Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды

Композиция с длительным высвобождением, содержащая в качестве активного ингредиента пептиды

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции с длительным высвобождением, состоящей по существу из микрочастиц биологически совместимого водорастворимого полимера и пептида в качестве активного вещества, в частности пептида, такого как лиганд рецептора меланокортина. Настоящее изобретение также относится к инъекционной композиции, содержащей лекарственную композицию с длительным высвобождением, суспендированную в инъекционной среде.

Меланокортины представляют собой семейство регуляторных пептидов, которые образуются в результате посттрансляционного процессинга прогормона проопиомеланокортина. Меланокортины обнаружены в различных нормальных тканях человека, включая головной мозг, надпочечники, кожу, семенники, селезенку, почку, яичник, легкое, щитовидную железу, печень, толстую кишку, тонкий кишечник и поджелудочную железу. Продемонстрировано, что пептиды меланокортина проявляют широкий спектр видов физиологической активности, включая регуляцию поведения и памяти, влияние на нейропатические и жаропонижающие свойства, а также влияние на модуляцию иммунной системы, регуляцию сердечно-сосудистой системы, анальгезию, терморегуляцию и высвобождение других нейрогуморальных средств, включая пролактин, лютеинизирующий гормон и биогенные амины. В настоящее время охарактеризовано пять рецепторов меланокортина (MC-R): меланоцитспецифичный рецептор (MC1-R), специфичный для коры надпочечников ACTH рецептор (MC2-R), рецептор меланокортина-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R). Большой интерес уделяли рецепторам меланокортина (MC-R) в качестве мишеней при конструировании новых терапевтических средств для лечения нарушений массы тела, таких как ожирение и кахексия. Генетические и фармакологические данные указывают на то, что основной мишенью являются центральные рецепторы MC4-R. Современные достижения в области селективных агонистов и антагонистов рецепторов свидетельствуют о терапевтическом потенциале активации рецепторов меланокортина, в частности MC4-R. Вследствие этого терапевтического потенциала существует необходимость в новых составах этого типа соединений, в частности необходимость в инъекционных композициях.

Парентеральная инъекция растворимого фармацевтического ингредиента в физиологическом растворе, как правило, приводит к высокому значению пиковой концентрации лекарственного средства в плазме (C_max) и исходной высокой скорости изменения концентрации лекарственного средства в плазме, которая приводит за короткое время (T_max) к достижению максимальной концентрации C_max, т.е. "взрывной" эффект. Эти два свойства фармакокинетического (PK) профиля могут вызывать побочные эффекты, которые могут ставить под угрозу развитие и применение лекарственного средства.

Композиция по настоящему изобретению предназначена для уменьшения этих недостатков и обеспечивает длительное высвобождение активного ингредиента в течение по меньшей мере 3 часов.

Целью настоящего изобретения является лекарственная композиция с длительным высвобождением, состоящая по существу из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера.

Если не указано иное, следующие ниже определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения в настоящем описании.

Если не указано иное, все процентные содержания, указанные в настоящем изобретении, представляют собой массовые доли (масс./масс.).

Термин "микрочастицы" означает частицы размером от 1 до 100 мкм.

Термин "полимер^" означает полимер, или сополимер, или их смесь. Термин "биополимер^" означает полимерное вещество, образованное в биологической системе.

Термин "биосовместимый" означает биологически совместимый, но не оказывающий токсического, вредного действия или не вызывающий иммунный ответ в живых тканях, биологических системах или биологических функциях.

Термин "биоразлагаемый" означает способный подвергаться разрушению биологическими средствами, биологическими (микро)организмами или при помещении в биологические жидкости.

"Пептид" означает пептид, содержащий до 50 аминокислот и/или с молекулярной массой приблизительно до 6000 Да (6000±200 Да).

"Длительное высвобождение" означает высвобождение лекарственного средства, которое может происходить в течение по меньшей мере 2 часов.

Подразумевают, что термин "высокомолекулярный" полисахарид означает, что используемый в композиции по настоящему изобретению полисахарид имеет молекулярную массу (ММ) более 1000 кДа.

Лекарственная композиция с длительным высвобождением состоит по существу из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера. По настоящему изобретению термин "по существу" означает, что процентное содержание (по массе) пептида в качестве активного ингредиента и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 90% от общей композиции микрочастиц.

