Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272

Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению комбинаций герцептина с ингибитором mTOR и/или HKI-272 для лечения новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER2.

CCI-779 представляет собой сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты, сложный эфир рапамицина, который проявляет значительное ингибирующее действие на рост опухолей как в моделях in vitro, так и в моделях in vivo. Указанное соединение в настоящее время известно, в общем случае, под названием темсиролимус. Получение и применение сложных оксиэфиров рапамицина, включая темсиролимус, описано в Патентах США 5,362,718 и 6,277,983.

Темсиролимус проявляет цитостатические, в противоположность цитотоксическим, свойства, и может отсрочивать время прогрессирования опухолей или время рецидива опухоли. Считают, что механизм действия темсиролимуса такой же, как и механизм действия сиролимуса. Темсиролимус связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент mTOR («мишень рапамицина млекопитающих», также известный как FKBP12-rapamycin associated protein [FRAP]). Ингибирование активности mTOR-киназы ингибирует множество путей сигнальной трансдукции, включая стимулируемую цитокином пролиферацию клеток, трансляцию мРНК с образованием некоторых ключевых белков, регулирующих фазу G1 клеточного цикла, и ИЛ-2-индуцированную транскрипцию, приводя к ингибированию развития клеточного цикла от фазы G1 до фазы S. Механизм действия темсиролимуса, приводящий к блокированию фазы G1-S, является новым для противоракового лекарства.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по существу неизлечим при помощи обычной терапии, а медиана выживаемости пациентов с МРМЖ составляет примерно 2 года с момента подтверждения метастазирования. Как следствие, целями лечения являются облегчение симптомов у пациента и одновременно с эти попытка сохранить (или улучшить, в некоторых случаях) качество жизни. Увеличение продолжительности жизни остается очевидной целью, особенно при раке молочной железы, связанном с избыточной экспрессией или амплификацией онкогена HER2.

Герцептин® (трастузумаб) представляет собой одобренное FDA терапевтическое моноклональное антитело для лечения метастатического рака молочной железы с избыточной экспрессией белка HER2. Описано мышиное моноклональное антитело [см. Патент США 5,705,151]. Указанный документ описывает молекулу мышиного MAb4D5, гуманизированную для того, чтобы улучшить ее клиническую эффективность путем снижения иммуногенности и обеспечения ее способности поддерживать эффекторные функции человека. WO 92/22653. Более поздние документы описывают разработку лиофилизированной композиции, содержащей непроцессированное гуманизированное антитело huMAb4D5-8, описанное в WO 92/22653. Герцептин в настоящее время одобрен FDA для лечения метастатического рака молочной железы с избыточной экспрессией HER2, (1) в качестве единственного средства после предварительного лечения метастатического рака молочной железы одним или более курсами химиотерапии, и (2) в сочетании с паклитакселом у пациентов без предшествующего химиотерапевтического лечения метастатического рака молочной железы. Кроме того, имеются данные, что добавление герцептина к адъювантной или неоадъювантной химиотерапии таксанами благотворно влияет на пациентов с ранними стадиями рака молочной железы.

HKI-272, (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-, этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, описан в качестве многообещающего потенциального противоракового лекарства для лечения рака молочной железы и других HER-2-зависимых видов рака. Поскольку он также ингибирует со сходной силой РЭФР-киназу, HKI-272 можно применять для лечения опухолей с избыточной экспрессией одновременно HER-2 и РЭФР, и он может быть более эффективным, чем специфический антагонист РЭФР или HER-2. S.K.Rabindran et al, "Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase", Cancer Research 64, 3958-3965, June 1, 2004. См. Патент США №6,288,082; Патент США №6,297,258.

Имеется потребность в усовершенствованной противоопухолевой терапии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению, предложено применение комбинаций, содержащих герцептин, ингибитор mTOR и/или HKI-272, для лечении новообразований. Таким образом, настоящее изобретение предлагает совместное применение герцептина и ингибитора mTOR, совместное применение герцептина и HKI-272, совместное применение ингибитора mTOR и HKI-272, или совместное применение герцептина, ингибитора mTOR и HKI-272. Кроме того, настоящее изобретение предлагает продукты, содержащие герцептин в сочетании с ингибитором mTOR и/или HKI-272, составленные для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразований у млекопитающего. Настоящее изобретение также применимо в качестве адъювантной и/или неоадъювантной терапии на ранних стадиях рака молочной железы. В нижеприведенном подробном описании в качестве иллюстрации использован темсиролимус. Однако, темсиролимус в описанных в настоящем описании способах, комбинациях и продуктах можно заменить другими ингибиторами mTOR.

