Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов

Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5,11]гептадеканов

Реферат

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brum R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p. 900-904).

Известен способ (Amewu R., Stachulski A.V., Ward S.A., Berry N.G., Bray P.G., Davies J., Labat G., Vivas L., O'Neill P.M. // Org. Biomol. Chem. - 2006. - Vol. 4. - p. 4431-1436) получения N-содержащих 7,8,15,16-тетраоксадиспирогексадеканаминов формулы (2) взаимодействием тетраоксансодержащего кетона со вторичными аминами по схеме:

Известный способ не позволяет получать 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).

Известен двухстадийный метод синтеза азотсодержащего 1,2,4,5-тетраоксана (Ellis G.L., Amewu R., Sabbani S., Stocks P.A., Shone A., Stanford D., Gibbons P., Davies J., Vivas L.,Charnand S., Bongard E., Hall C., Rimmer K., Lozanom S., Jesus M, Gargallo D., Ward S.A., O'Neill P.M. // J. Med. Chem. - 2008 - Vol. 51. - p. 2170-2177) формулы (3) с выходом 56% взаимодействием на первой стадии циклического азотсодержащего кетона с Н₂О₂ с последующей циклизацией образующегося бис-гидропероксида с циклоундеканоном по схеме:

Известным способом не могут быть получены 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 10,14-бис(3-фторфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии галогенфениламинов (о-,м-,n-броманилин, м-хлоранилин, n-фторанилин) с 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканом в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6Н₂O, взятыми в мольном соотношении галогенанилин : 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан : Sm(NO₃)₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в ТГФ в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов (1) составляет 54-68%. Реакция протекает по схеме:

10,14-Бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1) образуются только лишь с участием галогенанилинов (о-,м-,n-броманилин, м-хлоранилин, n-фторанилин) и 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃⋅6Н₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре ~20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в ТГФ, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений 1-(этилсульфонил)пиперидин-4-она, перекиси водорода и циклоундеканона. Способ не позволяет получать 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются галогенанилины и 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан, a Sm(NO₃)₃⋅6H₂O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 4.27 г (10 ммоль) 1,1-бмс-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана, затем добавляют 0.062 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₃*6Н₂O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 5 ч, выделяют 10,14-бис(м-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан с выходом с выходом 84%.

ПРИМЕР 2. Способ получения 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл Н₂O, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-дигидропероксициклогексана, перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.27 (10 ммоль) соответствующего м-хлоранилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 2 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексан с выходом 85%.

ПРИМЕР 3. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл ТГФ, 0.06 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, 1.27 г (10 ммоль) м-хлоранилина, 4.36 г (11 ммоль) 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(3-хлорфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан с выходом 59%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в ТГФ при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики 1,1-бис-[N-(пероксиметил)-N-(м-хлорфенил)]циклогексана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.30-1.38 (м, 3Н, Н₂С); 1.60-1.66 (м, 2Н, Н₂С); 5.03 (д, 4Н, J=10 Гц, Н₂С); 6.90-7.04 (м, 8Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.33, 25.42, 30.56, 80.06, 109.87, 111.55, 113.39, 119.40, 122.51, 131.35, 146.48.

Спектральные характеристики 10,14-бис(м-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.34-1.42 (м, 3Н, Н₂С); 1.68-1.69 (м, 2Н, Н₂С); 5.35-5.41 (м, 4Н, Н₂С); 5.74 (д, 4Н, J=10 Гц, Н₂С); 6.62-7.10 (м, 8Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.51, 25.34, 30.62, 78.92, 86.17, 110.77, 114.07, 118.91, 129.16, 138.32, 146.78.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(2-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.33-1.70 (м, 10Н, Н₂С); 5.38-5.42 (м, 4Н, Н₂С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н₂С); 6.56-7.30 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.67, 24.99, 30.09, 78.52, 85.37, 103.87, 104.45, 106.75, 107.43, 108.83, 109.41, 111.23, 112.43, 112.90, 119.62, 128.96, 130.80, 132.71, 143.62, 144.33, 147.91, 148.89, 150.20.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(3-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.38-1.67 (м, 10Н, Н₂С); 5.39-5.40 (м, 4Н, Н₂С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н₂С); 6.57-7.19 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.62, 24.93, 30.35, 78.96, 85.38, 103.64, 104.15, 106.55, 107.93, 108.03, 108.99, 111.56, 112.71, 115.80, 119.51, 128.96, 130.72, 132.66, 141.02, 144.30, 147.46, 148.80, 149.90.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(4-бромфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекана:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.33-1.69 (м, 10Н, Н₂С); 5.37-5.41 (м, 4Н, Н₂С); 5.83 (д, 4Н, J=12 Гц, Н₂С); 6.56-7.40 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.86, 24.98, 30.08, 85.46, 87.72, 103.60, 103.85, 104.15, 106.52, 107.22, 108.82, 111.22, 112.41, 112.87, 113.20, 118.83, 130.71, 131.96, 146.21, 147.84, 148.78, 148.88, 150.33.

Спектральные характеристики 10,14-бмс(3-хлорфенил)-12-(3-хлорфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.36-1.63 (м, 10Н, Н₂С); 5.39-5.45 (м, 4Н, Н₂С); 5.84 (д, 4Н, J=12 Гц, Н₂С); 6.71-7.15 (м, 12Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.65, 20.05, 30.05, 85.37, 87.70, 103.85, 103.90, 104.43, 106.73, 107.43, 108.24, 111.20, 112.47, 112.57, 113.69, 119.51, 119.68, 130.81, 132.34, 146.55, 147.00, 148.55, 149.00, 150.43.

Спектральные характеристики 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-(4-фторфенил)-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадекан:

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., DMSO-d₆, J/Гц): 1.33-1.67 (м, 10Н, Н₂С); 5.37-5.40 (м, 4Н, Н₂С); 5.80 (д, 4Н, J=12 Гц, Н₂С); 6.42-7.10 (м, 4Н, НС). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д., J/Гц): 22.44, 25.19, 30.57, 78.17, 78.21, 103.80, 109.24, 111.22, 116.02, 116.20 (J=18 Гц); 119.54, 119.60 (J=6 Гц); 128.77; 134.43; 135.24; 138.03, 138.22 (J=19 Гц); 141.39; 156.53, 158.44 (J=191 Гц) (Ph).

Способ получения 10,14-бис(3-хлорфенил)-12-галогенфенил-7,8,16,17-тетраокса-10,12,14-триазаспиро[5.11]гептадеканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что галогенанилины (о-,м-,п-броманилин, м-хлоранилин, п-фторанилин) подвергают взаимодействию с 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадеканом в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O при мольном соотношении галогенанилин : 10,14-бис(3-хлорфенил)-7,8,12,16,17-пентаокса-10,14-диазаспиро[5.11]гептадекан : Sm(NO₃)₃⋅6H₂O=10:(10-12):(0.3-0.7) при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в ТГФ.