Замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств

Замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям формулы I,

где A, D, E, L, G, R¹⁰, R³⁰, R⁴⁰, R⁵⁰ и R⁶⁰ имеют указанные ниже значения, которые являются ценными фармацевтически активными соединениями. Они являются ингибиторами катепсина протеазы A и применяются для лечения заболеваний, таких как, например, атеросклероз, сердечная недостаточность, заболевания почек, заболевания печени или воспалительные заболевания. Далее, данное изобретение относится к соединениям формулы I, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Катепсин A (EC=3.4.16.5; символ гена CTSA) является протеазой, также известной как лизосомальная карбоксипептидаза A или иммуноглобулин. Он принадлежит к семейству серинкарбоксипептидаз, которые содержат только два других представителя млекопитающих, индуцируемую ретиноидом серинкарбоксипептидазу и вителлогенный карбоксипептидазаподобный белок. В клетке катепсин A находится в лизосомах, где он образует высокомолекулярный комплекс с бета-галактозидазой и нейраминидазой. Взаимодействие катепсина A с гликозидазами является существенным для их корректного направления в лизосому и защищает их от интрализосомального протеолиза. Дефицит катепсина A, возникающий при различных мутациях в гене ctsa, приводит к вторичному дефициту бета-галактозидазы и нейраминидазы, который проявляется в виде аутосомно-рецессивной лизосомальной болезни накопления галактосиалидоза (см. A. d'Azzo et al. в "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). Большинством идентифицированных мутаций в ctsa являются миссенс-мутации, поражающие фолдинг или стабильность белка. Ни одна из них не возникает в активном сайте фермента (G. Rudenko et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Следовательно, лизосомальная болезнь накопления может корректироваться каталитически неактивными мутантами катепсина A (N. J. Galjart et al. J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Поэтому структурную функцию катепсина A отделяют от его каталитической активности. Это также подчеркивается наблюдением, что в отличие от мышей с дефицитом гена ctsa, у мышей, имеющих каталитически инактивирующую мутацию в гене ctsa, не развиваются признаки человеческого заболевания галактосиалидоза (R. J. Rottier et al. Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al. Circulation 117 (2008), 1973-1981).

Катепсин A демонстрирует карбоксипептидазную активность при кислом pH и деамидазную и эстеразную активность при нейтральном pH против различных природных биоактивных пептидов. Исследования in vitro показали, что катепсин A превращает ангиотензин I в ангиотензин 1-9 и брадикинин в брадикинин 1-8, который является лигандом для рецептора брадикинина B1. Он гидролизует эндотелин-1, нейрокинин и окситоцин и деамидирует вещество P (см. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Высокая активность катепсина A определяется в моче, что позволяет предположить, что он отвечает за тубулярную деградацию брадикинина (M. Saito et al. Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Однако фермент также может выделяться из тромбоцитов и лимфоцитов и экспрессируется в антиген-презентирующих клетках, где он может быть вовлечен в обработку антигена (W.L. Hanna et al. J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al. Immunol. Lett, (online Nov. 30, 2009)). Иммуногистохимия человеческих органов показала значительную экспрессию в тубулярных клетках почек, эпителиальных клетках бронхов, лейдиговских клетках яичек и больших нейронах мозга (O. Sohma et al. Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Они активируются во время дифференциации моноцитов в макрофаги (N.M. Stamatos et al. FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Отдельно от структурных и ферментных функций, было показано, что катепсин A ассоциируется с нейраминидазой и альтернативно разделяет бета-галактозидазу с получением комплекса рецептора ламинина и эластина на поверхности клеток, эксперссируемого на фибробластах, клетках гладкой мускулатуры, хондробластах, лейкоцитах и определенных типах раковых клеток (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).

Важность катепсина A для регулирования локальных уровней брадикинина была продемонстрирована на животных моделях гипертензии. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A повышает уровни брадикинина в почках и предотвращает развитие вызванной солью гипертензии (H. Ito et al. Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Это также может быть достигнуто антисмысловыми олигонуклеотидами, подавляющими экспрессию катепсина A (I. Hajashi et al. Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Кроме гипертензии, благоприятное действие брадикинина было продемонстрировано на различных других сердечно-сосудистых заболеваниях и других заболеваниях (см. J. Chao et al. Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Ключевые показания ингибиторов катепсина A, поэтому, включают атеросклероз, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, гипертрофию сосудов, дисфункцию левого желудочка, в частности дисфункцию левого желудочка после инфаркта миокарда, заболевания почек, такие как фиброз почек и почечную недостаточность; заболевания печени, такие как фиброз печени и цирроз печени, диабетические осложнения, такие как нефропатия, а также защиту органов, таких как сердце и почки.