Другой целью настоящего изобретения является лекарственная композиция с длительным высвобождением, состоящая из микрочастиц пептида в качестве активного вещества и биосовместимого водорастворимого полимера, где пептид и биосовместимый водорастворимый полимер составляют по меньшей мере 90% по массе микрочастиц.

Это означает, что микрочастицы по изобретению содержат пептид в качестве активного вещества и биосовместимый водорастворимый полимер, где пептид и биосовместимый водорастворимый полимер составляют по меньшей мере 90% по массе микрочастиц.

В предпочтительном варианте осуществления процентное содержание пептида и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% (масс./масс.) от общей композиции микрочастиц.

В другом предпочтительном варианте осуществления процентное содержание (по массе) пептида и биосовместимого водорастворимого полимера составляет по меньшей мере 95% от общей композиции микрочастиц, предпочтительно по меньшей мере 99% и более предпочтительно по меньшей мере 99,5%.

Активный ингредиент лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид. Предпочтительно пептид представляет собой лиганд одного или более рецепторов меланокортина (MC-R). Рецептор меланокортина можно выбирать из меланоцитспецифичного рецептора (MC1-R), специфичного для коры надпочечников ACTH рецептора (MC2-R), рецептора меланокортин-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R).

Активный ингредиент лекарственной композиции по настоящему изобретению можно выбирать из таких, как описанные в заявках PCT WO 2007/008704 или WO 2008/147556.

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой лиганд рецептора меланокортина-4 (MC4-R).

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (I):

(R²R³)-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-R¹ (I)

где

A¹ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A³ представляет собой Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A⁴ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe;

A⁵ представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, L-Phe или D-(Et)Tyr;

A⁶ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH₂)_n-N(R⁴R⁵))-C(O);

A⁷ представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal или D-Bip;

A⁸ представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH₂)_s-C(O) или удален;

A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A¹⁰ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_t-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

R¹ представляет собой -OH или-NH₂;

R² и R³ представляют собой независимо от положения H, (C₁-C₃₀)алкил, (C₁-C₃₀)гетероалкил, (C₁-C₃₀)ацил, (C₂-C₃₀)алкенил, (C₂-C₃₀)алкинил, арил(C₁-C₃₀)алкил, арил(C₁-C₃₀)ацил, замещенный (C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₃₀)ацил, замещенный (C₂-C₃₀)алкенил, замещенный (C₂-C₃₀)алкинил, замещенный арил(C₁-C₃₀)алкил или замещенный арил(C₁-C₃₀)ацил;

R⁴ и R⁵ представляют собой независимо от положения H, (C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₁-C₄₀)ацил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил, замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂;

m представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4 или 5;

s представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

t представляет собой независимо от положения 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, и

X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ каждый представляет собой независимо от положения H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₁₀)алкенил, замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, (C₂-C₁₀)алкинил, замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH₂, NO₂ или CN;

при условии, что:

(I) когда R⁴ представляет собой (C₁-C₄₀)ацил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂, тогда R⁵ представляет собой H, (C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил;

(II) когда R² представляет собой (C₁-C₃₀)ацил, арил(C₁-C₃₀)ацил, замещенный (C₁-C₃₀)ацил или замещенный арил(C₁-C₃₀)ацил, тогда R³ представляет собой H, (C₁-C₃₀)алкил, (C₁-C₃₀)гетероалкил, (C₂-C₃₀)алкенил, (C₂-C₃₀)алкинил, арил(C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₃₀)алкенил, замещенный (C₂-C₃₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₃₀)алкил;

(III) или A³, или A⁸, или оба должны содержаться в указанном соединении;

(IV) когда A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, тогда A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen;

(V) когда A² представляет собой Asp или Glu, тогда A⁹ представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

(VI) когда A⁸ представляет собой Ala или Gly, тогда A¹ не является Nle, и

(VII) когда A¹ удален, тогда R² и R³ не могут оба представлять собой H;

или его фармацевтически приемлемую соль. В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (I), где A¹ представляет собой Arg, D-Arg, hArg или D-hArg, или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно активное вещество лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой соединение формулы (II):

,

где гидантоиновая группа образована в результате конденсации аминогруппы X¹, т.е. где

X выбран из группы, состоящей из -CH₂-S-S-CH₂-, -C(CH₃)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-C(CH₃)₂-, -(CH₂)₂-S-S-CH₂-, -CH₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-(CH₂)₂-, -C(CH₃)₂-S-S-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-S-C(CH₃)₂, -(CH₂)_t-C(O)-NR⁸-(CH₂)_r- и -(CH₂)_r-NR⁸-C(O)-(CH₂)_t-;

