Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил-или n, n-диметил-)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3' н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, b] индол]-4-амин для лечения ноцицептивной боли

Лекарственная дозированная форма, которая содержит 6'-фтор-(n-метил-или n, n-диметил-)-4-фенил-4', 9'-дигидро-3' н-спиро[циклогексан-1, 1'-пирано[3, 4, b] индол]-4-амин для лечения ноцицептивной боли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для предпочтительно орального введения один раз в сутки, которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

где R представляет собой -H или -CH₃, или его физиологически приемлемую соль, для применения для лечения ноцицептивной боли, предпочтительно острой или хронической ноцицептивной боли.

Фармакологически активные агенты в соответствии с общей формулой (I) также могут обозначаться как 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин. Если специально не указано иначе, этот термин также включает физиологически приемлемые соли.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармакологически активные агенты в соответствии с изобретением известны из уровня техники и могут вводиться орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интратекально, эпидурально, интраназально, буккально, ректально или местно, например, на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Соединения проявляют анальгезирующие свойства и чрезвычайно пригодны для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (ср., например, WO 2004/043967 и WO 2008/040481).

Общепринятые болеутоляющие средства обычно доступны в виде препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение или в виде препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение.

С одной стороны, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что они приводят к быстрому высвобождению обезболивающего средства в желудочно-кишечный тракт. В результате этого, сравнительно высокая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к высоким уровням в плазме в течение короткого периода времени и обеспечивает быстрое начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается вскоре после введения. Это чрезвычайно желательно при острой боли.

Тем не менее, наряду с этим, обычно наблюдается быстрое уменьшение обезболивающего действия, поскольку метаболизация и/или распределение и/или экскреция обезболивающего средства вызывает снижение его уровней в плазме крови. По этой причине, препараты, обеспечивающие немедленное высвобождение болеутоляющих средств, обычно необходимо вводить часто, например, восемь раз в сутки. Это не только неблагоприятно по отношению к соблюдению больным режима и схемы лечения, но также может вызывать относительно высокие пики концентрации лекарственного средства в плазме крови и высокие флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может ухудшать переносимость.

С другой стороны, препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение при оральном введении, обладают тем преимуществом, что их необходимо вводить менее часто, обычно один раз в сутки или два раза в сутки. Это улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения и также может уменьшать пик концентрации лекарственного средства в плазме крови и флуктуации между пиком и минимумом концентрации лекарственного средства в плазме крови, что, в свою очередь, может улучшать переносимость.

Тем не менее, наряду с этим, высвобождение обезболивающего средства в желудочно-кишечном тракте пролонгируется. В результате этого, относительно низкая доза обезболивающего средства быстро абсорбируется, что приводит к низким уровням в плазме и обуславливает замедленное начало облегчения боли, то есть обезболивающее действие начинается довольно долго после первого введения.

Кроме того, поскольку препараты, обеспечивающие пролонгированное высвобождение обычно содержат более высокие дозы болеутоляющих средств, по сравнению с препаратами, обеспечивающими немедленное высвобождение, они могут быть связаны с более высоким риском неправильного использования. Пожилые пациенты особенно часто имеют трудности с приемом твердых лекарственных дозированных форм. Кроме того, для наиболее пожилых пациентов необходимы адаптации дозировок вследствие различных ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) характеристик с возрастом, что является другой причиной потребности в распадающихся таблетках. Для решения этой проблемы, были разработаны различные устройства, с помощью которых твердые лекарственные дозированные формы можно измельчить/или пульвелизировать ("дробилки таблеток"). Такие устройства используются, например, обслуживающим персоналом в домах престарелых. Лекарственные дозированные формы после этого вводятся людям, нуждающимся в лечении, уже не в виде таблеток и т.д., но предпочтительно в виде порошка, например, для устранения сложностей, связанных с проглатыванием таблеток. Тем не менее, измельчение лекарственных дозированных форм с помощью таких устройств является проблемным, если лекарственные дозированные формы представляют собой препараты с пролонгированным высвобождением. Как правило, измельчение впоследствии приводит к разрушению внутренней структуры лекарственной дозированной формы, которая отвечает за пролонгированное высвобождение, таким образом аннулируя действие с пролонгированным высвобождением. Следовательно, после введения, зачастую все физиологически активное вещество, которое исходно присутствует в лекарственной дозированной форме, высвобождается в течение относительно короткого периода времени, тем самым относительно очень высокая концентрация в плазме вещества неожиданно достигается в течение относительно короткого периода (дозовая разгрузка). Таким образом, препараты с исходным пролонгированным высвобождением становятся препаратами с быстрым высвобождением. Однако в зависимости от физиологического действия вещества, это может вызывать значительные побочные действия, и в чрезвычайных случаях может даже приводить к смерти пациента (ср., например, J. Е. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H.Miller и др., То Crush or Not-Crush, Nursing 2000; R.Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). Преднамеренное жевание препаратов с пролонгированным высвобождением также может приводить к передозировке вещества, которое в них содержится. Иногда пациенты жуют лекарственные дозированные формы умышленно, хотя часто не зная тип и назначение препарата с пролонгированным высвобождением, поскольку они надеются получить более быстрый эффект.

