Модуляция киназ и показания к её применению

Модуляция киназ и показания к её применению

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к лигандам для FMS-подобной тирозинкиназы 3(Flt3), такой как аномально активированная Flt3 киназа, и к способам их применения. Представленная информация предназначена исключительно для содействия пониманию читателя. Ни представленная информация, ни приведенные ссылки не должны рассматриваться как уровень техники настоящего изобретения. Каждая из приведенных ссылок включена в настоящее описание во всей полноте и для любой цели.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] FLT-3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3), которая также известна как FLK-2 (фетальная печеночная киназа 2) и STK-I (киназа-1 стволовых клеток), представляет собой RTK класса III, структурно родственную PDGFR и колониестимулирующему фактору 1 (CSF1). Указанные RTK содержат пять иммуноглобулин-подобных доменов во внеклеточной области и внутриклеточный домен тирозинкиназы, разделенный на два путем специфической гидрофильной вставки. Рецепторная тирозинкиназа Flt3 экспрессируется в гемопоэтических клетках-предшественниках, и активация Flt3 улучшает колониеобразующую способность всех ростков кроветворения. Множество различных мутаций гена Flt3 может привести к выработке белка Flt3 аномально активированной киназой, и в таких случаях указанные мутантные формы Flt3 могут вызвать злокачественную трансформацию гемопоэтических клеток in vitro и in vivo. Внутренние тандемные дупликации (ITD) и/или вставки и, реже, делеции в FLT3-гене задействованы в 20-25% всех случаев острого миелоидного лейкоза (AML). Например, вставка нескольких аминокислот в околомембранную область Flt3, которую часто относят к мутациям путем внутренних тандемных дупликации, вызывает злокачественную трансформацию миелоидных клеток, и такие мутации встречаются в примерно 25% случаев острого миелоидного лейкоза (AML). Наличие указанных мутаций связано со сниженной выживаемостью при AML. У пациентов с AML наблюдались мутации по другим остаткам, например по F691 ("привратник") и D835. Точечные мутации также наблюдались в киназном домене Flt3 в примерно 7% случаев AML. Другие типы лейкоза, такие как хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), могут также содержать активирующие мутации Flt3. Таким образом, Flt3 с активирующими мутациями являются важной мишенью при некоторых типах злокачественных опухолей (Cancer Cell, (2007), 12:367-380; Blood, (2003), 101, 3164-317; Current Pharmaceutical Design (2005), 11:3449-3457).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Настоящее изобретение относится к способам применения соединений, активных в отношении онкогенной Flt3 киназы или мутантной формы Flt3, например, аномально активированной Flt3 киназы. В одном аспекте, в настоящем изобретении предложены способы применения соединений Формулы I и всех подформул и соединений, описанных в настоящем документе, которые можно применять в терапевтических и/или профилактических целях, задействуя модуляцию Flt3 киназы, такой как онкогенная Flt3 или мутантная форма Flt3. Согласно одному из вариантов реализации, в изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего от или подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного онкогенной Flt3.

[0004] Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ лечения у субъекта заболеваний или состояний, опосредованных Flt3 киназой, включающий введение указанному субъекту, подверженному риску или страдающему от или имеющему указанные заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединений Формулы I, имеющего следующую структуру:

всех его солей, пролекарств, таутомеров и изомеров,

где:

X₁ представляет собой N или CR², X₂ представляет собой N или CR⁶, Y₁ представляет собой N или CR⁴, и Y₂ представляет собой N или CR⁵, однако при условии, что не более одного из Х₂, Y₁ и Y₂ представляет собой N;

L¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкилена, -S-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NR⁷-;

L² выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -(alk)_a-S-(alk)_b-, -(alk)_a-O-(alk)_b-, -(alk)_a-OC(O)-(alk)_b-, -(alk)_a-C(O)O-(alk)_b-, -(alk)_a-OC(S)-(alk)_b-, -(alk)_a-C(S)O-(alk)_b-, -(alk)_a-C(O)-(alk)_b-, -(alk)_a-C(S)-(alk)_b-, -(alk)_а-С(O)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-OC(O)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-OC(S)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-C(S)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-S(O)-(alk)_b-, -(alk)_a-S(O)₂-(alk)_b-, -(alk)_а-S(O)₂NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_а-NR⁹C(O)-(alk)_b-, -(alk)_a-NR⁹C(S)-(alk)_b, -(alk)_a-NR⁹C(O)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-NR⁹C(S)NR⁹-(alk)_b-, -(alk)_a-NR⁹C(O)O-(alk)_b-, -(alk)_a-NR⁹C(S)O-(alk)_b-, -(alk)_а-NR⁹S(O)₂-(alk)_b- и -(alk)_a-NR⁹S(O)₂NR⁹-(alk)_b-, где alk представляет собой необязательно замещенный C_1-3алкилен, и а и b независимо представляют собой 0 или 1;

R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R², R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного низшего алкенила, необязательно замещенного низшего алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -S(O)₂NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -NR¹⁰R¹¹, -NHR³, -OR³, -SR³, -C(O)R³, -C(S)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)OR³, -C(S)OR³, -C(O)NHR³, -C(O)NR³R³, -C(S)NHR³, -C(S)NR³R³, -S(O)₂NHR³, -S(O)₂NR³R³, -NHC(O)R³, -NR³C(O)R³, -NHC(S)R³, -NR³C(S)R³, -NHS(O)₂R³, -NR³S(O)₂R³, -NHC(O)OR³, -NR³C(O)OH, -NR³C(O)OR³, -NHC(S)OR³, -NR³C(S)OH, -NR³C(S)OR³, -NHC(O)NHR³, -NHC(O)NR³R³, -NR³C(O)NH₂, -NR³C(O)NHR³, -NR³C(O)NR³R³, -NHC(S)NHR³, -NHC(S)NR³R³, -NR³C(S)NH₂, -NR³C(S)NHR³, -NR³C(S)NR³R³, -NHS(O)₂NHR³, -NHS(O)₂NR³R³, -NR³S(O)₂NH₂, -NR³S(O)₂NHR³ и -NR³S(O)₂NR³R³;

Ar₁ представляет собой 5- или 6-членный необязательно замещенный гетероарилен, имеющий структуру

где указывает место присоединения L¹, и указывает место присоединения L², и где указанный N представляет собой или =N- или -N=;

n представляет собой 0 или 1;

F и J оба представляют собой С, или один из F и J представляет собой С, а другой из F и J представляет собой N;

Р и Q независимо выбраны из CR, N, NR, О или S;

Т выбран из CR или N;

где

когда n представляет собой 1, F и J представляют собой С, и Р, Т и Q представляют собой CR, или любой из Р, Т и Q представляет собой N, а другие два из Р, Т и Q представляют собой CR,

когда n представляет собой 0, и F и J оба представляют собой С, тогда один из Р и Q представляет собой CR, N или NR, а другой из Р и Q представляет собой С, N, NR, О или S, при условии что оба Р и Q не представляют собой CR,

когда n представляет собой 0, один из F и J представляет собой N, а другой из F и J представляет собой С, тогда один из Р и Q представляет собой N, а другой из Р и Q представляет собой CR или Р и Q оба представляют собой CR, и

R представляет собой водород или необязательный заместитель, как определено в настоящем документе для необязательно замещенного гетероарилена, который обеспечивает стабильное соединение;