Указанные способы, комбинации и продукты можно применять для лечения ряда новообразований, связанных с избыточной экспрессией или амплификацией HER2, включая, например, различные виды рака легкого, включая бронхоальвеолярную карциному и немелкоклеточный рак легкого, различные виды рака молочной железы, различные виды рака предстательной железы, миелому, рак головы и шеи, или переходно-клеточную карциному; мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному шейки матки.

Согласно одному из вариантов реализации, сочетание темсиролимуса и герцептина особенно хорошо подходит для лечения метастатического рака молочной железы. Согласно другому варианту реализации, сочетание герцептина с ингибитором mTOR и/или HKI-272, хорошо подходит для лечения опухолей молочной железы, почек, мочевого пузыря, полости рта, гортани, пищевода, желудка, кишечника, яичников и легкого, а также поликистоза почек.

Используемый здесь термин ингибитор mTOR обозначает соединение или лиганд, или его фармацевтически приемлемую соль, которое ингибирует репликацию клеток путем блокировки развития клеточного цикла от фазы G1 до S. Указанный термин включает нейтральное трициклическое соединение рапамицин (сиролимус) и другие рапамициновые соединения, включая, например, производные рапамицина, аналоги рапамицина, другие макролидные соединения, ингибирующие активность mTOR, и все соединения, входящие в нижеприведенное определение термина «рапамицин». В указанный термин включены соединения, сходные по структуре с «рапамицином», например, соединения с подобной макроциклической структурой, модифицированные для улучшения их терапевтической полезности. В способе согласно настоящему изобретению также можно применять FK-506.

Используемый здесь термин рапамицин обозначает класс иммуносупрессорных соединений, содержащих основное ядро рапамицина, как показано ниже.

Рапамицины согласно настоящему изобретению включают соединения, химически или биологически модифицированные как производные рапамицинового ядра, с сохранением иммуносупрессорных свойств. Соответственно, термин рапамицин включает рапамицин, сложные эфиры, простые эфиры, карбаматы, оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, а также рапамицины, в которых модифицированы функциональные группы рапамицинового ядра, например, путем восстановления или окисления. Также в термин рапамицин включены фармацевтически приемлемые соли рапамицинов.

Также термин рапамицин включает сложные эфиры по положениям 42 и/или 31 и простые эфиры рапамицина, как это описано в нижеследующих патентах, полностью включенных в настоящее описание посредством ссылок: алкиловые сложные эфиры (Патент США №4,316,885); аминоалкиловые сложные эфиры (Патент США №4,650,803); фторированные сложные эфиры (Патент США №5,100,883); амидные сложные эфиры (Патент США №5,118,677); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,118, 678); силиловые сложные эфиры (Патент США №5,120,842); аминодисложные эфиры (Патент США №5,162,333); сульфонатные и сульфатные сложные эфиры (Патент США №5,177,203); сложные эфиры (Патент США №5,221,670); алкоксисложные эфиры (Патент США №5,233,036); O-арильные, -алкильные, -алкенильные, и -алкинильные простые эфиры (Патент США №5,258,389); карбонатные сложные эфиры (Патент США №5,260,300); арилкарбонил- и алкоксикарбонил- карбаматы (Патент США №5,262,423); карбаматы (Патент США №5,302,584); сложные оксиэфиры (Патент США №5,362,718); стерически затрудненные сложные эфиры (Патент США №5,385,908); гетероциклические сложные эфиры (Патент США №5,385,909); гемдизамещенные сложные эфиры (Патент США №5,385,910); аминоалкановых кислот сложные эфиры (Патент США №5,389,639); фосфорилкарбаматные сложные эфиры (Патент США №5,391,730); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,411,967); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,434,260); амидинокарбаматные сложные эфиры (Патент США №5,463,048); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,480,988); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,480,989); карбаматные сложные эфиры (Патент США №5,489,680); стерически затрудненные сложные эфиры N-оксидов (Патент США №5,491,231); биотиновые сложные эфиры (Патент США №5,504,091); 0-алкильные простые эфиры (Патент США №5,665,772); и ПЭГ сложные эфиры рапамицина (Патент США №5,780,462). Получение указанных сложных и простых эфиров раскрыто в перечисленных выше патентах.