Также известны препараты, обеспечивающие двойной режим высвобождения, то есть комбинацию немедленного высвобождения с пролонгированным высвобождением (ср., например, С.М.Lopez и др., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8 (3), E1-E8). Тем не менее, эти препараты обычно рассчитаны на единицы с быстрым высвобождением и единицы с пролонгированным высвобождением, которые местно разделены друг от друга и, следовательно, такие лекарственные дозированные формы могут быть приготовлены с помощью специфических и дорогостоящих методов.

Лечение хронической боли включает долговременное анальгетическое лечение, для которого часто необходимы более высокие дозы по сравнению с теми, которых достаточно для эпизодов острой боли. Для поддержания побочных явлений на переносимом уровне, может потребоваться титрование дозы обезболивающего средства перед началом лечения, в особенности в случае применения общепринятых μ-опиоидных болеутоляющих средств, таких как морфин. Таким образом, титрованную долговременную терапию опиоидами обычно начинают с суб-терапевтических доз, которые постепенно повышают до тех пор, пока не достигается достаточная аналгезия.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение лекарственных дозированных форм, содержащих 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, которые обладают преимуществами по сравнению с лекарственными дозированными формами, известными из уровня техники. В особенности, лекарственные дозированные формы будут обеспечивать хорошую биодоступность и достаточность облегчения боли, но также будут иметь высокую переносимость, хорошее соблюдение пациентами инструкций по приему препарата, и безопасность.

Эта задача решается с помощью объектов формулы изобретения.

Было обнаружено, что 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно плохую растворимость в воде. Кроме того, было обнаружено, что несмотря на указанную плохую растворимость в воде, могут быть приготовлены лекарственные дозированные формы, которые обеспечивают немедленное высвобождение 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина и обеспечивают хорошую биодоступность. Более того, неожиданно было обнаружено, что 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин имеет относительно большой фармакокинетический конечный период полувыведения (t_1/2≈60-90 ч) и следовательно, обеспечивает фармакологическую активность в течение сравнительно продолжительного периода времени после введения (операционный период полувыведения составляет приблизительно 24 ч). Для более подробного понимания терминов конечный период полувыведения и операционный период полувыведения можно привести ссылку, например, на S.Sahin и др., Pharm. Res., 2008, 25 (12), 2869-2877.

Таким образом, неожиданно было обнаружено, что при предпочтительно оральном введении лекарственной дозированной формы, содержащей фармакологически активный агент в соответствии с изобретением, может быть достигнуто быстрое начало облегчения боли с последующим пролонгированным обезболивающим эффектом, несмотря на то, или даже если, лекарственная дозированная форма обеспечивает немедленное высвобождение. Следовательно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением объединяет благоприятные свойства общепринятых препаратов, обеспечивающих немедленное высвобождение - быстрое облегчение боли благодаря достаточно высокой концентрации активного компонента только вскоре, например, приблизительно один час, после введения фармацевтической композиции - с благоприятными свойствами общепринятых препаратов, обеспечивающих пролонгированное высвобождение - продолжительное обезболивающее действие благодаря достаточно высокому уровню активного компонента в течение пролонгированного времени - и в то же время даже преодолевая недостатки указанных общепринятых препаратов. Принимая фармакологически активный агент в препарате в соответствии с изобретением, пациент может эффективно бороться со своей болью остро и, в то же время, лечить ее эффективно в течение пролонгированного периода без дополнительных измерений и только путем регулярного введения через 24 часовые интервалы.