R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O-, -S- или -N- любого из -OR³, -SR³, -C(O)R³, -C(S)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)OR³, -C(S)OR³, -C(O)NHR³, -C(O)NR³R³, -C(S)NHR³, -С(S)NR³R³, -S(O)₂NHR³, -S(O)₂NR³R³, -NHR³, -NHC(O)R³, -NR³C(O)R³, -NHC(S)R³, -NR³C(S)R³, -NHS(O)₂R³, -NR³S(O)₂R³, -NHC(O)OR³, -NR³C(O)ОН, -NR³C(O)OR³, -NHC(S)OR³, -NR³C(S)OH, -NR³C(S)OR³, -NHC(O)NHR³, -NHC(O)NR³R³, -NR³C(O)NH₂, -NR³C(O)NHR³, -NR³C(O)NR³R³, -NHC(S)NHR³, -NHC(S)NR³R³, -NR³C(S)NH₂, -NR³C(S)NHR³, -NR³C(S)NR³R³, -NHS(O)₂NHR³, -NHS(O)₂NR³R³, -NR³S(O)₂NH₂, -NR³S(O)₂NHR³ или -NR³S(O)₂NR³R³; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O-, -S- или -N- любого из -OR³, -SR³, -C(O)R³, -C(S)R³, -S(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)OR³, -C(S)OR³, -C(O)NHR³, -C(O)NR³R³, -C(S)NHR³, -С(S)NR³R³, -S(O)₂NHR³, -S(O)₂NR³R³, -NHR³, -NHC(O)R³, -NR³C(O)R³, -NHC(S)R³, -NR³C(S)R³, -NHS(O)₂R³, -NR³S(O)₂R³, -NHC(O)OR³, -NR³C(O)OH, -NR³C(O)OR³, -NHC(S)OR³, -NR³C(S)OH, -NR³C(S)OR³, -NHC(O)NHR³, -NHC(O)NR³R³, -NR³C(O)NH₂, -NR³C(O)NHR³, -NR³C(O)NR³R³, -NHC(S)NHR³, -NHC(S)NR³R³, -NR³C(S)NH₂, -NR³C(S)NHR³, -NR³C(S)NR³R³, -NHS(O)₂NHR³, -NHS(O)₂NR³R³, -NR³S(O)₂NH₂, -NR³S(O)₂NHR³ или -NR³S(O)₂NR³R³; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)R⁸ и -S(O)₂R⁸;

R⁸ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, замещенного фтором моноалкиламино, диалкиламино, замещенного фтором диалкиламино и -NR¹²R¹³, однако при условии, что когда R⁹ представляет собой замещенный низший алкил, любое замещение при алкильном атоме углерода, присоединенном к -N- из -NR⁹-, представляет собой фтор;

R¹⁰ и R¹¹ независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к азоту из -NR¹⁰R¹¹; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к азоту из -NR¹⁰R¹¹; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R¹⁰ и R¹¹ совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют моноциклический 5-7-членный необязательно замещенный гетероциклоалкил или моноциклический 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил; и

R¹² и R¹³ совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио-, и замещенного фтором низшего алкилтио.

Указанная Flt3 киназа может представлять собой онкогенную Flt3 киназу или мутантную форму Flt3, имеющую одну или более мутаций, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ модулирования Flt3 киназы, включающий введение субъекту соединения Формулы I или любой подформулы и любого соединения, описанного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации, в изобретении предложен способ ингибирования Flt3 киназы, включающий приведение Flt3 киназы или клетки, содержащей Flt3 киназу, в контакт с соединением Формулы I или любой подформулы и любым соединением, описанным в настоящем документе.

[0005] Что касается Формулы I, структура ядра, показанная выше, где X₁, X₂, Y₁ и Y₂ представляют собой СН, и L¹-Ar₁-L²-R¹ заменен на Н, называется «азаиндольное ядро». Для указанного азаиндольного ядра ссылки на атомы кольца и позиции в кольце показаны на следующей структуре:

[0006] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединения Формулы I имеют структуру, выбранную из следующих:

где L¹, Ar₁, L², R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено для Формулы I.

[0007] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, X₁ и X₂ в соединениях Формулы I представляют собой N или СН. Согласно другому варианту реализации, X₁, X₂ и Y₁ представляют собой N или СН, причем согласно дополнительному варианту реализации, Y₂ представляет собой CR⁵ и R⁵ не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X₁, X₂ и Y₂ представляют собой N или СН, причем согласно дополнительному варианту реализации Y₁ представляет собой CR⁴ и R⁴ не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X₁, Х₂ и Y₁ представляют собой СН, причем согласно дополнительному варианту реализации, Y₂ представляет собой CR⁵ и R⁵ не является водородом. Согласно другому варианту реализации, X₁, X₂ и Y₂ представляют собой СН, причем согласно дополнительному варианту реализации Y₁ представляет собой CR⁴ и R⁴ не является водородом.