Кроме того, определение термина рапамицин включает простые и сложные эфиры рапамицина по положению 27, раскрытые в Патенте США №5,256,790. Также описаны С-27 кетоновые рапамицины. восстановленные до соответствующего спирта, который, в свою очередь, превращен в соответствующий простой или сложный эфир. Получение указанных сложных и простых эфиров раскрыто в перечисленных выше патентах. Также включены оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, раскрытые в Патентах США №№5,373,014, 5,378,836, 5,023,264, и 5,563,145. Получение указанных оксимов, гидразонов и гидроксиламинов раскрыто в перечисленных выше патентах. Получение 42-оксорапамицина раскрыто в 5,023,263.

Используемый здесь термин CCI-779 обозначает сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (темсиролимус), и включает его пролекарства, производные, фармацевтически приемлемые соли и аналоги.

Примеры рапамицина включают, например, рапамицин, 32-дезоксирапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксирапамицин, 1 6-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(8)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, сложный эфир рапамицина по положению 42 и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (CCI-779), 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионат]-рапамицин, или их фармацевтически приемлемые соли, как это раскрыто в Патенте США №5,362,718, АВТ578, или 40-(тетразолил)-рапамицин, 40-эпи-(тетразолил)-рапамицин, например, как это раскрыто в Международной патентной публикации №WO 99/15530, или аналоги рапамицина, как это раскрыто в Международной патентной публикации №WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573. Согласно другому варианту реализации, указанное соединение представляет собой Certican™ (эверолимус, 2-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, Novartis, Патент США №5,665,772).

Используемый здесь термин «HKI-272» относится к соединению, содержащему следующее ядро,

или к его производному, или к его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие производные могут включать, например сложный эфир, простой эфир или карбамат. Структура ядра, HKI-272, имеет химическое наименование

(Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид.

Согласно одному из вариантов реализации, настоящее изобретение также предлагает для применения замещенные 3-цианохинолины, имеющие следующую структуру:

в которой

R₁ представляет собой галоген;

R₂ представляет собой пиридинил, тиофен, пиримидин, тиазол или фенил, возможно, замещенный не более чем тремя заместителями;

R₃ представляет собой -О- или -S-;

R₄ представляет собой метил или СН₂СН₂ОСН₃;

R₅ представляет собой этил или метил; и

n равно 0 или 1.

Указанные соединения, представителем которых является HKI-272, характеризуются способностью действовать как сильные ингибиторы HER-2. См., например. Патент США №6,288,082 и Патент США №6,297,258. Указанные соединения и их получение подробно описаны в опубликованной заявке на Патент США №2005/0059678. Для удобства, во всем настоящем описании использован термин HKI-272. Однако следует понимать, что соединение предложенной выше структуры может заменять собой HKI-272 в комбинациях с ингибитором mTOR и/или герцептином, подробно описанных ниже.

Следующую стандартную методику фармакологического анализа можно применять для определения, является ли исследуемое соединение ингибитором mTOR, как это определено в настоящем описании. Обработка клеток, стимулированных фактором роста, ингибитором mTOR, таким как рапамицин, полностью блокирует фосфорилирование серина-389, о чем свидетельствует вестерн-блоттинг, и таким образом, является хорошим тестом на ингибирование mTOR. Соответственно, цельноклеточные лизаты из клеток, стимулированных фактором роста (например, ИФР1) в культуре в присутствии ингибитора mTOR не должны демонстрировать полосу на акриламидном геле, способном выявлять антитело, специфическое для серина-389 в p70s6K.

Предпочтительно, чтобы ингибитор mTOR, применяемый в противоопухолевых комбинациях согласно настоящему изобретению представлял собой рапамицин, и более предпочтительно, чтобы указанный ингибитор mTOR представлял собой рапамицин, темсиролимус или 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин. Получение 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицина описано в Патенте США №5,665,772.