Является чрезвычайно неожиданным, что лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением не только предоставляет возможность фармакологически активному агенту начинать поступать быстро в плазму при первом введении лекарственной дозированной формы, что приводит к быстрому началу облегчения боли у пациента благодаря немедленному высвобождению, но в то же время обеспечивает продолжительную терапевтическую эффективность в течение относительно длительного периода (по меньшей мере 24 часов). Следовательно, боль, от которой страдает пациент, может быть быстро облегчена при введении лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением без быстрого повторного снижения обезболивающего действия.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что вследствие его большого фармакокинетического периода полувыведения, наибольшие концентрации в плазме (пики концентрации в плазме) 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина повышаются после введения один раз в сутки фиксированных доз. Максимальная концентрация (C_max) неожиданно наблюдается позже, а именно через приблизительно 4-6 часов после введения.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением обеспечивает хорошее соблюдение больным режима и схемы лечения и безопасность. Даже если лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением изменяется, например, с помощью дробилки таблеток, дозовая разгрузка не может произойти - измельчение лекарственной дозированной формы дополнительно не усиливает кривую немедленного высвобождения. Эти данные подтверждаются фармакокинетическими профилями трех различных галеновых препаратов (раствор в макроголе, самоэмульгирующиеся капсулы, заполненные жидкостью, и таблетки.

На фигуре 1 показаны средние значения цифровой рейтинговой шкалы, измеренные в течение 24-часового периода после введения различных одноразовых доз соединения в соответствии с формулой (I'b) (200, 400, 600 мкг) по сравнению с морфином с замедленным высвобождением и плацебо у пациентов с острой послеоперационной болью после ортопедической хирургии (бурсэктомия).

На фигуре 2 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I'b) (40 мкг, 120 мкг) по сравнению с плацебо у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 3 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-ти дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I'b) (80 мкг, 200 мкг) по сравнению с плацебо у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 4 показаны среднесуточные изменения боли (изменения NRS значения) в течение 5-дневного периода после введения суточных доз соединения в соответствии с формулой (I'b) (100 мкг) по сравнению с плацебо и замедленным высвобождением морфина (60 мг) у пациентов с болезненной диабетической нейропатией.

На фигуре 5 показаны средняя максимальная концентрация в плазме соединения в соответствии с формулой (I'b), измеренная в последний день 5-ти дневного периода дозирования один раз в сутки по сравнению с концентрацией в плазме, измеренной позже на 8-10 день в конце фазы выведения.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения один раз в сутки и содержащей фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I)

,

где R представляет собой -H или -CH₃,

или его физиологически приемлемую соль,

- которая обеспечивает немедленное высвобождение in vitro фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в соответствии с Европейской фармакопеей; и

- которая содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в дозе от 150 мкг до 800 мкг, предпочтительно более чем 190 мкг до 800 мкг; и

- где фармакокинетический параметр t_max находится в диапазоне от 0,5 до 16 ч,

для применения для лечения ноцицептивной боли, предпочтительно острой или хронической ноцицептивной боли.

Если специально не указано иначе, все дозировки относительно фармакологически активного агента в соответствии с изобретением предпочтительно выражаются в виде эквивалентных весовых дозировок, исходя из свободного основания.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как "6'-фтор-(N-метил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", где R представляет собой -Н, и "6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", где R представляет собой -СН3; для целей настоящей заявки, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) также может обозначаться как "6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин".

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) имеет стереохимию в соответствии с общей формулой (I')

где R представляет собой -H или -CH₃, или его физиологически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, соединение формулы (I) выбирают из

в форме свободного основания или его физиологически приемлемой соли.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (I'a) может быть систематически обозначено как "1,1-(3-метиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)" или как "(1r,4r)-6'-фтор-N-метил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", соответственно.

Свободное основание в соответствии с общей формулой (I'b) может быть систематически обозначено как "1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол (транс)" или как "(1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин", соответственно.

Определение фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), как используется в настоящей заявке, включает 6'-фтор-(N-метил-или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин, его производные и его стереоизомеры в любой возможной форме, таким образом предпочтительно включая сольваты и полиморфы, соли, в частности соли присоединения кислот и соответствующие сольваты и полиморфы.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде отдельного диастереомера в соответствии с общей формулой (Г).

В другом предпочтительном варианте осуществления фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) представлен в виде смеси диастереомеров. Такая смесь может содержать диастереомеры в любом соотношении. Диастереомерная смесь может, например, содержать диастереомеры в соотношении 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 или 90±5:10±5. Предпочтительно, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением содержит диастереомер в соответствии с общей формулой (Г) в диастереомерном избытке (de) по меньшей мере 50% de, более предпочтительно по меньшей мере 60% de, еще более предпочтительно по меньшей мере 70% de, также более предпочтительно по меньшей мере 80% de, даже более предпочтительно по меньшей мере 90% de, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% de, и в особенности по меньшей мере 98% de, по отношению к другому диастереомеру (то есть транс отн. цис и анти отн. син, соответственно).