[0008] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, X₁, X₂, Y₁ и Y₂ в соединениях Формулы I независимо представляют собой CR², CR⁶, CR⁴ и CR⁵ соответственно, один из R⁴ или R⁵ не является водородом, предпочтительно когда R² и R⁶ представляют собой водород. Согласно одному из вариантов реализации, когда Х₁, Х₂, Y₁ и Y₂ независимо представляют собой CR², CR⁶, CR⁴ и CR⁵ соответственно, R², R⁵ и R⁶ представляют собой водород и R⁴ не является водородом. Согласно одному из вариантов реализации, когда Х₁, X₂, Y₁ и Y₂ независимо представляют собой CR², CR⁶, CR⁴ и CR⁵ соответственно, R², R⁴ и R⁶ представляют собой водород и R⁵ не является водородом.

[0009] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I, X₁ и X₂ представляют собой N или СН, где предпочтительно оба X₁ и Х₂ представляют собой СН.

[0010] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I L¹ выбран из группы, состоящей из -S-, -O-, низшего алкилена, -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NR⁷-, где низший алкилен необязательно содержит в качестве заместителя фтор, и когда L² представляет собой необязательно замещенный низший алкилен или содержит необязательно замещенный C_1-3 алкилен, указанный алкилен необязательно содержит в качестве заместителя фтор или низший алкил. Согласно одному из вариантов реализации, L¹ выбран из группы, состоящей из -S-, -O-, -CH₂-, -CF₂-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NH-.

[0011] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы I L² выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -O-(alk)_b-, -ОС(O)-(alk)_b-, -С(O)O-(alk)_b-, -OC(S)-(alk)_b-, -C(S)O-(alk)_b-, -C(O)-(alk)_b-, -C(S)-(alk)_b-, -C(O)NR⁹-(alk)_b-, -OC(O)NR⁹-(alk)_b-, -OC(S)NR⁹-(alk)_b-, -C(S)NR⁹-(alk)_b-, -S(O)-(alk)_b-, -S(O)₂-(alk)_b-, S(O)₂NR⁹-(alk)_b-, -NR⁹-(alk)_b-, -NR⁹C(O)-(alk)_b-, -NR⁹C(O)O-(alk)_b-, -NR⁹C(S)-(alk)_b-, -NR⁹C(S)O-(alk)_b-, -NR⁹C(O)NR⁹-(alk)_b,-, -NR⁹C(S)NR⁹-(alk)_b-, -NR⁹S(O)₂-(alk)_b- и -NR⁹S(O)₂NR⁹-(alk)_b-.

[0012] В дополнение к любому из указанных выше вариантов реализации способов, предложенных в изобретении, в Формуле I, когда L¹ представляет собой замещенный низший алкилен или когда L² представляет собой замещенный низший алкилен или содержит замещенный C_1-3 алкилен, указанный алкилен содержит в качестве заместителя один или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR¹²R¹³, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино или циклоалкиламино.

[0013] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в указанных соединениях Формулы I, переменные Р, J, Q, Т, F и n выбраны с обеспечением структур Ar₁, выбранных из группы, состоящей из

и , где каждый R независимо представляет собой водород или необязательный заместитель, как определено в настоящем документе для необязательно замещенного гетероарила.

[0014] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой Ia,

всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения, где L¹, Ar₁, R¹, R², R⁴, R⁵ и R⁶ такие, как определено для Формулы I;

L³ выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного низшего алкилена, -O-(alk)_b-, -S-(alk)_b-, -NR¹⁴-(alk)_b-, -С(O)-(alk)_b-, -C(S)-(alk)_b-, -S(O)-(alk)_b-, -S(O)₂-(alk)_b-, -NR¹⁴C(O)-(alk)_b-, -C(O)NR¹⁴-(alk)_b-, -S(O)₂NR¹⁴-(alk)_b-, -NR¹⁴S(O)₂-(alk)_b-, -NR¹⁴C(O)NR¹⁴-(alk)_b-, -NR¹⁴C(S)NR¹⁴-(alk)_b- и -NR¹⁴S(O)₂NR¹⁴-(alk)_b-;

alk представляет собой необязательно замещенный C_1-3 алкилен;

b представляет собой 0 или 1; и

R¹⁴ представляет собой водород или низший алкил.

[0015] Согласно другому варианту реализации способов, предложенных в изобретении, в соединениях Формулы Ia, R², R⁵ и R⁶ представляют собой водород, где дополнительно R⁴ не является водородом. Согласно другому варианту реализации, R², R⁴ и R⁶ представляют собой водород, где дополнительно R⁵ не является водородом.

[0016] Согласно конкретным вариантам реализации способов, предложенных в изобретении, указанное соединение Формулы I имеет структуру в соответствии со следующей суб-родовой структурой. Формулой Ib,

всех солей, пролекарств, таутомеров и изомеров указанного соединения,

где:

V и W независимо выбраны из группы, состоящей из N и СН;

U и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N и CR¹⁸, однако при условии, что не более одного из W, U и Z представляет собой N;

А выбран из группы, состоящей из -CR¹⁹R²⁰-, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR²¹- и -O-;

n представляет собой 0 или 1;

F и J оба представляют собой С или один из F и J представляет собой С, а другой из F и J представляет собой N;

Е и K выбраны из С, N, О или S;

G выбран из С или N;

где

когда n представляет собой 1, F и J представляют собой С, и Е, G и K представляют собой С, или любой из Е, G и K представляет собой N и другие два из Е, G и K представляют собой С, при условии, что когда Е, G или K представляет собой N, R¹⁵, R¹⁷ и R¹⁶, соответственно, отсутствуют,

когда n представляет собой 0 и F и J оба представляют собой С, тогда один из Е и K представляет собой С или N и другой из Е и K представляет собой С, N, О или S, при условии, что оба Е и K не представляют собой С, и при условии, что когда Е и K оба представляют собой N, один из R¹⁵ и R¹⁶ отсутствует, и при условии, что когда один из Е и K представляет собой N и другой представляет собой О или S, R¹⁵ и R¹⁶ отсутствуют,

когда n представляет собой 0, один из F и J представляет собой N и другой из F и J представляет собой С, тогда один из Е и K представляет собой N и другой из Е и K представляет собой С, или оба Е и K представляют собой С, при условии, что когда Е представляет собой N, R¹⁵ отсутствует, и когда K представляет собой N, R¹⁶ отсутствует;

R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR²², -SR²² и галогена, когда Е представляет собой С; отсутствует, когда Е представляет собой О или S, или когда n=1 и Е представляет собой N; и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного низшего алкила, когда n=0 и Е представляет собой N;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR²², -SR²² и галогена, когда K представляет собой С; отсутствует, когда K представляет собой О или S, или когда n=1 и K представляет собой N, и отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного низшего алкила, когда n=0 и K представляет собой N;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного низшего алкила, -OR²², -SR²² и галогена, когда G представляет собой С, или отсутствует, когда G представляет собой N;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного низшего алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -NHC(O)NH₂, -NHC(S)NH₂, -NHS(O)₂NH₂, -NR²⁴R²⁵, -NHR²³, -OR²³, -SR²³, -NHC(O)R²³, -NR²³C(O)R²³, -NHC(S)R²³, -NR²³C(S)R²³, -NHS(O)₂R²³, -NR²³S(O)₂R²³, -NHC(O)NHR²³, -NR²³C(O)NH₂, -NR²³C(O)NHR²³, -NHC(O)NR²³R²³, -NR²³C(O)NR²³R²³, -NHC(S)NHR²³, -NR²³C(S)NH₂, -NR²³C(S)NHR²³, -NHC(S)NR²³R²³, -NR²³C(S)NR²³R²³, -NHS(O)₂NHR²³, -NR²³S(O)₂NH₂, -NR²³S(O)₂NHR²³, -NHS(O)₂NR²³R²³ и -NR²³S(O)₂NR²³R²³;