Получение темсиролимуса описано в Патенте США №5,362,718. Региоспецифический синтез темсиролимуса описан в Патенте США №6,277,983, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Другой региоспецифический способ синтеза темсиролимуса описан в Патентной публикации США №2005-0033046-А1, опубликованной 10 февраля 2005 г (Заявка №10/903,062, подана 30 июля 2004 г), и в ее дубликате, Международной патентной публикации №WO 2005/016935, опубликованной 7 апреля 2005 г.

Описан герцептин, а также способы его получения и приготовления составов, его содержащих. См, например, Патент США №6,821,515; Патент США №6,399,063 и Патент США №6,387,371. Герцептин коммерчески доступен от Genentech. Используемый в настоящем описании термин «герцептин» включает трастузумаб, измененные формы и производные трастузумаба. Термин «герцептин» включает средства, мишенью которых является тот же эпитоп рецептора Нег-2, который является мишенью трастузумаба. Указанный эпитоп известен из работы H.S. Cho et al.. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab, Nature 421 (2003), pp.756-760.

Описан HKI-272, а также способы его получения и приготовления составов, его содержащих. См., например, опубликованную заявку на патент США №2005/0059678; Патент США №6,002,008 также можно использовать для получения замещенных соединений 3-хинолина, применяемых согласно настоящему изобретению, указанный патент включен в настоящее описание посредством ссылки. Кроме способов, описанных в указанных документах, согласно WO-9633978 и WO-9633980 описаны способы, подходящие для получения указанных соединений. Хотя в указанных способах описано получение некоторых хиназолинов, их также можно применять для получения соответствующих замещенных 3-цианохинолинов, и указанные документы включены в настоящее описание посредством ссылок.

Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «лечение» обозначает лечение млекопитающего, страдающего новообразованием, путем введения указанному млекопитающему эффективного количества двух- или трехкомпонентной комбинации, компоненты которой выбирают среди ингибитора mTOR, герцептина и/или HKI-272, с целью ингибирования развития неопластического заболевания, роста опухоли у указанного млекопитающего, уничтожения неопластического заболевания, продления срока жизни млекопитающего или временного облегчения симптомов у указанного млекопитающего.

Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «введение», по отношению к введению ингибитора mTOR с герцептином и/или HKI-272, обозначает или непосредственное введение ингибитора mTOR, или введение пролекарства, производного или аналога, который может образовать эффективное количество ингибитора mTOR в организме, совместно с герцептином и/или HKI-272 непосредственно, или с введением пролекарства, производного или аналога, который может образовать эффективное количество герцептина или HKI-272 в организме.

Применение комбинации ингибитора mTOR (например, темсиролимуса), герцептина и/или HKI-272 также предполагает возможность применения таких комбинаций указанных средств, в которых одно, два или три средства применяют в субтерапевтически эффективной дозировке. Субтерапевтически эффективную дозировку легко может определить любой специалист в данной области, руководствуясь изложенными в настоящем описании идеями. В одном из вариантов реализации, субтерапевтически эффективная дозировка представляет собой такую дозировку, которая эффективна в более низкой дозе при использовании в комбинированной схеме согласно настоящему изобретению, по сравнению с дозировкой, эффективной при использовании в отдельности. Кроме того, настоящее изобретение предлагает использование одного или более активных средств, входящих в комбинацию согласно настоящему изобретению, в супратерапевтическом количестве, т.е., в более высокой дозе в комбинации, чем при использовании отдельно. В указанном варианте реализации другой активный компонент(ы) можно использовать в терапевтическом или в субтерапевтическом количестве.

Комбинации согласно настоящему изобретению могут быть реализованы в виде комплекта частей. Поэтому настоящее изобретение включает продукт, содержащий ингибитор mTOR, герцептин и/или HKI-272 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Согласно одному из вариантов реализации, указанный продукт содержит темсиролимус и герцептин в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит HKI-272. HKI-272 может быть выполнен в виде отдельного состава, например, для перорального введения. Согласно другому варианту реализации, указанный продукт содержит темсиролимус и HKI-272 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении новообразования у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит герцептин. Согласно еще одному варианту реализации, указанный продукт содержит герцептин и HKI-272. Возможно, указанный продукт дополнительно содержит ингибитор mTOR. Согласно одному из вариантов реализации, указанное новообразование представляет собой метастатический рак молочной железы.

