PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Гетероциклические амины и их применение

Патент 2632900

Гетероциклические амины и их применение (патент 2632900)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Гетероциклические амины и их применение

Иллюстрации

Гетероциклические амины и их применение (патент 2632900)
Гетероциклические амины и их применение (патент 2632900)
Гетероциклические амины и их применение (патент 2632900)
Гетероциклические амины и их применение (патент 2632900)
Показать все

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN. Также изобретение относится к конкретным соединениям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении к ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 1 (IRAK-1) и ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK-4). Соединения по изобретению также применяют в способе лечения нарушения, чувствительного к ингибированию IRAK-1-опосредованной передачи сигнала. Технический результат – гетероциклические амины, обладающие ингибирующей активностью в отношении к ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 1 (IRAK-1) и ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK-4). 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл., 431 пр.

Реферат

[0001] Настоящая не являющаяся предварительной заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/415685, поданной 19 ноября 2010 года, озаглавленной "ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ", которая включена в данный документ во всей полноте посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Раскрыты соединения и способы в области химии и медицины. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Вовлечение иммунных клеток в участки повреждения включает согласованные взаимодействия большого числа растворимых медиаторов. Некоторые цитокины принимают участие в этих процессах, например, IL-1 и TNF. Оба цитокина являются производными мононуклеарных клеток и макрофагов наряду с клетками других типов. Физиологически они вызывают множество одинаковых противовоспалительных реакций, включая жар, сонливость, анорексию, мобилизацию и активацию полиморфоядерных лейкоцитов, индуцирование ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы, увеличение экспрессии молекул адгезии, активацию B-клеток, T-клеток и естественных клеток-киллеров и стимулирование продуцирования других цитокинов. Другие действия включают содействие дегенерации тканей, наблюдаемое при состояниях хронического воспаления, такие как стимуляция фибробластной пролиферации, индуцирование коллагеназы и т.д. Они также вовлечены в процесс резорбции кости и регуляции жировой ткани. Таким образом, эти цитокины играют ключевую роль в большом числе патологических состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, рак и сепсис.

[0004] Роль IL-1 в воспалении доказана по способности высокоспецифичного белка антагониста рецептора IL-1 (IL-1 Ra или IRAP) облегчать воспалительные состояния. Обработка клеток IL-1 индуцирует образование комплекса, состоящего из двух цепей рецептора IL-1, IL-IRI и IL-1 RAcP, и полученный гетеродимер присоединяет адаптерную молекулу, обозначаемую как MyD88. MyD88 связывается с белком, обозначаемым IRAK (ассоциированная с рецептором интерлейкина 1 киназа). IRAK впоследствии фосфорилируется и высвобождается из комплекса с рецептором для взаимодействия с фактором, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухолей, TRAF6, который передает сигнал к низлежащим эффекторным молекулам. TRAF6 может запускать каскад киназ NIK/IKK для активации транскрипционного фактора NF-кВ. NF-kB регулирует ряд генов, которые, в свою очередь, регулируют иммунную и воспалительную реакции.

[0005] Описано четыре типа IRAK: IRAK-1, IRAK-2, моноцит-специфическая IRAK-M, также известная как IRAK-3, и IRAK-4. Было показано, что белки IRAK играют роль в передаче сигналов, отличных от возникающих от IL-I рецепторов, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 и рецепторов LPS. Было показано, что сверхэкспрессии IRAK-2 и IRAK-M способны восстановить ответ на IL-1 и LPS в линии клеток, дефицитной по IRAK.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Раскрыты соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

[0007] Некоторые варианты осуществления включают соединение Формулы (I):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

W выбирается из CH, C H-СН, O, S, NR6 и CO;

Y представляет собой N или CR9;

Z представляет собой N или C, и Z представляет собой N, если W представляет собой СН, и Y представляет собой CR9;

R4 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C1-C6 алкила, необязательно замещенного C1-C6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6гетероалкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила, необязательно замещенного C1-C6алкинила, CO2R6, SO3R6, SO2R6 и SO2NR7R8;

R5 выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6гетероалкила, необязательно замещенного C1-C6галогетероалкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила и необязательно замещенного C1-C6алкинила;

или R4 и R5 соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R6 независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C1-C10алкила, необязательно замещенного C1-C10галогеналкила и необязательно замещенного C1-C10гетероалкила;

каждый R7 и R8 независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C1-C10алкила, необязательно замещенного C1-C10галогеналкила, необязательно замещенного C1-C10алкенила, необязательно замещенного C1-C10алкинила и необязательно замещенного C1-C10гетероалкила, или R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R9 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6гетероалкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила, необязательно замещенного C1-C6алкинила, CO2R6, SO3R6 и SO2NR7R8;

A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалометансульфонила, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0008] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6гетероалкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила, необязательно замещенного C1-C6алкинила, CO2R6, SO3R6, SO2R6 и SO2NR7R8.

