Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина

Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящей заявке испрашивают приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов серийный номер 61/601226, поданной 21 февраля 2012, которая включена в настоящее описание путем ссылки во всей полноте и для всех целей.

1. Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении предоставлены новые способы получения аминосульфоновых промежуточных соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. Кроме того, в нем предоставлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина.

2. Предшествующий уровень техники

Воспалительные заболевания, такие как артрит, связанные с артритом состояния (например, остеоартрит, ревматоидный артрит и псориатический артрит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), сепсис, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и хроническая обструктивная болезнь легких, хронические воспалительные заболевания легких, представляют собой широко распространенные и трудноизлечимые заболевания. Повышенная или неконтролируемая выработка ФНО-α играет основную роль в воспалительной реакции, и введение ее антагонистов блокирует хроническую и острую реакции на животных моделях воспалительного заболевания. Многие малые молекулы-ингибиторы показали способность излечивать или предупреждать воспалительные заболевания, связанные с участием ФНО-α (см. обзор Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Один из классов таких молекул составляют замещенные фенетилсульфоны, описанные в патентах США №№6020358, 6962940, 7208526 и 7659302, и патентной публикации США № 2008/0234359, все из которых полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Например, (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, известный также как Апремиласт, или его фармацевтически приемлемое пролекарство, метаболит, полиморф, соль, сольват или клатрат, представляет собой новый пероральный иммуномодулятор широкого спектра действия, который специфически ингибирует PDE4 и ингибирует спонтанную выработку ФНО-α ревматоидными синовиальными оболочками клеток человека и улучшает экспериментальный артрит (McCann et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3):R107). Данное соединение входит в ускоренную программу лечения псориаза.

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона представляет собой (S)-N-(2-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамид, имеющий следующую структуру (соединение А):

Существующие способы синтеза соединения А описаны в патенте США №6962940, озаглавленном «(+)-2-[1-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион: способы применения и его композиции», или в патентной публикации США №2010/0168475, каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Как правило, рацемический 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион можно легко получить способами, описанными в патенте Соединенных Штатов №6020358, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Соответствующий (+)-энантиомер можно выделить из рацемического соединения методами, которые известны в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими, получение хиральных солей и использование хиральной или высокоэффективной жидкостной хроматографии "ВЭЖХ", и получение и кристаллизацию хиральных солей. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

В конкретном способе (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона синтезируют из ангидрида 3-ацетамидофталевой кислоты и соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральной аминокислотой (соединение В).

Соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральными аминокислотами включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с L-изомерами аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, орнитина, 4-аминомасляной кислоты, 2-аминоизомасляной кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, орнитина, норлейцина, норвалина, гидроксипролина, саркозина, цитруллина, цистеиновой кислоты, трет-бутилглицина, трет-бутилаланина, фенилглицина, циклогексилаланина и N-ацетил-L-лейцина. Конкретная соль с хиральной аминокислотой представляет собой соль (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с N-ацетил-L-лейцином, которая выделена из 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина и N-ацетил-L-лейцина в метаноле.

Хотя данные способы позволяют получать и применимы для получения соединения А, возможны изменения, которые могут привести к более эффективному, экономичному, рентабельному и безопасному синтезу.

Цитирование любой ссылки в разделе 2 настоящей заявки не должно быть истолковано как признание того, что подобная ссылка представляет собой предшествующий уровень техники для настоящей заявки.

3. Краткое описание сущности изобретения

В настоящем описании представлены способы синтеза ключевого промежуточного соединения для получения апремиласта, а именно аминосульфон (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В), которые являются экономичными и легко масштабируемыми с использованием коммерчески доступных реагентов и не включают классическое хиральное разделение. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном; (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона; (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина; (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона; и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном; (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации; и (c) снятия защиты с продукта присоединения.

В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схеме 1, где R и R¹-R⁶ описаны ниже.

В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схемах 2 и 3, где R¹-R⁶ описаны ниже.

В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, применимы для получения аминосульфонов или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфов. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для лечения или предупреждения воспалительных состояний.

4. Подробное описание сущности изобретения

4.1. Терминология

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «галоид», «галоген» или тому подобное означает -F, -Cl, -Br или -I.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низкомолекулярный галоген» означает -F или -Cl.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «высокомолекулярный галоген» означает -Br или -I.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкил» означает насыщенную одновалентную неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, (С₁-С₆)алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Более длинные алкильные группы включают гептильную, октильную, нонильную и децильную группы. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкокси» означает алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-алкил). Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, (С₁-С₆)алкоксигруппы, такие как -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-2-метил-1-пропил, -О-2-метил-2-пропил, -О-2-метил-1-бутил, -О-3-метил-1-бутил, -О-2-метил-3-бутил, -О-2,2-диметил-1-пропил, -О-2-метил-1-пентил, -О-3-метил-1-пентил, -О-4-метил-1-пентил, -О-2-метил-2-пентил, -О-3-метил-2-пентил, -О-4-метил-2-пентил, -О-2,2-диметил-1-бутил, -О-3,3-диметил-1-бутил, -О-2-этил-1-бутил, -О-бутил, -О-изобутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-изопентил, -О-неопентил и -О-гексил.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и третичный бутил (трет-Bu или трет-бутил).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкокси» означает низшую алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-низший алкил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и третичный бутокси (О-трет-Bu или трет-бутокси).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «спирт» означает любое соединение, замещенное группой -ОН.

Если не указано иначе, представленные в настоящем описании соединения, включая промежуточные соединения, применимые для получения представленных в описании соединений, которые содержат реакционноспособные функциональные группы (такие как, без ограничения, карбокси, гидрокси и аминогруппы), включают также их защищенные производные. «Защищенные производные» представляют собой такие соединения, в которых реакционноспособный центр или центры блокированы одной или более защитными группами (известными также как блокирующие группы). Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают бензил, трет-бутил и т.п. Подходящие защитные группы для амино- и амидогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают бензил и т.п. Другие подходящие защитные группы хорошо известны специалисту в данной области. Выбор и применение защитных групп и реакционные условия для введения и удаления защитных групп описаны в публикации T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed., Wiley, New York, 1999, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «замещенный», использованный для описания соединения или химической группы, означает, что по меньшей мере один атом водорода данного соединения или химической группы замещен второй химической группой. В одном из вариантов осуществления вторая химическая группа может представлять собой любой желательный заместитель, который не оказывает неблагоприятного влияния на ожидаемую активность данного соединения. Примерами заместителей являются примеры, приведенные в примерах соединений и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, а также галоген; С_1-8алкил; С_2-8алкенил; С_2-8алкинил; гидроксил; С_1-6алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин,; карбоксил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический или конденсированный, или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (первичный, вторичный или третичный); о-низший алкил; о-арил, арил; арил-низший алкил; СО₂СН₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; CF₃; OCF₃; -NH((С_1-8)алкил); -N((С_1-8)алкил)₂; -NH((C₆)арил); -N((C₆)арил)₂, -СНО; -СО((С₁-С₈)алкил); -CO((C₆)арил); -СО₂((С₁-С₈)алкил); и -СО₂((C₆)арил); и такие группы могут быть также необязательно замещены конденсированной кольцевой структурой или мостиком, например, -OCH₂O-. Эти заместители могут быть необязательно дополнительно замещены заместителем, выбранным из таких групп.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, композиция, которая «по существу не содержит» какого-либо соединения, означает, что данная композиция содержит менее чем примерно 20 массовых %, более предпочтительно, менее чем примерно 10 массовых %, еще более предпочтительно, менее чем примерно 5 массовых % и наиболее предпочтительно, менее чем примерно 3 массовых % соединения.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «стереохимически чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров данного соединения. В некоторых вариантах осуществления, использованных в настоящем описании, композиция с энантиомерным избытком (“ee”) примерно в 99%, 95%. 90%, 85% или 80% является стереохимически чистой.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистую композицию соединения с одним хиральным центром.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «рацемический» или «рацемат» означает примерно 50% одного энантиомера и примерно 50% соответствующего энантиомера по отношению ко всем хиральным центрам в молекуле. Настоящее описание включает все энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и рацемические смеси представленных в описании соединений.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «представленный(ые) в настоящем описании способ(ы)» относится к описанным в настоящем документе способам, которые применимы для получения представленного в описании соединения. Модификации описанных в настоящем документе способов (например, исходных веществ, реагентов, защитных групп, растворителей, температур, продолжительности реакций, очистки) также входят в настоящие варианты осуществления.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «добавление» или тому подобное означает приведение в контакт одного реагента, реактива, растворителя, катализатора или т.п. с другим реагентом, реактивом, растворителем, катализатором или т.п. Реагенты, реактивы, растворители, катализаторы или т.п. могут быть добавлены индивидуально, одновременно или по отдельности, и могут быть добавлены в любом порядке. Они могут быть добавлены при нагревании или без нагревания и необязательно могут быть добавлены в инертной атмосфере.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сочетание» или тому подобное означает ковалентное связывание двух или более реагентов в результате химической реакции (реакций). Связывание можно облегчить с помощью кислоты (кислот), основания (оснований), активирующего агента (агентов), катализатора (катализаторов) и т.д. Связывание может происходить при нагревании или без нагревания, в присутствии или в отсутствие света, звука (обработка ультразвуковым излучением), микроволнового облучения и т.д., и необязательно может происходить в инертной атмосфере.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, реакция, которая «практически завершена» или прошла «практически до конца», означает, что процентный выход в данной реакции составляет более чем примерно 80%, более предпочтительно, более чем примерно 90%, еще более предпочтительно, более чем примерно 95% и наиболее предпочтительно, более чем примерно 97% от выхода требуемого продукта.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной неорганической или органической кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную и п-толуолсульфоновую кислоты. Например, конкретными фармацевтически приемлемыми солями являются соли хлористоводородной, малеиновой и винной кислот.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «гидрат» означает представленное в настоящем описании соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сольват» означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с представленным в настоящем описании соединением. Термин «сольват» включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы представленного в настоящем описании соединения или его комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «таутомер» относится к изомерным формам соединения, которые могут находиться в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится данное соединение, и могут различаться, например, в зависимости от того, является ли данное соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, енамины и имины могут иметь следующие изомерные формы, которые называются таутомерами по отношению друг к другу:

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, выражение «заболевания или состояния, связанные с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α», означает заболевания или состояния, симптомы которых не проявятся, не продолжатся или не возникнут при более низком уровне или активности ФНО-α, или заболевания или состояния, которые можно предупредить или вылечить за счет снижения уровня или активности ФНО-α.

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «лечить», «лечение», «проведение лечения» или тому подобное относится к уменьшению или смягчению развития, тяжести и/или продолжительности заболевания или состояния, или к уменьшению интенсивности одного или более симптомов (предпочтительно, одного или более явных симптомов) заболевания или состояния, возникающему в результате введения одного или более терапевтических средств (например, одного или более терапевтических агентов, таких как представленное в настоящем описании соединение).

Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «предупреждать», «предупреждение», «предупреждая» или тому подобное относится к снижению риска приобретения или развития данного заболевания или состояния, или к уменьшению или ингибированию рецидива, начала или развития одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Сокращения или символы групп или реагентов имеют следующее определение: ProtG=защитная группа, Cbz=бензилоксикарбонил, Boc=трет-бутоксикарбонил, Fmoc=9-флуоренилметоксикарбонил, п-TsOH=п-толуолсульфокислота, ТФУК=трифторуксусная кислота, TMSCl=триметилсилилхлорид, DMAP=N,N-диметиламинопиридин, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, CDI=1,1ʹ-карбонилдиимидазол, NBS=N-бромсукцинимид, VAZO^®=1,1ʹ-азобис(циклогексанкарбонитрил), ДМФА=N,N-диметилформамид, ТГФ=тетрагидрофуран, DCM=дихлорметан, MTBE=метил-трет-бутиловый эфир.

В случае несоответствия между приведенной структурой и названием для данной структуры, приведенная структура считается более значимой. Кроме того, если стереохимия какой-либо структуры или ее части не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то данную структуру или ее часть нужно интерпретировать как включающую все ее стереоизомеры.

Представленные в настоящем описании варианты осуществления можно понять более полно, обратившись к следующему подробному описанию и иллюстративным примерам, которые предназначены для пояснения неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.

4.2. Способы

В настоящем описании представлены рентабельные и эффективные способы коммерческого получения хиральных аминосульфонов, которые могут быть промежуточными соединениями для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона (Апремиласта), который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В частности, в описании представлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединения В).