Как указано выше, ингибиторы катепсина A могут предотвращать образование лиганда рецептора брадикинина B1 брадикинина 1-8 (M. Saito et al. Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Это обуславливает возможность применения ингибиторов катепсина A для лечения боли, особенно невропатической боли, и воспаления, как было показано для антагонистов рецептора брадикинина B1 (см. F. Marceau et al. Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Ингибиторы катепсина A также могут применяться в качестве противотромбоцитных агентов, как было продемонстрировано для ингибитора катепсина A эбелактона B, производного пропиолактона, который подавляет агрегацию тромбоцитов у животных с гипертензией (H. Ostrowska et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).

Далее, как и другие серинпротеазы, такие как простатин, эластаза или матриптаза, катепсин A может стимулировать чувствительный к амилоиду эпителиальный натриевый канал (ENaC) и поэтому вовлечен в регулирование жидких объемов в эпителиальных мембранах (см. C. Planes et al. Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Таким образом, респираторные заболевания могут быть облегчены применением ингибиторов катепсина A, такие как кистозный фиброз, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, инфекции дыхательных путей и карцинома легких. Модулирование катепсина A в почках может применяться для провокации диуреза и поэтому вызывает гипотензивное действие.

Кроме указанного выше соединения эбелактона B, ингибирующее действие на катепсин A было найдено у определенных дипептидиновых производных фенилаланина, которые описаны в JP 2005/145839. Существует необходимость в других соединениях, которые ингибируют катепсин A и предлагают возможность лечения указанных заболеваний и других заболеваний, в которых катепсин A играет роль. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность через кислород-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты формулы I, определенной ниже.

Определенные соединения, в которых может присутствовать группа 3-гетероароиламинопропионовой кислоты, уже описаны. Например, в WO 2006/076202 описаны производные амина, которые модулируют активность стероидных ядерных рецепторов, которые имеют на атоме азота аминовой функциональной группы гетероароильную группу и другую группу, которая определена очень широко. В US 2004/0072802 описаны широко определенные производные бета-аминокислоты, которые несут ацильную группу на бета-аминогруппе и являются ингибиторами матричных металлопротеаз и/или фактора некроза опухоли. В WO 2009/080226 и WO 2009/080227, которые относятся к антагонистам рецептора тромбоцита АДФ P2Y12 и ингибируют агрегацию тромбоцитов, описаны замещенные пиразолоиламино производные карбоновой кислоты, которые, однако, дополнительно несут группу производного карбоновой кислоты на атоме углерода, несущем пиразолоиламиногруппу. Другие замещенные пиразолоиламино соединения, в которых атом азота аминогруппы связан с кольцевой системой и которые являются ингибиторами ферментов свертывания крови фактора Xa и/или фактора VIIa, описаны в WO 2004/056815.

Объектом данного изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемые соли, или его физиологически приемлемый сольват любого из них

где

A выбирают из группы, включающей C(R¹) и N;

D выбирают из группы, включающей C(R²) и N;

E выбирают из группы, включающей C(R³) и N;

L выбирают из группы, включающей C(R⁴) и N;

где по крайней мере один и не более двух из A, D, E или L является N;

G выбирают из группы, включающей R⁷¹-O-C(O)-, R⁷²-N(R⁷³)-C(O)- и тетразол-5-ил;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R² выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₇)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-CO-, (C₁-C₆)-алкил-CO-HN-, -NR¹²R¹³, Het², (C₃-C₇)-циклоалкил-C_sH_2s- и Ar-C_sH_2s-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3;

R³ выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, Het⁴-(O)_t, -NR¹²R¹³, Het², R¹¹-O-, R¹²-N(R¹³)-C(O)-O- и Het²-C(O)-O- и NC-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3, и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, HO-, NR¹²R¹³, Het²;

R¹⁰ выбирают из группы, включающей водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, HO-, -NR¹²R¹³, Het², фенил-C_sH_2s-(O)_t-, где s равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3, и где t равно целому числу из ряда, включающего 0 и 1;

или R¹ и R² или R² и R³ образуют пиридил;