Согласно одному из вариантов реализации, предложена упаковка лекарства, содержащая курс для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы ингибитора mTOR в виде разовых дозировочных форм и единицы герцептина в виде разовых дозировочных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами HKI-272 в виде разовых дозировочных форм. Согласно другому варианту реализации, предложена упаковка лекарства, содержащая курс для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы ингибитора mTOR в виде разовых дозировочных форм и единицы HKI-272 в виде разовых дозировочных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами герцептина в виде разовых дозировочных форм. Согласно еще одному из вариантов реализации, предложена упаковка лекарства, содержащая курс для лечения новообразования у одного отдельного млекопитающего, отличающаяся тем, что указанная упаковка содержит единицы герцептина в виде разовых дозировочных форм и единицы HKI-272 в виде разовых дозировочных форм, возможно, дополнительно в сочетании с единицами ингибитора mTOR в виде разовых дозировочных форм. Согласно одному из вариантов реализации, описанная упаковка лекарства содержит курс для лечения метастатического рака молочной железы у одного отдельного млекопитающего.

Указанные композиции можно вводить перорально, внутривенно, респираторно (например, интраназально или интрабронхиально), путем инфузии, парентерально (помимо в/в, такими способами, как инъекция в пораженную область, внутрибрюшинная и подкожная инъекции), внутрибрюшинно, трансдермально (включая все способы введения через поверхность тела и внутренних выстилок полостей тела, включая ткани эпителия и слизистых оболочек), и вагинально (включая внутриматочное введение). Также возможны другие способы введения, такие как введение посредством липосом; наружное, назальное, сублингвальное, уретральное, интратекальное, введение в глаз или ухо, введение посредством имплантатов, ректальное, интраназальное.

Хотя компоненты согласно настоящему изобретению можно вводить одинаковым путем, продукт или упаковка согласно настоящему изобретению может содержать рапамицин, такой как темсиролимус, для введения путем, отличным от пути введения герцептина или HKI-272, например, один или более компонентов можно вводить перорально, тогда как один или более других компонентов вводят внутривенно. Согласно одному из вариантов реализации, темсиролимус подготовлен для перорального введения, HKI-272 подготовлен для перорального введения, а герцептин подготовлен для внутривенного введения. Согласно другому варианту реализации, как темсиролимус, так и герцептин подготовлены для внутривенного введения. Согласно еще одному из вариантов реализации, все компоненты подготовлены для перорального введения. Как вариант, другие активные компоненты можно вводить тем же самым, или другими путями, что и ингибитор mTOR (например, темсиролимус) или герцептин. Другие варианты очевидны для специалиста в данной области и рассматриваются как входящие в объем изобретения.

Комбинацию ингибитора mTOR с герцептином можно вводить без добавления HKI-272. Согласно одному из вариантов реализации, это единственные активные противоопухолевые средства, применяемые в данной схеме. Согласно другому варианту реализации, комбинацию ингибитор mTOR/герцептин вводят в сочетании с HKI-272.

Комбинацию ингибитора mTOR с HKI-272 можно вводить без добавления герцептина. Согласно другому варианту реализации, комбинацию ингибитор mTOR/HKI-272 вводят в сочетании с герцептином. Согласно одному из вариантов реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации являются единственными активными противоопухолевыми средствами, применяемыми в данной схеме. Согласно другому варианту реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации можно применять, дополнительно сочетая их с другими активными средствами.

Комбинацию герцептина с HKI-272 можно вводить без добавления ингибитора mTOR. Согласно другому варианту реализации, комбинацию герцептин/HKI-272 вводят в сочетании с ингибитором mTOR. Согласно одному из вариантов реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации являются единственными активными противоопухолевыми средствами, применяемыми в данной схеме. Согласно другому варианту реализации, указанные двух- и трехкомпонентные комбинации можно применять, дополнительно сочетая их с другими активными средствами.