В некоторых вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют хиральный вспомогательный реагент для наведения хиральности и исключения необходимости классического разделения. В других вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют ферментативное трансаминирование. В следующих вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют асимметрическое эпоксидирование и размыкание цикла.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:

R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)Ar или водород;

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил;

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂; и

Ar представляет собой арил,

которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном, (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона, (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина, (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)арил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления стадия сочетания в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия гидролиза в описанном выше способе происходит в кислых условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия взаимодействия с хиральным вспомогательным реагентом, описанная в приведенном выше способе, происходит в присутствии кислоты. В некоторых вариантах осуществления хиральный енамин восстанавливают в ахиральных условиях, получая N-защищенный аминосульфон.

В одном из вариантов осуществления бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил. В одном из вариантов осуществления диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин, известный также как (S)-фенилэтиламин. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-трет-бутилсульфинамид. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, представляет собой кислоту Льюиса. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Льюиса, которая представляет собой тетраэтоксититан (Ti(OEt)₄). В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Бренстеда, которая представляет собой пара-толуолсульфокислоту (п-TsOH). В одном из вариантов осуществления снятие защиты с N-защищенного аминосульфона осуществляют путем дебензилирования. В одном из вариантов осуществления дебензилирование проводят с помощью каталитического гидрирования. В одном из вариантов осуществления восстановитель представляет собой боргидрид натрия (NaBH₄).

В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное восстановление енамина, полученного из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 1.

СХЕМА 1

В данных вариантах осуществления каждый из R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ определен выше. В одном из вариантов осуществления схемы 1 стадия 1 характеризуется как сочетание, стадия 2 представляет собой гидролиз енамина, стадия 3 представляет собой образование енамина с использованием хирального вспомогательного реагента, стадия 4 представляет собой диастереоселективное восстановление енамина, и стадия 5 представляет собой необязательно снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.

В одном из вариантов осуществления схемы 1, на стадии 1, диметилсульфон (R¹=-CH₃) депротонируют бутиллитием и к полученному аниону добавляют 3-этокси-4-метоксибензонитрил 1 (где R²=R³=R⁶=Н, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃). Затем полученный енамин 2 (где R¹=-CH₃) гидролизуют на стадии 2 водной HCl, получая β-кетосульфон 3. После этого промежуточное соединение подвергают взаимодействию на стадии 3 с хиральным вспомогательным реагентом (S)-α-метилбензиламином в присутствии 2,0 эквивалентов тетраэтоксититана или каталитического количества (0,2 эквивалента) пара-толуолсульфокислоты, получая хиральный енамин 4 (где R=(S)-α-метилбензил), который не выделяют, а вместо этого восстанавливают in situ на стадии 4, добавляя боргидрид натрия и уксусную кислоту, с получением бензил-защищенного аминосульфона 5. В одном из вариантов осуществления соединение 5 может быть необязательно очищено путем преобразования в соль (например, гидрохлоридную соль), затем выделено (например, в виде сольвата HCl соли с изопропанолом). На конечной стадии 5 дебензилирование путем каталитического гидрирования над катализатором 10% Pd-C или 5% Pd-C в метаноле приводит к селективному удалению α-метилбензильной группы “R” и получению аминосульфона 6, который представляет собой соединение В (где R=R²=R³=R⁶=Н, R¹=-СН₃, R⁴=-ОСН₃, R⁵=-ОСН₂СН₃).

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С₁-С₆алкил)арил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН₃)фенил, каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴ представляет собой -ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:

R¹ представляет собой С₁-С₆алкил; и

каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, -CF₃, -CN или -NO₂;

которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном, (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации и (c) снятия защиты с продукта конденсации.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R¹ представляет собой -СН₃.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н и каждый из R⁴ и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, R⁴ представляет собой С₁-С₆алкокси и R⁵ представляет собой С₁-С₆алкокси.

В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R², R³ и R⁶ представляет собой Н, R¹ представляет собой -СН₃, R⁴=-ОСН₃ и R⁵ представляет собой -ОСН₂СН₃.

В некоторых вариантах осуществления стадия присоединения в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты с продукта присоединения происходит в кислых условиях.

В одном из вариантов осуществления данного способа альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид. В одном из вариантов осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид или (R)-трет-бутилсульфинамид (так называемый вспомогательный реагент Эллмана). См. Liu et al., JACS, (1997) 119:9913. В другом варианте осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин. В одном из вариантов осуществления данного способа нуклеофил представляет собой литиевый ани