формулы А демонстрируют механизм действия, указывающий на конкурентный и непреодолимый антагонизм, а также обладают благоприятным соотношением между эффективностью соединения в условиях in vitro и эффективностью метаболитов соединения в условиях in vitro.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 9 и соединения 44 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 1а показан эффект местного применения соединения 9 и соединения 44 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 60 и соединения 54 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 2а показан эффект местного применения соединения 60 и соединения 54 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий временной ход расчесывания после местного применения соединения 38 и соединения 55 в модели расчесывания, индуцированного агонистом NK-1, у песчанки. Ось X показывает время (минуты). На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

На Фиг. 3а показан эффект местного применения соединения 38 и соединения 55 (дозы 1%) в течение первых 10 минут времени наблюдения в модели расчесывания. На оси X указаны соединения. На оси Y показано количество эпизодов расчесывания.

Подробное описание изобретения

Определения

Термин "алкил" предназначен для обозначения радикала, полученного при удалении одного атома водорода из углеводорода. Указанный алкил может быть разветвленным или прямым и может содержать 1-20, предпочтительно 1-12, например, 1-6, например, 1-4 атома углерода, 1-3 атома углерода, 1-2 атома углерода или 2-3 атома углерода. Этот термин включает подклассы: нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

Термин "циклоалкил" предназначен для обозначения насыщенного углеводородного циклоалканового радикала, включающего 3-6 атомов углерода, в частности, 3-5 атомов углерода, 5-6 атомов углерода или, например, 3-4 атома углерода, и этот термин обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "гетероциклическое кольцо" предназначен для обозначения радикалов, которые представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое кольцо (также называемое "гетероарил") с 1-4 гетероатомами, выбранными из О, S и N, и этот термин обозначает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, дигидроизоиндолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, пиридазинил, изотиазолил, или гетероциклоалкил с 1-4 гетероатомами, выбранными из О, S и N, например, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиан-1-оксид или тиан-1-диоксид или тетрагидрофуранил.

Термин "галоген" предназначен для обозначения заместителя из числа элементов 7-ой главной группы Периодической таблицы, такого как фтор, хлор, бром и йод.

Термин "галогеналкил" предназначен для обозначения алкильного радикала, как определено выше, замещенного одним или несколькими атомами галогена, такого как, например, трифторметил, дифторметил или фторметил.

Термин "гетероциклоалкил" предназначен для обозначения циклоалкила, как описано здесь, в котором один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, включающего 1-5 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащего 1-4 гетероатома, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, например 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S.

Термин "гидроксиалкил" предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или несколькими гидрокси, например такой, как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Термин "алкокси" предназначен для обозначения радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например такой, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.

Термин "оксо" предназначен для обозначения атома кислорода, который связан с атомом углерода двойной связью, образуя, таким образом, вместе с атомом углерода, к которому он подсоединен, карбонильную группу.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения соли, полученной взаимодействием соединения формулы А или В с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота.

Термин "сольват" предназначен для обозначения соединений, образующихся в результате взаимодействия соединений, например, соединения формулы А, и растворителя, например, спирта, глицерина или воды, отличающийся тем, что полученные соединения являются соединениями в твердой форме. Когда растворителем является вода, указанные полученные соединения представляют собой гидраты.

Термин "непреодолимый антагонист" предназначен для обозначения антагониста, который сдвигает вправо кривые концентрация-ответ для агониста в присутствии возрастающих концентраций антагониста, с подавлением максимального ответа на агонист. (Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723).

Термин "преодолимый антагонист" предназначен для обозначения антагониста, который сдвигает вправо кривые концентрация-ответ для агониста в присутствии возрастающих концентраций антагониста, без подавления максимального ответа на агонист. (Kenakin, T. et. al., J. Pharm. Exp. Ther., (2006), 319, p. 710-723).

Термин "хронический зуд при кожных заболеваниях" предназначен для обозначения зуда при кожных заболеваниях, которые сопровождаются зудом, таких как воспалительные, инфекционные или аутоиммунные кожные заболевания, генодерматозы, реакции на лекарства, дерматозы при беременности и лимфомы кожи.

Термин "генодерматозы" предназначен для обозначения заболеваний, таких как болезнь Дарье, болезнь Хейли-Хейли, ихтиозы, синдром Шегрена-Ларссона, зудящий буллезный эпидермоз.

Термин "дерматозы при беременности" предназначен для обозначения заболеваний, таких как полиморфный дерматоз беременных, пемфигоид беременных, почесуха беременных.

Термин "лимфомы" предназначен для обозначения заболеваний, таких как кожная Т-клеточная лимфома, кожная B-клеточная лимфома.