M выбран из группы, состоящей из связи, -(CR¹⁹R²⁰)_u, -(CR¹⁹R²⁰)_t-C(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-C(S)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-C(O)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)t-C(S)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-C(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-C(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-S(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-S(O)₂-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-S(O)₂NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-OC(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-OC(S)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-OC(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-OC(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-S-(CR¹⁹R²⁰)_s-,-(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(S)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(O)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(S)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶C(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶S(O)₂-(CR¹⁹R²⁰)_s- и -(CR¹⁹R²⁰)_t-NR²⁶S(O)₂NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-;

где R¹⁹ и R²⁰ независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR²⁷R²⁸, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино; или

любые два из R¹⁹ и R²⁰ при одном или разных атомах углерода совместно образуют 3-7-членный моноциклический циклоалкил или 5-7-членный моноциклический гетероциклоалкил и любые другие из R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и -NR²⁷R²⁸, где указанная алкильная цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино или диалкиламино необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, и где указанный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH₂, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино;

R²¹ и R²² независимо в каждом случае представляют собой водород или необязательно замещенный низший алкил;

R²³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к любому -С(O)-, -C(S)-, -S(O)₂-, -O-, -S- или -N- любого из -NHR²³, -OR²³, -SR²³, -NHC(O)R²³, -NR²³C(O)R²³, -NHC(S)R²³, -NR²³C(S)R²³, -NHS(O)₂R²³, -NR²³S(O)₂R²³, -NHC(O)NHR²³, -NR²³C(O)NH₂, -NR²³C(O)NHR²³, -NHC(O)NR²³R²³, -NR²³C(O)NR²³R²³, -NHC(S)NHR²³, -NR²³C(S)NH₂, -NR²³C(S)NHR²³, -NHC(S)NR²³R²³, -NR²³C(S)NR²³R²³, -NHS(O)₂NHR²³, -NR²³S(O)₂NH₂, -NR²³S(O)₂NHR²³, -NHS(O)₂NR²³R²³ или -NR²³S(O)₂NR²³R²³; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к любому из -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O-, -S- или -N- любого из -NHR²³, -OR²³, -SR²³, -NHC(O)R²³, -NR²³C(O)R²³, -NHC(S)R²³, -NR²³C(S)R²³, -NHS(O)₂R²³, -NR²³S(O)₂R²³, -NHC(O)NHR²³, -NR²³C(O)NH₂, -NR²³C(O)NHR²³, -NHC(O)NR²³R²³, -NR²³C(O)NR²³R²³, -NHC(S)NHR²³, -NR²³C(S)NH₂, -NR²³C(S)NHR²³, -NHC(S)NR²³R²³, -NR²³C(S)NR²³R²³, -NHS(O)₂NHR²³, -NR²³S(O)₂NH₂, -NR²³S(O)₂NHR²³, -NHS(O)₂NR²³R²³ или -NR²³S(O)₂NR²³R²³; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R²⁴ и R²⁵ независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила; необязательно замещенного низшего алкенила, однако при условии, что ни один его алкеновый атом углерода не присоединен к азоту из -NR²⁴R²⁵; необязательно замещенного низшего алкинила, однако при условии, что ни один его алкиновый атом углерода не присоединен к азоту из -NR²⁴R²⁵; необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или

R²⁴ и R²⁵ совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют моноциклический 5-7-членный необязательно замещенный гетероциклоалкил или моноциклический 5- или 7-членный необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил;

R²⁶ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио, замещенного фтором низшего алкилтио, моноалкиламино, замещенного фтором моноалкиламино, диалкиламино, замещенного фтором диалкиламино и -NR²⁷R²⁸, однако при условии, что когда R²⁶ представляет собой замещенный низший алкил, любое замещение при атоме углерода низшего алкила, присоединенном к -N- из -NR⁹-, представляет собой фтор;

R²⁷ и R²⁸ совместно с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, низшего алкила, замещенного фтором низшего алкила, низшего алкокси, замещенного фтором низшего алкокси, низшего алкилтио и замещенного фтором низшего алкилтио;

u представляет собой 1-6;

t представляет собой 0-3; и

s представляет собой 0-3;

при условии, что

когда V, W, U и Z представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой Н, А представляет собой -СН₂-, -СН(ОН)- или -С(O)-, и М представляет собой -NHCH₂-, тогда R¹ не представляет собой фенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 3-фторфенил или тиофен-2-ил,

когда V, W, U и Z представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой Н, и А представляет собой -CH₂-, тогда M-R¹ не представляет собой -NHCH₂CH(СН₃)₂,

когда V, W и U представляют собой СН, n=1, Е, F, G, J и K представляют собой С, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляют собой Н, А представляет собой -CH₂-, M-R¹ представляет собой -ОСН₃, и Z представляет собой CR¹⁸, тогда R¹⁸ не представляет собой тиофен-3-ил, и

когда V, W и U представляют собой СН, n=0, F, J и K представляют собой С, Е представляет собой N, R¹⁵ представляет собой СН₃, R¹⁶ is Н, А представляет собой -С(O)-, M-R¹ представляет собой -СН(СН₃)₃, и Z представляет собой CR¹⁸, тогда R¹⁸ не представляет собой 3-((Е)-2-карбоксивинил)фенил.

[0017] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные Е, J, K, G, F, n, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ выбраны с обеспечением структур, выбранных из группы, состоящей из

и , где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ такие, как определено для соединения Формулы Ib, и где указывает место присоединения А, и указывает место присоединения М.

[0018] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная М выбрана из группы, состоящей из -O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -S-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -ОС(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -ОС(S)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -ОС(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -OC(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -C(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -C(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -S(O)₂NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)s-, -NR²⁶C(O)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶C(S)-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶C(O)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶C(S)O-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶C(O)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶C(S)NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-, -NR²⁶S(O)₂-(CR¹⁹R²⁰)_s- и -NR²⁶S(O)₂NR²⁶-(CR¹⁹R²⁰)_s-.

[0019] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная R²⁶ независимо в каждом случае выбрана из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, -ОН, -NH₂, алкокси, низшего алкилтио, моноалкиламино, диалкиламино и циклоалкиламино, при условии, что любое замещение при атоме углерода, присоединенном к азоту из -NR²⁶, представляет собой фтор.

[0020] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная R¹ выбрана из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.

[0021] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, E-R¹⁵ представляет собой N или СН, K-R¹⁶ представляет собой N или СН, и G-R¹⁷ представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R¹⁵, K-R¹⁶ и G-R¹⁷ представляет собой N. Согласно одному из вариантов реализации, Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, и E-R¹⁵, K-R¹⁶ и G-R¹⁷ представляют собой СН.

[0022] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib переменные V, W и Z представляют собой СН, U представляет собой CR¹⁸, n представляет собой 1, E-R¹⁵ представляет собой N или СН, K-R¹⁶ представляет собой N или СН, и G-R¹⁷ представляет собой N или СН, при условии, что не более одного из E-R¹⁵, K-R¹⁶ и G-R¹⁷ представляет собой N. Согласно другому варианту реализации, V, W и Z представляют собой СН, U представляет собой CR¹⁸, n представляет собой 1, и E-R¹⁵, K-R¹⁶ и G-R¹⁷ представляют собой СН.

[0023] Согласно одному из вариантов реализации способов, предложенных в настоящем изобретении, в соединениях Формулы Ib указанная переменная Z представляет собой N или СН, n представляет собой 1, E-R¹⁵, K-R¹⁶ и G-R¹⁷ представляют собой СН, А представляет собой -CH₂-, M представляет собой -NHCH₂-, где дополнительно R¹ представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту реализации, V, Z, U и W представляют собой СН, n представляет собой 1, E-R¹⁵ представляет собой N или СН, K-R¹⁶ представляет собой N или CH, и G-R¹⁷ представляет собой N