6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин может присутствовать в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением в форме свободного основания или в форме соли присоединения кислоты, таким образом можно использовать любую подходящую кислоту, способную образовывать такую соль присоединения.

Превращение 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил-)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амина в соответствующую соль присоединения, например, путем реакции с подходящей кислотой можно осуществлять с помощью способа, хорошо известному специалисту в данной области техники. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, миндальную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту и/или аспарагиновую кислоту. Образование соли предпочтительно осуществляют в растворителе, например, диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкил ацетатах, ацетоне и/или 2-бутаноне. Кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе также пригоден для приготовления гидрохлоридов.

Фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в лекарственной дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, которое является терапевтически эффективным по отношению к суточному введению дозированной формы для лечения ноцицептивной боли, предпочтительно острой или хронической ноцицептивной боли. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в зависимости от соединения, состояния, подвергаемого лечению, тяжести указанного состояния, пациента, подвергаемого лечению, и от того, создана ли лекарственная дозированная форма для немедленного или ретардированного высвобождения.

В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что однократное введение дозированной формы не приводит к какому-либо обезболивающему эффекту, то есть фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в количестве, которое является суб-терапевтическим по отношению к однократному введению дозированной формы. Тем не менее, предпочтительно, введение дозированной формы один раз в сутки приводит к обезболивающему эффекту, самое позднее, на пятый день, более предпочтительно самое позднее на четвертый день и еще более предпочтительно самое позднее на третий день при введении один раз в сутки.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, по отношению к лечению ноцицептивной боли, предпочтительно острой или хронической ноцицептивной боли, введение дозированной формы один раз в сутки приводит к суб-терапевтической концентрации в плазме фармакологически активного агента в первый день введения, но к терапевтическим концентрациям в плазме фармакологически активного агента после введения дозированной формы один раз в сутки в течение по меньшей мере 3, или по меньшей мере 4, или по меньшей мере 5 последующих дней.

Предпочтительно, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что не требуется титрование начальной дозы.

Предпочтительно, фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) содержится в дозированной форме в таком количестве, что побочные действия, которые встречаются при введении дозированной формы, снижаются по сравнению с дозированной формой, содержащий чистый агонист μ-опиодного рецептора, такой как морфин, в эквианельгезирующих дозах.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет самое большее 95 мас.%, более предпочтительно самое большее 50 мас.%, также более предпочтительно самое большее 25 мас.%, еще более предпочтительно самое большее 10 мас.%, даже более предпочтительно самое большее 5 мас.%, наиболее предпочтительно самое большее 1,0 мас.%, и в особенности самое большее 0,5 мас.%.

В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 0,001 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,005 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 0,01 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мас.%, даже более предпочтительно по меньшей мере 0,1 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,5 мас.%, и в особенности по меньшей мере 1,0 мас.%.

Если четко не указано иначе, в контексте настоящего изобретения указание "мас.%" будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес лекарственной дозированной формы. В случае, если лекарственная дозированная форма имеет пленочную оболочку или инкапсулирована с помощью инкапсулирующей среды, которая не содержит какого-либо количества фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) и окружена ядром, которое, в свою очередь, содержит общее количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I), указание "мас.%" будет обозначать вес соответствующего ингредиента на общий вес композиции, образующей указанное ядро.

Если лекарственная дозированная форма инкапсулирована или имеет пленочную оболочку, то фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно гомогенно распределен в ядре лекарственной дозированной формы. Предпочтительно, инкапсулирующая среда или пленочная оболочка не содержит какого-либо фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I).