[0009] В некоторых вариантах осуществления, если R4 представляет собой пиразолил, то пиразолил не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0010] В некоторых вариантах осуществления, если R4 представляет собой оксазолил, изоксазолил или имидазоил, то оксазолильный, изоксазолильный или имидазоильный радикал не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0011] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (I-A):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-C6алкила, необязательно замещенного C1-C6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила и необязательно замещенного C1-C6алкинила;

R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8;

R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0012] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (II):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство.

[0013] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (III):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство, где

X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-C6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8;

R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0014] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой S.

[0015] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

[0016] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR9.

[0017] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, циано, триазолила и оксазолила.

[0018] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.

[0019] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, пиримидинила, пиридазинила и C1-С6алкила.

[0020] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (IV):

[0021] или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

[0022] где

[0023] X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

[0024] R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8; и

[0025] R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0026] В некоторых варианты осуществления X представляет собой N.

[0027] Некоторые варианты осуществления включают фармацевтическую композицию, содержащую приведенное в данном документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

[0028] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества приведенного в данном документе соединения.

[0029] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0030] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0031] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0032] В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

[0033] Некоторые варианты осуществления включают применение приведенного в данном документе соединения в получении лекарственного препарата для лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой.

[0034] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0035] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0036] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0037] В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

[0038] Некоторые варианты осуществления включают приведенное в данном документе соединение для лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой

[0039] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0040] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0041] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0042] В некоторых вариантах осуществления заболевание выбирают из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Раскрыты соединения и способы в области химии и медицины. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

[0044] Некоторые варианты осуществления включают соединение Формулы (I):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

W выбирается из CH, СН-CH, O, S, NR6 и CO;

Y представляет собой N или CR9;

Z представляет собой N или C, и Z представляет собой N, если W представляет собой CH, и Y представляет собой CR9;

R4 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, CO2R6, SO3R6, SO2R6 и SO2NR7R8;

R5 выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

или R4 и R5 соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R6 независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C1-C10алкила, необязательно замещенного C1-C10галогеналкила и необязательно замещенного C1-C10гетероалкила;

каждый R7 и R8 независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C1-C10алкила, необязательно замещенного C1-C10галогеналкила, необязательно замещенного C1-C10алкенила, необязательно замещенного C1-C10алкинила и необязательно замещенного C1-C10гетероалкила, или R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R9 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, CO2R6, SO3R6 и SO2NR7R8;

A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонил, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0045] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, CO2R6, SO3R6, SO2R6 и SO2NR7R8.

[0046] В некоторых вариантах осуществления, если R4 представляет собой пиразолил, то пиразолил не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0047] В некоторых вариантах осуществления, если R4 представляет собой оксазолил, изоксазолил или имидазоил, то оксазолильный, изоксазолильный или имидазоильный радикал не замещается на арильной или гетероарильной группами.

[0048] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (I-A):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8;

R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0049] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (II):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство.

[0050] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (III):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8;

R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0051] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой S.

[0052] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

[0053] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR9.

[0054] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, циано, триазолила и оксазолила.

[0055] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.

[0056] В некоторых вариантах осуществления R4 выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразол ила, пиримидинила, пиридазинила и СрС6алкила.

[0057] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (IV):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR5', где R5' выбирается из водорода, галогена, OR6, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, необязательно замещенного C1-С6галогенгетероалкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила и необязательно замещенного C1-С6алкинила;

R1 выбирается из водорода, галогена, OR6, CN, NR7R8, CH2OR6, CH2NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила, необязательно замещенного C1-С6гетероалкила, CO2R6, CONR7R8, SO3R6 и SO2NR7R8; и

R2 и R3 независимо выбираются из водорода, галогена, OR6, NR7R8, необязательно замещенного C1-С6алкила, необязательно замещенного C1-С6галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6алкенила, необязательно замещенного C1-С6алкинила и необязательно замещенного C1-С6гетероалкила.