Как это типично при лечении онкологических заболеваний, дозировочные схемы тщательно контролирует лечащий врач, руководствуясь многочисленными факторами, включая тяжесть заболевания, улучшение состояния, любые токсические явления, связанные с лечением, возраст и общее состояние здоровья пациента. Предполагают, что дозировочные схемы можно изменять в зависимости от пути введения.

Планируют, что исходные дозировки для в/в инфузии ингибитора mTOR (например, темсиролимуса) могут составлять от примерно 5 до примерно 175 мг, или от примерно 5 до примерно 25 мг, при введении по еженедельной дозировочной схеме. Планируют, что пероральная дозировка ингибитора mTOR, применяемая согласно настоящему изобретению, может составлять от 10 мг/неделю до 250 мг/неделю, от примерно 20 мг/неделю до примерно 150 мг/неделю, от примерно 25 мг/неделю до примерно 100 мг/неделю, или от примерно 30 мг/неделю до примерно 75 мг/неделю. Для рапамицина планируемая пероральная дозировка может составлять от 0,1 мг/день до 25 мг/день. Точные дозировки будет определять терапевт, осуществляющий введение, руководствуясь своим опытом при лечении конкретного пациента.

Также можно представить другие дозировочные схемы и варианты, их можно определить под руководством терапевта. Предпочтительно, чтобы ингибитор mTOR вводили путем в/в инфузии или перорально, предпочтительно в виде таблеток или капсул.

Для герцептина рассматривают единичные дозы и множественные дозы. Согласно одному из вариантов реализации, единичную насыщающую дозу герцептина вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии в диапазоне примерно 4-5 мг/кг в 1-й день, после чего вводят повторные дозы примерно 2 мг/кг еженедельно, начиная с 8-го дня. Как правило, 3 недели составляют 1 цикл. Между циклами предусмотрен перерыв от 1 до 2 или 3 недель. Герцептин также можно назначать в дозе 6 мг/кг один раз в каждые 3-4 недели. Кроме того, герцептин можно назначать после завершения химиотерапии в качестве поддерживающей терапии.

Для HKI-272 желательным является, чтобы соединение согласно настоящему изобретению было выполнено в виде разовой дозы. Подходящие формы разовых доз включают таблетки, капсулы и порошки в пакетиках или флаконах. Указанные формы разовых доз могут содержать от 0,1 до 300 мг соединения согласно настоящему изобретению, и предпочтительно от 2 до 100 мг. Еще более предпочтительные разовые дозировочные формы содержат от 5 до 50 мг соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в диапазоне дозировок от примерно 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно в диапазоне дозировок от 1 до 10 мг/кг. Согласно одному из вариантов реализации, указанные соединения вводят перорально от 1 до 6 раз в сутки, более обычно от 1 до 4 раз в сутки. Как вариант, указанные соединения можно вводить другим подходящим путем, например, внутривенно. Согласно еще одному из вариантов реализации, указанные соединения вводят один раз в неделю. В некоторых случаях дозирование HKI-272 можно отложить или прервать на короткий период (например, 1, 2 или три недели) во время прохождения курса лечения. Указанную задержку или перерыв можно осуществлять один раз или более на протяжении курса лечения. Эффективное количество может быть известно специалисту в данной области; оно также зависит от формы, в которой находится соединение. Специалист в данной области может обычным путем выполнить экспериментальные исследования активности для определения биоактивности соединения в биоанализах, и таким образом определить, какую дозу следует вводить.

Указанные схемы по желанию можно повторять или изменять. Также можно ожидать появления других дозировочных схем и вариантов, их можно определить под руководством терапевта.

Например, согласно одному из вариантов реализации, схема дополнительно включает введение таксана, например, доцетаксела и паклитаксела [например, суспензии паклитаксела, связанного с наночастицами альбумина, которая доступна под названием Abraxane]. Паклитаксел также можно вводить по еженедельной схеме, в дозах 60-100 мг/м², вводимых в течение 1 часа, еженедельно, или 2-3 недели дозировки, а затем одна неделя отдыха. Согласно одному из вариантов реализации, паклитаксел вводят внутривенно в течение 3 часов в дозе 175 мг/м², возможно, с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м²; или паклитаксел вводят внутривенно в течение 24 часов в дозе 135 мг/м², возможно, с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м². Пациентам, ранее получавшим лечение от карциномы, паклитаксел можно вводить в других дозировках и по другим схемам. Однако оптимальная схема еще не полностью установлена. По рекомендованной схеме паклитаксел вводят в дозе 135 мг/м² или 175 мг/м² внутривенно в течение 3 часов каждые 3 недели. При необходимости или желании указанные дозы можно изменять.

В комбинацию с ингибитором mTOR и герцептином можно включать также другие активные средства, включая, например, химиотерапевтические средства, такие как алкилирующие средства; гормональные средства (т.е., эстрамустин, тамоксифен, торемифен, анастрозол, или летрозол); антибиотики (т.е., пликамицин, блеомицин, митоксантрон, идарубицин, дактиномицин, митомицин, или даунорубицин); антимитотические средства (т.е., винбластин, винкристин, тенипозид, или винорелбин, доступный под названием Navelbine); ингибиторы топоизомеразы (т.е., топотекан, иринотекан, этопозид, или доксорубицин, например, CAELYX или Doxil, пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид); и другие средства (т.е., гидроксимочевина, алтретамин, ритуксимаб, паклитаксел, доцетаксел, L-аспарагиназа, или гемтузумаб озогамицин); биохимические модуляторы, иматиниб, ингибиторы РЭФР, такие как ЕКВ-569 или другие ингибиторы мультикиназы, например, такие, мишенью которых являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или иммуномодуляторы (т.е., интерфероны, ИЛ-2, или БЦЖ). Примеры подходящих интерферонов включают интерферон α, интерферон β, интерферон γ, и их смеси.

Согласно одному из вариантов реализации, комбинацию ингибитора mTOR и герцептина можно дополнительно сочетать с противоопухолевыми алкилирующими средствами, например, такими, которые описаны в US 2002-0198137А1. Противоопухолевые алкилирующие средства приблизительно классифицируют, в соответствии со структурой или реакционноспособным остатком, на несколько групп, включающих азотистые иприты, такие как MUSTARGEN (мехлорэтамин), циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, и хлорамбуцил; азидины и эпоксиды, такие как тиотепа, митомицин С, диангидрогалактитол и дибромдульцитол; сульфинаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как бис-хлорэтил-нитрозомочевина (БХНМ), хлорэтил-циклогексил-нитрозомочевина (CCNU), и метилциклогексил-хлорэтил-нитрозомочевина (MeCCNU); производные гидразина и триазина, такие как прокарбазин, дакарбазин, и темозоломид; стрептозоцин, мелфалан, хлорамбуцил, кармустин, мехлорэтамин, ломустин; и соединения платины. Соединения платины представляют собой содержащие платину средства, взаимодействующие предпочтительно по положению N7 с остатками гуанина и аденина с образованием ряда монофункциональных и бифункциональных аддуктов. (Johnson S W, Stevenson J P, O’Dwyer P J. Cisplatin and Its Analogues. In Cancer Principles & Practice of Oncology 6^th Edition, ed. DeVita V T, Hellman S, Rosenberg S A. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2001. p.378.) Указанные соединения включают цисплатин, карбоплатин, соединения платины IV и многоядерные комплексы платины.

Ниже приведены типичные примеры алкилирующих средств согласно настоящему изобретению. Мехлорэтамин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (MUSTARGEN). Циклофосфамид коммерчески доступен в форме средства для инъекций (циклофосфамид, лиофилизированный CYTOXAN, или NEOSAR) и в форме таблеток для перорального приема (циклофосфамид или CYTOXAN). Ифосфамид коммерчески доступен в форме средства для инъекций (IFEX). Мелфалан коммерчески доступен в форме средства для инъекций (ALKERAN) и в форме таблеток для перорального приема (ALKERAN). Хлорамбуцил коммерчески доступен в форме таблеток для перорального приема (LEUKERAN). Тиотепа коммерчески доступен в форме средства для инъекций (тиотепа или THIOPLEX). Митомицин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (митамицин или MUTAMYCIN). Бусульфан коммерчески доступен в форме средства для инъекций (BUSULFEX) и в форме таблеток для перорального приема (MYLERAN). Ломустин (CCNU) коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (CEENU). Кармустин (БХНМ) коммерчески доступен в форме внутричерепного имплантата (GLIADEL) и в форме средства для инъекций (BICNU). Прокарбазин коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (MATULANE). Темозоломид коммерчески доступен в форме капсул для перорального приема (TEMODAR). Цисплатин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (цисплатин, PLATINOL, или PLATINOL-AQ). Карбоплатин коммерчески доступен в форме средства для инъекций (PARAPLATIN). Оксалиплатин коммерчески доступен под названием ELOXATIN.