R¹ и R² каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)алкил;

R³ представляет собой -OH или -NH₂;

R⁴ и R⁵ каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)алкил;

X¹ представляет собой ,

A¹ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi, (X¹, X², X³, X⁴, X⁵)Phe или удален;

A² представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X¹, X², X³, X⁴, X⁵)Phe;

A³ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A⁴ представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X¹, X², X³, X⁴, X⁵)Phe или Trp;

R⁶ и R⁷ каждый представляет собой независимо от своего положения H, (C₁C₁₀)алкил, (C₁-C₁₀)гетероалкил, арил(C₁-C₅)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)гетероалкил или замещенный арил(C₁C₅)алкил или R⁶ и R⁷ могут являться связанными вместе, образуя циклическую группу;

R⁸ представляет собой H, (C₁-C₁₀)алкил или замещенный (C₁-C₁₀)алкил;

r представляет собой независимо от своего положения 1, 2, 3, 4 или 5, и

t представляет собой независимо от своего положения 1 или 2, или

его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно активное вещество лекарственной композиции по настоящему изобретению представляет собой пептид формулы:

Гидантоин(Arg-Gly))-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂ (пептид 2)

или его фармацевтически приемлемую соль.

Номенклатура, используемая для определения пептидов, представляет собой такую, которую, как правило, используют в данной области, где аминогруппа на N-конце находится слева, и карбоксильная группа на C-конце находится справа. В случае, если аминокислота имеет изомерные формы, то предоставлена L-форма аминокислоты, если явно не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют аналогичное значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, включены посредством ссылки. Значение различных используемых выше символов представляет собой такое, как указано ниже:

Abu: α-аминомасляная кислота; Ac: ацильная группа; Acc: 1-амино-1-цикло(C₃-C₉)алкилкарбоновая кислота; A3c: 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота; A4c: 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота; A5c: 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота; A6c: 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота; Aha: 7-аминогептановая кислота; Ahx: 6-аминогексановая кислота; Aib: α-аминоизомасляная кислота; Ala или A: аланин; β-Ala: β-аланин; Apn: 5-аминопентановая кислота (HN-(CH₂)₄-C(O); Arg или R: аргинин; hArg: гомоаргинин; Asn или N: аспарагин; Asp или D: аспарагиновая кислота; Bal: 3-бензотиенилаланин; Bip: 4,4'-бифенилаланин, представленный структурой:

.

Bpa: 4-бензоилфенилаланин; 4-Br-Phe: 4-бромфенилаланин; Cha: β-циклогексилаланин; hCha: гомоциклогексилаланин; Chg: циклогексилглицин; Cys или C: цистеин; hCys: гомоцистеин; Dab: 2,4-диаминомасляная кислота; Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота; Dip: β,β-дифенилаланин; Doc: 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота со структурой:

.

2-Fua: β-(2-фурил)аланин; Gaba: 4-аминомасляная кислота; Gln или Q: глутамин; Glu или E: глутаминовая кислота; Gly или G: глицин; His или H: гистидин; 3-Hyp: транс-3-гидрокси-L-пролин, т.е. (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; 4-Hyp: 4-гидроксипролин, т.е. (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; Ile или I: изолейцин; Leu или L: лейцин; hLeu: гомолейцин; Lys или K: лизин; Met или M: метионин; β-hMet: β-гомометионин; 1-Nal: β-(1-нафтил)аланин; 2-Nal: β-(2-нафтил)аланин; Nip: нипекотиновая кислота; Nle: норлейцин; Oic: октагидроиндол-2-карбоновая кислота; Orn: орнитин; 2-Pal: β-(2-пиридил)аланин; 3-Pal: β-(3-пиридил)аланин; 4-Pal: β-(4-пиридил)аланин; Pen: пеницилламин; Phe или F: фенилаланин; hPhe: гомофенилаланин; Pro или P: пролин; hPro: гомопролин.

Ser или S: серин; Tle: трет-лейцин; Taz: β-(4-тиазолил)аланин; 2-Thi: β-(2-тиенил)аланин; 3-Thi: β-(3-тиенил)аланин; Thr или T: треонин; Trp или W: триптофан; Tyr или Y: тирозин; D-(Et)Tyr имеет структуру:

.