[0058] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

Определения

[0059] Если конкретные определения не приведены, используемые номенклатуры применительно к, и лабораторные процедуры и техники, аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в данном документе, являются известными в данной области. Стандартные химические символы применяют взаимозаменяемо с полными названиями, представляемыми такими символами. Таким образом, понимают, например, что термины "водород" и "H" имеют одинаковое значение. Стандартные техники можно применять касательно химических синтезов, химических анализов, фармацевтических препаратов, составления и доставки, и лечения пациентов. Стандартные техники можно применять касательно рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культивирования и трансформации тканей (например, электропорация, липофекция). Реакции и техники очистки можно выполнять, например, с применением наборов согласно инструкциям производителя или как обычно осуществляют в области техники, или как описано в данном документе. Вышеупомянутые техники и процедуры, как правило, можно выполнять согласно общепринятым способам, хорошо известным в данной области, и как описано в различных общих и более конкретных источниках, цитируемых и обсуждаемых в данном описании. Смотрите, например, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), которая включена в данный документ во всей полноте посредством ссылки для любой цели.

[0060] Выражение "алкил" относится к разветвленной или неразветвленной алифатической углеводородной группе. Алкил может быть "насыщенным алкилом", что означает, что он не содержит ни алкенильной, ни алкинильной групп. Алкильная группа может быть "ненасыщенным алкилом", что означает, что она содержит по меньшей мере одну алкенильную или алкинильную группу. Алкил, будь то насыщенный или ненасыщенный, может быть с разветвленной или прямой цепью. Алкилы могут быть циклическими или нециклическими. Циклические алкилы могут включать полициклические системы, включающие конденсированные алкильные кольца. Алкилы могут быть замещенными или незамещенными. Алкилы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

[0061] В некоторых вариантах осуществления алкил включает от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда в данном документе появляется числовой диапазон, такой как "от 1 до 20", он относится к каждому целому числу в указанном диапазоне; например, "от 1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может включать только 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до и включая 20 атомов углерода, хотя выражение "алкил" также включает случаи, когда числовой диапазон атомов углерода не указан).

[0062] Выражение "низший алкил" относится к алкилу, включающему от 1 до 5 атомов углерода. Выражение "средний алкил" относится к алкилу, включающему от 5 до 10 атомов углерода. Алкил может быть указан как "C1-C4алкил" или подобными обозначениями. Только в качестве примера "C1-C4алкил" означает алкил с одним, двумя, тремя или четырьмя атомами углерода, например, алкил выбирается из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила

[0063] Выражение "алкенил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая в качестве неограничивающего примера этенил, пропенил и бутенил.

[0064] Выражение "алкинил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая в качестве неограничивающего примера этинил, пропинил и бутинил.

[0065] Выражение "галогеналкил" относится к алкилу, у которого по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. В некоторых вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода замещены атомами галогенов, все атомы галогена являются одинаковыми. В некоторых из таких вариантов осуществления не все атомы галогена являются одинаковыми.

[0066] Выражение "гетероалкил" относится к разветвленной или неразветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов кислорода, серы, азота или NH. Примеры гетероалкилов включают, но без ограничения, СН3С(=O)СН2-, CH3С(=O)СН2СН2-, CH3CH2C(=O)CH2CH2, CH3C(=O)CH2CH2CH2-, CH3NHC(=O)CH2, CH3C(=O)NHCH2-, СН3ОСН2СН2-, CH3NHCH2- и подобные.

[0067] Выражение "алкокси с прямой цепью" относится к группе, включающей формулу -(СН2)pO-, где p представляет собой любое целое число. Алкокси с прямой цепью не включает замещенные или разветвленные алкокси группы.

[0068] Выражение "гетероалкил, замещенный алкокси с непрямой цепью" относится к любому гетероалкилу, который не является гетероалкилом, замещенным алкокси с прямой цепью. Таким образом, например, гетероалкилы, замещенные алкокси с непрямой цепью, включают, но без ограничения, 2,2-изопропилокси; 1,2-пропилокси; 1,1-этилокси; метиламино; этиламино; пропиламино; метилпирролидино и метилпиперидино.

[0069] Выражение "гетерогалогеналкил" относится к гетероалкилу, у которого по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

[0070] Выражение "карбоцикл" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо, где каждый из атомов, который образует и/или включает кольцо, представляет собой атом углерода. Карбоциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами углерода. Карбоциклы могут быть необязательно замещенными.

[0071] Выражение "гетероцикл" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо, где по меньшей мере один атом, который образует и/или включает кольцо, представляет собой гетероатом. Гетероциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами. Любое количество из этих атомов могут быть гетероатомами (например, гетероциклическое кольцо может включать один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или больше девяти гетероатомов). В гетероциклических кольцах, включающих два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными. Связывание с гетероциклом может быть по гетероатому или посредством атома углерода. Например, связывание касательно бензоконденсированных производных может происходить посредством углерода бензоидного кольца. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, следующие: