Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak

Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим пиримидиновым соединениям и трициклическим пиридиновым соединениям, обладающим JAK-ингибирующей активностью.

Уровень техники

Семейство JAK (Янус-киназ) является семейством тирозинкиназ, состоящим из четырех представителей, JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2 (тирозинкиназа 2), и играет важную роль в цитокиновой сигнализации.

Хотя киназы данного семейства, за исключением JAK3, широко экспрессируются в тканях, экспрессия JAK3 ограничивается иммунными клетками. Это согласуется с тем фактом, что JAK3 играет важную роль в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, такой как сигнализация IL (интерлейкин)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, нековалентно связываясь с общей γ-цепью (Непатентные документы 1 и 2).

Пониженные уровни белка JAK3 или дефекты в гене общей γ-цепи, наблюдаемые у пациентов с иммунной недостаточностью, называемой X-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (X-ТКИД), дают основание предполагать, что блокирование JAK3-сигнального пути приводит к иммуносупрессии (Непатентные документы 3 и 4). Эксперименты на животных показывают важность JAK3 не только в созревании B- и T-лимфоцитов, но также и в поддержании функций T-лимфоцитов. Поэтому регуляция иммунных ответов через данный механизм является многообещающей терапией при T-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, таких как отторжение органов после пересадки и аутоиммунные заболевания.

Исследования мышей с нокаутом JAK1 и JAK1-дефицитных клеток указывают на участие JAK1 в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, таких как IFN (интерферон) α, IFNβ, IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 и IL-15 сигнализация (Непатентный документ 5). Таким образом, регуляция воспалительных ответов через данные пути сигнализации является в терапевтическом плане многообещающей для лечения заболеваний, включающих активацию макрофагов и лимфоцитов, таких как аутоиммунные заболевания, а также острое и хроническое отторжение органов после пересадки.

Исследования мышей с нокаутом JAK2 и JAK2-дефицитных клеток указывают на участие JAK2 в различных путях рецептор-опосредованной сигнализации, таких как EPO (эритропоэтин) α, тромбопоэтин, IFNγ, IL-3 и ГМ-КСФ сигнализация (Непатентные документы 6, 7 и 8). Указанные пути сигнализации, как предполагают, опосредуют дифференцировку клеток-предшественников эритоцитов или тромбоцитов в костном мозге. В то же время предполагается, что замена фенилаланина 617 на валин в JAK2 связана с миелопролиферативными заболеваниями (Непатентный документ 6). Таким образом, регуляция дифференцировки миелоидных клеток-предшественников через указанные пути сигнализации является в терапевтическом плане многообещающей при лечении миелопролиферативных заболеваний.

Ингибитор JAK CP-690,550, как сообщают, улучшал патологию ревматоидного артрита и псориаза в клинических тестах (Непатентные документы 9 и 10) и подавлял отторжение в модели пересадки почки на обезьянах и воспаления дыхательных путей в модели астмы на крысах (Непатентные документы 11 и 12). На основе полученных данных, иммуносупрессия с применением ингибиторов JAK, как полагают, сможет применяться для предотвращения или лечения отторжения органа при пересадке и реакции трансплантат-против-хозяина после пересадки, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний. Хотя сообщали о других соединениях, обладающих JAK-ингибирующим действием, помимо CP-690,550 (Патентные документы 1-11), необходимо получение большего количества таких соединений.

Документы предшествующего уровня техники

Патентный документ 1: WO01/42246

Патентный документ 2: WO2008/084861

Патентный документ 3: WO2010/119875

Патентный документ 4: WO2011/045702

Патентный документ 5: WO2011/068881

Патентный документ 6: WO2011/075334

Патентный документ 7: WO2007/007919

Патентный документ 8: WO2007/077949

Патентный документ 9: WO2009/152133

Патентный документ 10: WO2011/086053

Патентный документ 11: WO2011/068899

Непатентный документ 1: Cell, 2002, 109, pp. S121-131

Непатентный документ 2: Science, 2002, 298, pp., 1630-1634

Непатентный документ 3: Nature, 1995, 377, pp. 65-68

Непатентный документ 4: Science, 1995, 270, pp. 797-800

Непатентный документ 5: J. Immunol., 2007, 178, pp. 2623-2629

Непатентный документ 6: Pathol. Biol., 2007, 55, pp. 88-91

Непатентный документ 7: Cancer Genet. Cytogenet., 2009, 189, pp. 43-47

Непатентный документ 8: Semin. Cell. Dev. Biol., 2008, 19, pp. 385-393

Непатентный документ 9: Arthritis Rheum., 2009, 60, pp. 1895-1905

Непатентный документ 10: J. Invest. Dermatol., 2009, 129, pp. 2299-2302

Непатентный документ 11: Science, 2003, 302, pp. 875-878

Непатентный документ 12: Eur. J. Pharmacol., 2008, 582, pp. 154-161

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении новых лекарственных соединений, которые обладают превосходной JAK-ингибирующей активностью и могут применяться для предотвращения или лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и аллергических заболеваний.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧ

В результате обширного исследования в целях поиска новых низко-молекулярных соединений, обладающих JAK-ингибирующей активностью, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей активностью, и осуществили настоящее изобретение. А именно, в настоящем изобретении предложено:

(1) Соединение, представленное формулой (I^a):

[где кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или формулой (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью или CR^7aR^8a, и E^2a является атомом кислорода или атомом серы),

X^a является атомом азота или CR^9a,

Y^a является CR^10a,

R^1a является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^a является C_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном (составляющей кольцо метиленовой группой C_3-11 циклоалкана, и C_3-11 циклоалкен может быть заменен карбонильной группой), 3 - 14-членным неароматическим гетероциклом, ароматическим C_6-14 карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой, C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп), =C(R^15a)- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью) или =C(R^15a)-CH₂- (где R^15a является атомом водорода или цианогруппой, а связь, соединяющая кольцо B^a и L^2a, является двойной связью),

L^3a является одинарной связью или представлена любой из следующих формул (III^a-1)-(III^a-20) и формулой (XIII^a):

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a),

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, азидогруппой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из набора заместителей V^4a, набора заместителей V^9a и C_1-6 алкильной группы (C_1-6 алкильные группы замещены C_1-6 алкоксикарбониламиногруппой (C_1-6 алкоксикарбониламиногруппа не замещена или замещена одним или более идентичными или различными атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов фтора, атомов хлора, атомов брома и атомов иода))),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа и C_2-6 алкинильная группа не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^6a, и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 14-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 14-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более идентичными или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой или C_1-6 алкилкарбониламино-группой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4a, R^5a, R^7a и R^8a независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членный ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителя V^1a),

R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

каждый из R^9a и R^10a независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

R^11a является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

каждый из R^12a, R^13a и R^14a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a, набора заместителей V^8a и набора заместителей V^9a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой, 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой, 8 - 14-членной частично насыщенной ароматической циклической группой или 8 - 14-членной ароматической алициклической углеводородной группой с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа, 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа, 8 - 14-членная частично насыщенная ароматическая циклическая группа и 8 - 14-членная ароматическая алициклическая углеводородная группа с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

набор заместителей V^1a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галоалкил групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп и C_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2a состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1a, и C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^3a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматическиме гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^4a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкильные группы, C_2-6 алкенильные группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^5a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, C_1-6 алкилкарбониламиногруппы, C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a),

набор заместителей V^6a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп (C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилкарбонильные группы, C_1-6 алкилсульфонильные группы, C_1-6 алкоксикарбонильные группы, моно-C_1-6 алкиламиногруппы, ди-C_1-6 алкиламиногруппы, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильные группы и C_1-6 алкилкарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп, 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп, 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы, 8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a и набора заместителей V^9a),

набор заместителей V^8a состоит из C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы и 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a), 8 - 14-членных частично насыщенных ароматических циклических групп и 8 - 14-членных ароматических алициклических углеводородных групп с конденсированными кольцами (8 - 14-членные частично насыщенные ароматические циклические группы и 8 - 14-членные ароматические алициклические углеводородные группы с конденсированными кольцами не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a), и

набор заместителей V^9a состоит из моно-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильных групп, C_1-6 алкилсульфониламиногрупп, C_1-6 алкоксикарбониламино-групп (моно-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, ди-C_1-6 алкиламиносульфонильные группы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы и C_1-6 алкоксикарбониламиногруппы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-6 циклоалкоксигрупп, C_3-6 циклоалкиламиногрупп, C_3-6 циклоалкилтиогрупп, C_3-6 циклоалкилкарбонильных групп и C_3-6 циклоалкилсульфонильных групп (C_3-6 циклоалкоксигруппы, C_3-6 циклоалкиламиногруппы, C_3-6 циклоалкилтиогруппы, C_3-6 циклоалкилкарбонильные группы и C_3-6 циклоалкилсульфонильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a)], таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или их сольват.

(2) Соединение согласно (1), которое представлено формулой (I^a):

[где кольцо A^a представлено следующей формулой (II^a-1) или формулой (II^a-2):

(где T^1a является атомом азота или CR^4a, U^1a является атомом азота или CR^5a, T^2a является одинарной связью или CR^7aR^8a, E^2a является атомом кислорода или атомом серы),

X^a является атомом азота или CR^9a,

Y^a является CR^10a,

R^1a является атомом водорода, атомом галогена, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой,

кольцо B^a является C_3-11 циклоалканом, C_3-11 циклоалкеном, 3 - 11-членным неароматическим гетероциклом, C_6-14ароматическим карбоциклом или 5 - 10-членным ароматическим гетероциклом,

L^1a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^2a является одинарной связью, C_1-6 алкиленовой группой, C_2-6 алкениленовой группой или C_2-6 алкиниленовой группой (C_1-6 алкиленовая группа, C_2-6 алкениленовая группа и C_2-6 алкиниленовая группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, цианогрупп и нитрогрупп),

L^3a является одинарной связью или представлена любой из следующих формул (III^a-1)-(III^a-20)

(где E^1a является атомом кислорода, атомом серы или NR^11a),

в случае, когда L^3a является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, атомом галогена, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a),

в случае, когда L^3a не является одинарной связью, R^2a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_2-6 алкенильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^5a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^4a),

n^a является 0, 1 или 2,

R^3a является гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, сульфамоильной группой, фосфоногруппой, фосфонооксигруппой, сульфогруппой, сульфоксигруппой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 галоалкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 галоалкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 галоалкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 галоалкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой или C_1-6 алкилкарбониламиногруппой (когда n^a является 2, группы R^3a могут быть одинаковыми или различными),

каждый из R^4a, R^5a, R^7a и R^8a независимо является атомом водорода, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбамоильной группой, тетразолильной группой, атомом галогена, цианогруппой, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, моно-C_1-6 алкиламиногруппой, ди-C_1-6 алкиламиногруппой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, моно-C_1-6 алкиламиногруппа и ди-C_1-6 алкиламиногруппа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_1-6 алкоксикарбонильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

R^6a является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, C_1-6 алкоксикарбонильной группой, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильной группой (C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_1-6 алкилкарбонильная группа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа и ди-C_1-6 алкиламинокарбонильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^3a), C_3-11 циклоалкильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой (C_3-11 циклоалкильная группа, 3 - 11-членная неароматическая гетероциклильная группа, C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членная ароматическая гетероциклильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

каждый из R^9a и R^10a независимо является атомом водорода, атомом галогена, цианогруппой, карбамоильной группой, C_1-6 алкильной группой, C_1-6 галоалкильной группой, C_3-11 циклоалкильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-6 галоалкоксигруппой, C_1-6 алкилтиогруппой, C_1-6 алкилкарбонильной группой, C_1-6 алкилсульфонильной группой, 3 - 11-членной неароматической гетероциклильной группой, C_6-14 арильной группой или 5 - 10-членной ароматической гетероциклильной группой,

R^11a является атомом водорода, гидроксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 алкоксигруппой,

каждый из R^12a, R^13a и R^14a независимо является атомом водорода, C_1-6 алкильной группой или C_1-6 галоалкильной группой (C_1-6 алкильная группа и C_1-6 галоалкильная группа не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^2a),

набор заместителей V^1a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкильных групп, C_1-6 галоалкильных групп, C_3-11 циклоалкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 галоалкенильных групп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп и C_1-6 алкилкарбониламиногрупп,

набор заместителей V^2a состоит из групп, содержащихся в наборе заместителей V^1a, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_6-14 арильная группа и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^3a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, сульфогрупп, сульфоксигрупп, тетразолильных групп, атомов галогенов, цианогрупп, нитрогрупп, C_1-6 алкоксигрупп, C_1-6 галоалкоксигрупп, C_1-6 алкилтиогрупп, C_1-6 галоалкилтиогрупп, C_1-6 алкилкарбонильных групп, C_1-6 галоалкилкарбонильных групп, C_1-6 алкилсульфонильных групп, C_1-6 галоалкилсульфонильных групп, C_1-6 алкоксикарбонильных групп, моно-C_1-6 алкиламиногрупп, ди-C_1-6 алкиламиногрупп, моно-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, ди-C_1-6 алкиламинокарбонильных групп, C_1-6 алкилкарбониламиногрупп, C_3-11 циклоалкильных групп, 3 - 11-членных неароматических гетероциклильных групп, C_6-14 арильных групп и 5 - 10-членных ароматических гетероциклильных групп (C_3-11 циклоалкильные группы, 3 - 11-членные неароматические гетероциклильные группы, C_6-14 арильные группы и 5 - 10-членные ароматические гетероциклильные группы не замещены или замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, независимо выбранными из набора заместителей V^1a),

набор заместителей V^4a состоит из гидроксигрупп, аминогрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, сульфамоильных групп, фосфоногрупп, фосфонооксигрупп, с