или R¹ и R² являются -C((C₁-C₃)-алкил)=N-N((C₁-C₃)-алкилом)-;

или R² и R³ являются -NH-CH=N-;

при условии, что один из R¹, R², R³, R⁴ или R¹⁰ является циклическим заместителем;

R¹¹ выбирают из группы, включающей водород, R¹⁴, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar и Het³;

R¹² и R¹³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород и R¹⁵;

R¹⁴ является (C₁-С₁₀)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, R¹⁶-O-, оксо, (C₃-C₇)-циклоалкил, Ar, Het¹, Het³, NC-, H₂N-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-NH-C(O)-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-C(O)-, Het¹-C(O)-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m-;

R¹⁵ является (C₁-C₆)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

R¹⁶ является (C₁-C₆)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и NC-;

R³⁰ выбирают из группы, включающей R³¹, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³²-C_uH_2u- и Het³-C_uH_2u-, где u равно целому числу из ряда, включающего 0, 1, 2 и 3;

R³¹ является (C₁-C₁₀)-алкилом, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m- и NC-;

R³² выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, R³³, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, R³³-O-, R³³-( C₁-C₄)-алкил-O-, -O-CH₂-O-, -O-CF₂-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂-, H₂N-, (C₁-C₆)-алкил-NH-, ди((C₁-C₆)-алкил)N-, Het¹, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-NH- и NC-;

R³³ выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, HO-, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂-, (C₁-C₄)-алкил-NH-S(O)₂-, ди((C₁-C₄)-алкил)N-S(O)₂- и NC-;

R⁴⁰ выбирают из группы, включающей водород и (C₁-C₄)-алкил;

или R³⁰ и R⁴⁰ вместе являются (CH₂)_X, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкил заместителями, где x равно целому числу из ряда, включающего 2, 3, 4 и 5;

R⁵⁰ выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, HO- и (C₁-C₆)-алкил-O-;

R⁶⁰ выбирают из группы, включающей водород и (C₁-C₆)-алкил;

или R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе являются (CH₂)_y, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкил заместителями, где y равно целому числу из ряда, включающего 2, 3, 4 и 5;

R⁷¹ выбирают из группы, включающей водород и (C₁-C₈)-алкил, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-;

R⁷² выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, -CH₂-(CH₂)_b-(C₃-C₆)-циклоалкил, Het⁴ и -(CH₂)_b-Het⁴, где алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, HO-, HOOC-, (C₁-C₆)-алкил-O- и (C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-, NC-, N((C₁-C₄)алкил)₂, и b равно 0, 1 или 2;

R⁷³ выбирают из группы, включающей водород, (C₁-C₆)-алкил;

или

R⁷² и R⁷³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 4-членный - 7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит необязательно еще один гетероатом в кольце, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₆)-алкил, HO-(C₁-C₆)-алкил, Het⁴, -(CH₂)_x-фенил, (C₁-C₆)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-(CH₂)_x-O-, -CF₃, -CO-(C₁-C₆)-алкил, -NR¹²R¹³, Het², -CO-NR¹²R¹³, CO-Het², (C₁-C₆)-алкил-S(O)_m-, H₂N-S(O)₂- и NC-;

и где фенил может быть замещен -CH=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CF₂-O- или -N((C₁-C₃)-алкил)-CH=CH-;

Het¹, независимо от других групп Het¹, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 8-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het¹ связана, и необязательно один или два одинаковых или разных других гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

Het² является насыщенным 4-членным - 7-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het² присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Het³, независимо от других групп Het³, является насыщенным 4-членным - 7-членным моноциклическим гетероциклом, который включает один или два одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом азота кольца, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, (C₁-C₄)-алкил и оксо;

Het⁴, независимо от других групп Het⁴, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 8-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до четырех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)-алкил, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, оксо и NC-;

m, независимо от других чисел m, равно целому числу из ряда, включающего 0, 1 и 2;

где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей фтор и (C₁-C₄)-алкил;

где все алкильные, C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_X и (CH₂)_y группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, необязательно замещены одним или более фторными заместителями.