Дозированная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения один раз в сутки и содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в дозе от 150 мкг до 800 мкг, предпочтительно более чем 190 мкг до 800 мкг, то есть дозированная форма в соответствии с изобретением содержит фармакологически активный агент в соответствии с общей формулой (I) в суточной дозе от 150 мкг до 800 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) предпочтительно находится в пределах от 200 мкг до 800 мкг, предпочтительно в пределах от 210 мкг до 750 мкг, более предпочтительно в пределах от 220 мкг до 700 мкг, еще более предпочтительно в пределах от 230 мкг до 650 мкг, также более предпочтительно в пределах от 240 мкг до 600 мкг, и наиболее предпочтительно в пределах от 250 мкг до 550 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) находится в пределах от 200 мкг до 600 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, доза фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) находится в диапазоне от 300 мкг до 500 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 200±50 мкг, более предпочтительно 200±40 мкг, наиболее предпочтительно 200±30 мкг, и в особенности 200±20 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 250±100 мкг, более предпочтительно 250±80 мкг, наиболее предпочтительно 250±60 мкг, и в особенности 250±50 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 300±150 мкг, более предпочтительно 300±125 мкг, наиболее предпочтительно 300±100 мкг, и в особенности 300±50 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 350±200 мкг, более предпочтительно 350±175 мкг, еще более предпочтительно 350±150 мкг, наиболее предпочтительно 350±100 мкг, и в особенности 350±50 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 400±250 мкг, более предпочтительно 400±225 мкг, еще более предпочтительно 400±200 мкг, также более предпочтительно 400±150 мкг, наиболее предпочтительно 400±100 мкг, и в особенности 400±50 мкг. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 450±300 мкг, более предпочтительно 450±275 мкг, еще более предпочтительно 450±250 мкг, также более предпочтительно 450±200 мкг, даже более предпочтительно 450±150 мкг, наиболее предпочтительно 450±100 мкг, и в особенности 450±50 мкг. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 500±350 мкг, более предпочтительно 500±300 мкг, еще более предпочтительно 500±250 мкг, также более предпочтительно 500±200 мкг, даже более предпочтительно 500±150 мкг, наиболее предпочтительно 500±100 мкг, и в особенности 500±50 мкг. В другом также предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 550±350 мкг, более предпочтительно 550±300 мкг, еще более предпочтительно 550±250 мкг, также более предпочтительно 550±200 мкг, даже более предпочтительно 550±150 мкг, наиболее предпочтительно 550±100 мкг, и в особенности 550±50 мкг. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) в лекарственной дозированной форме находится в диапазоне 600±400 мкг или 600±350 мкг, более предпочтительно 600±300 мкг, еще более предпочтительно 600±250 мкг, также более предпочтительно 600±200 мкг, даже более предпочтительно 600±150 мкг, наиболее предпочтительно 600±100 мкг, и в особенности 600±50 мкг.

В предпочтительном варианте осуществления, лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением адаптирована для орального введения. Подходящие альтернативные пути введения лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, вагинальное и ректальное введение.

Лекарственная дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для введения один раз в сутки.

Для целей настоящей заявки, "введение один раз в сутки" (sid, OD) предпочтительно обозначает, что лекарственная дозированная форма адаптирована для введения в соответствии со схемой, включающей введение первой лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением и последующее введение второй лекарственной дозированной формы в соответствии с изобретением, где обе, первая и вторая лекарственные дозированные формы вводятся в течение промежутка времени приблизительно 48 часов, но где вторая лекарственная дозированная форма вводится не раньше, чем через 18 часов, предпочтительно не раньше, чем через 20 часов, более предпочтительно не раньше, чем через 22 часа и в особенности, приблизительно через 24 часа после введения первой лекарственной дозированной формы.

Для специалиста в данной области техники совершенно очевидно, что схемы введения "один раз в сутки" могут быть реализованы путем введения одной лекарственной дозированной формы, содержащей суммарное количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) для введения в конкретный момент времени или, альтернативно, введения множества дозированных единиц, то есть двух, трех или большего количества дозированных единиц, сумма такого множества дозированных единиц содержит суммарное количество фармакологически активного агента в соответствии с общей формулой (I) для введения в указанный конкретный момент времени, где индивидуальные дозированные единицы адаптированы для одновременного введения или введения в течение короткого периода времени, например, в пределах 5, 10 или 15 минут.

Дозированная форма в соответствии с изобретением предназначена для применения для лечения ноцицептивной боли, предпочтительно острой или хронической ноцицептивной боли. Предпочтительно, боль является умеренной, тяжелой, или от умеренной до тяжелой.

Ноцицептивная боль относится к дискомфорту, который возникает, если раздражитель вызывает повреждение ткани в мышцах, костях, коже или внутренних органах. Для целей настоящей заявки, ноцицептивная боль вызывается стимуляцией волокон периферических нервов, которые отвечают только на раздражители, приближающиеся к или превышающие опасную интенсивность (ноцепепторы), и могут быть классифицированы в соответствии с типом вредной стимуляции; наиболее распространенными категориями являются "термические" (тепло или холод), "механические" (раздавление, разрыв и др.) и "химические" (йод при резании, молотый красный перец в глазах). Ноцицептивная боль также может быть разделена на "висцеральную," "глубокую соматическую" и "поверхностную соматическую" боль.