Термин "зудящие заболевания кожи системного происхождения" предназначен для обозначения заболеваний, связанных с заболеваниями органов, отличных от кожи, таких как печень, например, билиарный цирроз; почки, например, хроническая почечная недостаточность; кровь, болезнь Ходжкина; и некоторые многофакторные заболевания, например, метаболические расстройства или состояния, связанные с непереносимостью лекарств.

Термин "зудящие системные заболевания при эндокринных расстройствах" предназначен для обозначения заболеваний, включающих хроническую почечную недостаточность, заболевания печени с или без холестаза, гипертиреоз, нарушение всасывания, перименопаузальный зуд.

Термин "зуд при системных инфекционных заболеваниях" предназначен для обозначения заболеваний, включающих ВИЧ-инфекцию, гельминтозы, паразитарные заболевания.

Термин "зуд при системных гематологических и лимфопролиферативных заболеваниях" предназначен для обозначения заболеваний, включающих дефицит железа, первичную полицитемию, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, плазмоцитому.

Термин "хронические вторичные повреждения от расчесывания" предназначен для обозначения вторичных повреждений, вызванных хроническим расчесыванием, и предназначен для обозначения заболеваний, таких как, например, простой хронический лишай, лишай Видаля, амилоидный лишай, амилоидоз желтого пятна и узловатая почесуха.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы А, где

n равно 1 или 2;

R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, C_1-4 алкокси или галоген;

R3 представляет собой водород, С(=O)OR7 или C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или NR8R9;

R4 представляет собой водород или оксо;

R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, гидрокси, NR8R9, C(=O)R7, C(=O)OR7, C(=O)NR8R9, C_1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, NR8R9 или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-4 алкилом или C(=O)R7, или R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂ или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом;

R7 представляет собой водород или C_1-4 алкил;

R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород или C_1-4 алкил, или R8 и R9, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

В одном варианте осуществления n в общей формуле А равно 1.

В одном варианте осуществления R4 представляет собой оксо.

В одном варианте осуществления R4 представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R3 представляет собой водород, СН₃, СН₂ОН, CH₂CH₂OH, СООСН₃ или CH₂N(СН₃)₂.

В одном варианте R5 и R6, оба представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R5 представляет собой водород, СН₃, СН₂ОН или CH₂CH₂OH, и R6 представляет собой СООН, СООСН₃, СН₂ОН, CH₂CH₂OH, CON(CH₃)₂ или СН₂-морфолин, СН₂-пирролидин, СН₂-пиперазин, необязательно замещенный ацетилом по N, или СН₂-пиперидин.

В одном варианте осуществления R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом.

В одном варианте осуществления R5 и R6, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =CH₂, пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное C_1-4 алкилом, или тетрагидропирановое кольцо.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение общей формулы А(iii)

А(iii)

где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, СН₃, фтор или трифторметил.

В одном варианте осуществления R2 представляет собой водород, CH₃ или трифторметил.

В одном варианте осуществления R2 представляет собой водород, хлор, СН₃, СН₂СН₃, изопропил, ОСН₃, дифторметил или трифторметил.

В одном варианте осуществления R1 и R2, оба представляют собой трифторметил.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой трифторметил и R2 представляет собой метил, этил или изопропил.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений:

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид

2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоновая кислота

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(метил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид

соль метансульфоновой кислоты N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-этил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-7-(пирролидин-1-илметил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-7-метилиден-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

N-{1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-гидроксипропил}-7-(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

7-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

соль метансульфоновой кислоты N-{[3,4-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-(морфолин-4-илметил)-6-окса-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамида

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7,7-бис(2-гидроксиэтил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

(3'aS,4'S)-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N,1-диметил-4'-(2-метилфенил)-1'-оксо-гексагидро-1'H-спиро[пиперидин-4,2'-пирроло[1,2-a]пиперазин]-5'-карбоксамид

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид

В одном из вариантов осуществления изобретения конкретные примеры соединений по изобретению выбирают из группы, которая состоит из следующих соединений:

N-[(3,5-диметилфенил)метил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-N-{[3-(трифторметил)фенил]метил}-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-7-оксо-октагидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2-карбоксамид,

2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-7-карбоновая кислота,

N-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил]-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

метил-2-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)карбамоил)-7-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло{1,2-a}пиперазин-7-карбоксилат,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(гидроксиметил)-N-метил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-N-метил-1-(2-метилфенил)-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2-карбоксамид,

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирроло[1,2-a]пиперазин-2,7-дикарбоксамид,

2-N-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-2-N,7-N,7-N,7-тетраметил-1-(2-метилфенил)-6-оксо-октагидропирр

Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1

Патент 2631319