Если структурные элементы, такие как группы, заместители или числа, например, несколько раз встречаются в соединениях формулы I, все они независимы друг от друга и могут в каждом случае иметь любое из указанных значений, и они могут в каждом случае быть одинаковыми или разными по отношению к любому другому подобному элементу. В диалкиламиногруппе, например, алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть линейными (прямыми) или разветвленными. Это также применимо, если эти группы замещены или являются частью другой группы, например, алкил-O- группы (алкилоксигруппа, алкоксигруппа) или HO-замещенная алкильная группа (гидроксиалкильная группа). В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, например. В одном варианте изобретения (C₁-С₁₀)-алкильной группой, присутствующей в соединениях формулы I, является (C₁-C₈)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₆)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₄)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₂)-алкильная группа, в другом варианте - (C₂-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа. В одном варианте изобретения (C₁-C₈)-алкильная группа, присутствующая в любом положении соединений формулы I, является (C₁-C₆)-алкильной группой, в другом варианте - (C₁-C₄)-алкильной группой, в другом варианте - (C₁-C₃)-алкильной группой, в другом варианте - (C₁-C₂)-алкильной группой, в другом варианте - (C₂-C₃)-алкильной группой, в другом варианте - метильной группой, где любая (C₁-C₈)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C₁-C₈)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. В одном варианте изобретения (C₁-C₆)-алкильной группой, присутствующей в любом положении соединений формулы I, является (C₁-C₄)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₂)-алкильная группа, в другом варианте - (C₂-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, где любая (C₁-C₆)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C₁-C₆)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. В одном варианте изобретения (C₁-C₄)-алкильной группой, присутствующей в любом положении соединений формулы I, является (C₁-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - (C₁-C₂)-алкильная группа, в другом варианте - (C₂-C₃)-алкильная группа, в другом варианте - метильная группа, где любая (C₁-C₄)-алкильная группа, присутствующая в соединениях формулы I, независимо от другой (C₁-C₄)-алкильной группы может быть группой по любому из данных вариантов. Примеры алкильных групп включают метильные, этильные, пропильные группы, включая пропил (т.е. н-пропил) и изопропил, бутильные группы, включая бутил (т.е. н-бутил), втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентильные группы, включая пентил (т.е. н-пентил), 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, гексильные группы, включая гексил (т.е. н-гексил), 3,3-диметилбутил и изогексил, гептильные группы, включая гептил (т.е. н-гептил), октильные группы, включая октил (т.е. н-октил), нонильные группы, включая нонил (т.е. н-нонил) и децильные группы, включая децил (т.е. н-децил). Примеры алкил-O- групп включают метокси, этокси, пропокси (т.е. н-пропокси), изопропокси, бутокси (т.е. н-бутокси), изобутокси, трет-бутокси, пентокси (т.е. н-пентокси). Примеры алкил-S(O)_m- включают метилсульфанил- (CH₃-S-), метансульфинил- (CH₃-S(O)-), метансульфонил (CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил- (CH₃-CH₂-S-), этансульфинил- (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил (CH₃-CH₂-S(O)₂-), 1-метилэтилсульфанил- ((CH₃)₂CH-S-), 1-метилэтансульфинил- ((CH₃)₂CH-S(O)-), 1-метилэтансульфонил ((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном варианте изобретения число m выбирают из 0 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными. В другом варианте число m в любом из его вариантов, независимо от его значения в других случаях, равно 0. В другом варианте число m в любом из вариантов, независимо от его значения в других вариантах, равно 2.

Замещенная алкильная группа может быть замещена в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно стабильным и подходит в качестве фармацевтически активного соединения. Предпосылка того, что конкретная группа соединения и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходят в качестве фармацевтически активного соединения, применяется, в основном, по отношению к определениям всех групп в соединениях формулы I. В одном варианте изобретения отдельный атом углерода в любой алкильной группе в соединении формулы I, а также в других группах, таких как циклоалкильные группы и гетероциклические группы, например, независимо от любого другого атома углерода не несет более одного заместителя, который присоединен через атом кислорода, атом азота или атом серы, такие как HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- или (C₁-C₄)-алкил-S(O)_m- заместители, например. Алкильные группы, которые необязательно замещены одним или более фторными заместителями, могут быть не замещены, т.е. не несут фторные заместители, или замещены, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью фторными заместителями, или одним, двумя или тремя фторными заместителями, которые могут быть расположены в любых положениях. Например, во фтор-замещенной алкильной группе одна или более метильных групп может нести три фторных заместителя каждая, и может присутствовать в виде трифторметильных групп, и/или одна или более метиленовые группы (CH₂) могут нести два фторных заместителя каждая, и присутствовать в виде дифторметиленовых групп. Объяснения в отношении замещения группы фтором также применяется, если группа дополнительно несет другие заместители и/или является частью другой группы, например, алкил-O- группы. Примеры фтор-замещенных алкильных групп включают трифторметил, 2-фторэтил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил и гептафторизопропил. Примеры фтор-замещенных алкил-O- групп включают трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. Примеры фтор-замещенных алкил-S(O)_m- групп включают трифторметилсульфанил-(CF₃-S-), трифторметансульфинил- (CF₃-S(O)-) и трифторметансульфонил (CF₃-S(O)₂-).