Висцеральная боль описывает тип ноцицептивной боли, имеющей происхождение во внутренних органах организма или окружающих их тканей. Эта форма боли обычно является результатом инфильтрации вредных клеток, а также компрессии или растяжения здоровых клеток. Пациенты, страдающие от висцеральной боли, имеют склонность в целом чувствовать себя нездоровыми, так как эта боль имеет склонность не локализоваться в специфической области. Злокачественное новообразование является распространенным источником висцеральной боли.

Соматическая боль представляет собой ноцицептивную боль, которая развивается вследствие некоторых повреждений организма. Как правило, она локализована в пораженной области и прекращается, если организм восстанавливает повреждение в этой области. Глубокая соматическая боль инициируется стимуляцией ноцицепторов в связках, сухожилиях, костях, кровеносных сосудах, фасциях и мышках, и представляет сбой тупую, ноющую, плохо-локализованную боль. Примеры включают растяжения и переломы костей. Поверхностная боль инициируется активацией ноцицепторов в коже или неглубоких тканях, и является острой, четкой и хорошо локализованной.

В соответствии с изобретением, ноцицептивная боль предпочтительно классифицируется как хроническая, если она проявляется в течение по меньшей мере 3 месяцев. Предпочтительно, хроническую ноцицептивную боль выбирают из хронической висцеральной боли, хронической глубокой соматической боли и хронической поверхностной соматической боли.

Предпочтительные причины ноцицептивной боли в соответствии с изобретением включают трещины или переломы костей, гематомы, ожоги, порезы, воспаления (вследствие инфекций или артрита), и растяжения. Таким образом, ноцицептивная боль включает послеоперационную боль, боль при злокачественном новообразовании, боль в пояснично-крестцовой области и воспалительную боль.

В другом предпочтительном варианте осуществления, боль, подвергаемая лечению, выбирают из группы, включающей боль, являющуюся или ассоциированную с паническим расстройством [эпизодическая пароксизмальная тревожность] [F41.0]; диссоциативными [конверсионными] расстройствами [F44]; устойчивым соматоформным болевым расстройством [F45.4]; паническими нарушениями, исключительно относящимися к психологическим факторам [F45.41]; диспареунией неорганического происхождения [F52.6]; другими стойкими изменениями личности [F62.8]; садомазохизмом [F65.5]; преувеличением физических симптомов по психологическим причинам [F68.0]; мигренью [G43]; другими синдромами головных болей [G44]; невралгией тройничного нерва [G50.0]; атипичной лицевой болью [G50.1]; синдромом фантомной конечности с болью [G54.6]; синдромом фантомной конечности без боли [G54.7]; острой и хронической болью, не классифицированной в других рубриках [G89]; глазной болью [Н57.1]; оталгией [Н92.0]; стенокардией, неклассифицированной [I20.9]; другими перечисленными нарушениями носа и придаточных пазух носа [J34.8]; другими заболеваниями глотки [J39.2]; височно-нижнечелюстным синдромом [К07.6]; другими перечисленными нарушениями зубов и поддерживающих структур [К08.8]; другими перечисленными заболеваниями челюстей [К10.8]; другими и неклассифицированными поражениями слизистой оболочки рта [К13.7]; синдромом жжения полости рта [К14.6]; другими перечисленными заболеваниями анального отверстия и прямой кишки [К62.8]; болью в суставе [М25.5]; болью в плече [М25.51]; крестцово-копчиковыми нарушениями, не классифицированными в других рубриках [М53.3]; болью в спине [М54.]; радикулопатией [М54.1]; цервикалгией [М54.2]; ишиасом [М54.3]; болью в пояснично-крестцовой области [М54.5]; болью в грудном отделе позвоночника [М54.6]; другой болью в верхних отделах спины [М54.8]; болью в верхних отделах спины, неклассифицированной [М54.9]; другими поражениями плеча [М75.8]; другими нарушениями мягких тканей, не классифицированными в других рубриках [М79]; миалгией [М79.1]; невралгией и невритом, неклассифицированными [М79.2]; болью в конечности [М79.6]; другими перечисленными нарушениями костей [М89.8]; неклассифициро