Согласно другому варианту реализации, комбинация согласно настоящему изобретению может дополнительно включать лечение при помощи противоопухолевого антиметаболита, как это описано в Патентной публикации №US 2005-0187184А1 или US 2002-0183239 A1. Используемый в соответствии с настоящим изобретением термин «антиметаболит» обозначает вещество, обладающее структурой, похожей на структуру важного природного интермедиата (метаболита) в биохимическом пути, ведущем к синтезу ДНК или РНК, которое может взаимодействовать с активным центром указанного пути, но оказывает ингибирующее действие на завершение указанного пути (т.е., на синтез ДНК или РНК). Конкретнее, антиметаболиты, как правило, действуют благодаря (1) конкуренции с метаболитами за каталитический или регуляторный участок ключевого фермента в синтезе ДНК или РНК, или (2) замещения метаболита, который обычно включается в состав ДНК или РНК, и таким образом, образования ДНК или РНК, неспособной поддерживать репликацию. Основные группы антиметаболитов включают (1) аналоги фолиевой кислоты, которые являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы (ДГФР); (2) аналоги пурина, которые имитируют природные пурины (аденин или гуанин), но отличаются по структуре настолько, что конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре; и (3) аналоги пиримидина, которые имитируют природные пиримидины (цитозин, тимидин и урацил) но отличаются по структуре настолько, что конкурентно или необратимо ингибируют процессинг ДНК или РНК в ядре.

Ниже приведены типичные примеры антиметаболитов согласно настоящему изобретению. 5-фторурацил (5-ФУ; 5-фтор-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион) коммерчески доступен в форме крема для местного применения (FLUOROPLEX или EFUDEX), раствора для местного применения (FLUOROPLEX или EFUDEX), и в форме средства для инъекций, содержащего 50 мг/мл 5-фторурацила (ADRUCIL или фторурацил). Флоксуридин (2’-дезокси-5-фторуридин) коммерчески доступен в форме средства для инъекций, содержащего 500 мг/флакон флоксуридина (FUDR или флоксуридин). Тиогуанин (2-амино-1,7-дигидро-6-Н-пурин-6-тион) коммерчески доступен в форме таблеток по 40 мг для перорального приема (тиогуанин). Цитарабин (4-амино-1-(бета)-O-арабинофуранозил-2(1Н)-пиримидинон) коммерчески доступен в форме липосомального средства для инъекций, содержащего 10 мг/мл цитарабина (DEPOCYT) или в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 1 мг до 1 г/флакон или 20 мг/мл (цитарабин или CYTOSAR-U). Флударабин (2-фтор-9-(5-O-фосфоно-(бета)-O-арабинофуранозил-9-Н-пурин-6-амин) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего 50 мг/флакон (FLUDARA). 6-меркаптопурин (1,7-дигидро-бН-пурин-6-тион) коммерчески доступен в форме таблеток по 50 мг для перорального приема (PURINETHOL). Метотрексат (МТХ; N-[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 2,5 до 25 мг/мл и от 20 мг до 1 г/флакон (метотрексат натрия или FOLEX) в форме таблеток по 2,5 мг для перорального приема (метотрексат натрия). Гемцитабин (2’-дезокси-2’,2’-дифторцитидина моногидрохлорид ((бета)-изомер)) коммерчески доступен в форме жидкого средства для инъекций, содержащего от 200 мг до 1 г/флакон (GEMZAR). Капецитабин (5’-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин) коммерчески доступен в форме таблеток для перорального приема по 150 или 500 мг (XELODA).

Пентостатин ((R)-3-(2-дезокси-(бета)-O-эритро-пентофуранозил)-3,6,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-