Представленные выше описания алкильных групп применяются, соответственно, к алкандиильным группам (двухвалентным алкильным группам) включая двухвалентные группы C_sH_2s, C_uH_2u, (CH₂)_x и (CH₂)_y. Также алкильная часть замещенной алкильной группы может быть обозначена как алкандиильная группа. Таким образом, алкандиильные группы также могут быть линейными или разветвленными, связи с соседними группами могут быть расположены в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода, и они могут быть замещены фторными заместителями. Примеры алкандиильных групп включают группы C_sH_2s и C_uH_2u и, пока они составляют полиметиленовые цепи, группы (CH₂)_X включают -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-. Примеры фтор-замещенных алкандиильных групп, которые могут содержать один, два, три, четыре, пять или шесть фторных заместителя, или один, два, три или четыре фторных заместителя, или один или два фторных заместителя, например, включают -CHF-, -CF₂- -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)-, -C(CF₃)₂-, -C(CH₃)₂-CF₂-, -CF₂-C(CH₃)₂-.

Количество атомов углерода в кольце в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или более (C₁-C₄)-алкильными заместителями, они могут быть незамещены, т.е. не иметь алкильных заместителей, или замещены, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, или одним или двумя, одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными заместителями, например, метильными группами, где заместители могут быть расположены в любых положениях. Примеры таких алкил-замещенных циклоалкильных групп включают 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 1-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, 1-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 4-изопропилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и 3,3,5,5-тетраметилциклогексил. Что касается необязательного замещения циклоалкильных групп одним или более фторными заместителями, они могут быть не замещены, т.е. не иметь фторных заместителей, или замещены, например, одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или одиннадцатью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью фторными заместителями, или одним, двумя, тремя или четырьмя фторными заместителями, или одним или двумя фторными заместителями. Фторные заместители могут быть расположены в любых положениях циклоалкильной группы и также могут быть расположены в алкильном заместителе на циклоалкильной группе. Примеры фтор-замещенных циклоалкильных групп включают 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил и 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил. Циклоалкильные группы также могут быть замещены одновременно фтором и алкилом. Примеры (C₃-C₇)-циклоалкил-замещенных алкильных групп, которые могут представлять R¹¹ или R³⁰, например, включают циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил- 2-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 1-циклогептилэтил-, 2-циклогептилэтил-. Описания циклоалкильных групп применяются, соответственно, к двухвалентным циклоалкильным группам (циклоалкандиильным группам), которые могут существовать, когда две группы R³⁰ и R⁴⁰ вместе являются (CH₂)_X или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе являются (CH₂)_y. Также циклоалкильная часть замещенной циклоалкильной группы может считаться циклоалкандиильной группой. Таким образом, например, связи, через которые циклоалкандиильная группа соединена с соседними группами, могут быть расположены в любых положениях и могут начинаться от одного и того же атома углерода, как для циклоалкандиильной группы, которая присутствует, если R³⁰ и R⁴⁰ вместе являются (CH₂)_X, или две группы R⁵⁰ и R⁶⁰ вместе являются (CH₂)_y, или от разных атомов углерода.

В замещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в любом положении. В случае двухвалентных заместителей -O-CH₂-O- (метилендиокси) и -O-CF₂-O- (дифторметилендиокси), которые могут присутствовать на фенильных группах и ароматических гетероциклах, два атома кислорода связаны с соседними атомами углерода фенильной группы или ароматического гетероцикла и заменяют два атома водорода исходной системы. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В тризамещенных фенильных группах заместители могут быть расположены в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,3,6, положении 2,4,5, положении 2,4,6 или положении 3,4,5. Если фенильная группа имеет четыре заместителя, некоторые из которых могут быть атомами фтора, например, заместители могут быть расположены в положении 2,3,4,5, положении 2,3,4,6 или положении 2,3,5,6. Если полизамещенная фенильная группа имеет различные заместители, каждый заместитель может быть расположен в любом подходящем положении, и данное изобретение включает все позиционные изомеры. Количество заместителей в необязательно замещенной фенильной группе может быть равно одному, двум, трем, четырем или пяти. В одном варианте изобретения необязательно замещенная фенильная группа, независимо от других необязательно замещенных фенильных групп в соединении формулы I, имеет один, два, три или четыре, в другом варианте - один, два или три, в другом варианте - один или два, в другом варианте - один, одинаковых или разных заместителя, и в другом варианте она не замещена.

Также в замещенных гетероциклических группах, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять R³², R³³ и Ar, насыщенные или ненасыщенные 4-членные - 8-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять Het¹, и насыщенные 4-членные - 7-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять Het² и Het³, заместители могут быть расположены в любых положениях и могут присутствовать на атомах углерода кольца и/или подходящих атомах азота кольца. Данное изобретение включает все позиционные изомеры. Количество заместителей, которые могут присутствовать на замещенных гетероциклах в соединениях формулы I, зависит от размера кольца, количества и типа гетероатомов в кольце и степени ненасыщенности. В одном варианте изобретения количество одинаковых или разных заместителей на любой из гетероциклических групп в соединениях формулы I, независимо от количества заместителей в любом другом варианте этой группы и количества заместителей в любой другой гетероциклической группе в соединениях формулы I, равно одному, двум, трем, четырем или пяти, в другом варианте - одному, двум, трем или четырем, в другом варианте - одному, двум или трем, в другом варианте - одному или двум, в другом варианте - одному. Атомы азота кольца, которые необязательно имеют заместитель, включают атомы азота кольца в насыщенных гетероциклических кольцах, отличных от тех, через которые данное кольцо связано, и атом азота кольца в 5-членных ароматических гетероциклах, таких как пиррол, имидазол или триазол, которые в исходном гетероцикле имеют атом водорода. В одном варианте изобретения заместители на любых таких атомах азота кольца в гетероциклических группах выбирают из заместителей, указанных в определении соответствующей группы, которая связана через атом углерода, например, из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил и R³³, в другом варианте - из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил, в случае ароматического гетероцикла, который может представлять R³², из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил и (C₃-C₇)-циклоалкил в случае ароматического гетероцикла, который может представлять R³³, и является (C₁-C₆)-алкилом в случае ароматического гетероцикла, который может представлять Ar и (C₁-C₄)-алкил в случае Het¹, Het² и Het³. В общем, кроме необязательного присутствия заместителей, указанных в определении соответствующей группы, подходящие атомы азота кольца в гетероциклических группах в соединения формулы I, в конкретных ароматических гетероциклических группах, таких как гетероциклические группы, которые могут представлять R³², R³³ и Ar, например, атом азота кольца в пиридинильной группе также может иметь оксидо заместитель -O^- и присутствовать в виде N-оксида.

Гетероатомы кольца, указанные в определениях гетероциклических групп в соединениях формулы I, включая ароматические 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы, которые могут представлять R³², R³³ и Ar, и гетероциклы, которые представляют Het¹, Het², Het³ и Het⁴, обычно присутствуют в любых сочетаниях и расположены в любых подходящих положениях кольца при условии, что полученная группа и соединение формулы I достаточно стабильны и подходят в качестве фармацевтически активного соединения, как указано выше. В одном варианте данного изобретения два атома кислорода в любых гетероциклических кольцах в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В другом варианте два гетероатома кольца в любом неароматическом гетероциклическом кольце в соединениях формулы I не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В другом варианте два гетероатома кольца, выбранных из группы, включающей атомы N, которые имеют атом водорода или заместитель и связаны с соседними атомами кольца одинарными связями, атомы O и атомы S в неароматическом гетероцикле не могут присутствовать в соседних положениях кольца. В ароматическом гетероцикле выбор гетероатомов и их положений ограничен предварительным условием, что кольцо является ароматическим, т.е. оно содержит циклическую систему из шести делокализованных пи электронов. Таким образом, например, в ароматическом моноциклическом 6-членном гетероцикле только атомы азота могут быть гетероатомами кольца, и в ароматическом моноциклическом 5-членном гетероцикле может присутствовать тол