Val или V: валин.

Ниже приведены определения терминов, используемых в настоящем описании. Начальное определение, предоставленное для группы или термина в настоящем описании, применяют к этой группе или термину на всем протяжении настоящего описания отдельно или в качестве части другой группы, если не указано иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют аналогичное значение, как общепринято понимает специалист в данной области, к которой принадлежит данное изобретение.

Термин "алкил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Когда используют подстрочный индекс по отношению к алкильной или другой группе, подстрочный индекс относится к числу атомов углерода, которые может содержать группа. Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей один, два или три заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогено, амино, циано, кето (=O), -OR_a, -SR_a, -NR_aR_b, -(C=O)R_a, -CO₂R_a, -C(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aCO₂R_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)NR_aR_b, -NR_cC(=O)NR_aR_b, -NR_aSO₂R_d, -SO₂R_d, -SO₃R_d, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где группы R_a, R_b и R_c выбраны из водорода, (C₁-C₆)алкила, арила, гетероарила, гетероцикла, циклоалкила или (C₁-C₆)алкила, замещенного галогеном, гидрокси, метокси, нитро, амино, циано, -(C=O)H, -CO₂H, -(C=O)алкила, -CO₂-алкила, -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)₂, карбокси, ацила, -C(=O)H, -C(=O)фенила, -CO₂-алкила, циклоалкила, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH₂)_1-2N(алкила)₂, -NH-CH₂-карбокси, -NH-CH₂-CO₂-алкила, фенила, бензила, фенилэтила или фенилокси. Группу R_d можно выбирать из тех же групп, что и R_a, R_b и R_c, за исключением водорода. Альтернативно, группы R_a и R_b могут совместно образовывать гетероцикло- или гетероарильное кольцо. Следует понимать, что когда замещенная алкильная группа замещена арилом, циклоалкилом, гетероарилом или гетероцикло, такие кольца представляют собой такие, как определено ниже, и, таким образом, могут содержать от одного до трех заместителей, как указано ниже в определениях для этих терминов. Когда термин "алкил" используют в качестве суффикса после другой конкретно указанной группы, например арилалкила или гетероарилалкила, термин означает с большей конкретностью по меньшей мере один из заместителей, которые содержит замещенный алкил. Например, арилалкил относится к арилу, связанному через алкил, или другими словами к замещенной алкильной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода и по меньшей мере один заместитель, который представляет собой арил (например, бензил или бифенил). "Низший арилалкил" относится к замещенным алкильным группы, содержащим от 1 до 4 атомов углерода и по меньшей мере один арильный заместитель. Термин "алкенил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Наиболее предпочтительными являются алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну двойную связь. Термин "алкинил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Наиболее предпочтительными являются алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. Замещенный алкенил или алкинил содержит один, два или три заместителя, как определено выше для алкильных групп. Термин "алкилен" относится к двухвалентным углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, например {-CH₂-}_n, где n равно от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 8. Наиболее предпочтительными являются низшие алкиленовые группы, т.е. алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Термины "алкенилен" и "алкинилен" относятся к двухвалентным радикалам алкенильных и алкинильных групп соответственно, как определено выше. Замещенные алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группу могут содержать заместители, как определено выше, для замещенных алкильных групп. Термин "алкокси" относится к группе OR_e, где R_e представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероцикл или циклоалкил. Таким образом, алкокси включает такие группы, как метокси, этокси, циклопропилокси, пирролидинилокси и т.д. Термин "арилокси" относится к группам O(арил) или O(гетероарил), где арил и гетероарил представляют собой такие, как определено ниже.

Термин "алкилтио" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через один или более атомов серы (-S-), например -S(алкил) или -S(алкил-R_a).

Термин "алкиламино" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через одну или более азотных групп (-NR_f-), где R_f представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или циклоалкил. Термин "ацил" относится к алкильной или замещенной алкильной группе, как определено выше, связанной через одну или более карбонильных групп {-C(=O)-}. Когда термин ацил используют совместно с другой группой, как в ациламино, он относится к карбонильной группе {-C(=O)}, связанной со второй указанной группой. Таким образом, ациламино относится к -C(=O)NH₂, замещенный ациламино относится к группе -C(=O)NRR, и ациларил относится к -C(=O)(арилу).

Термин "аминоацил" относится к группе -NR_fC(=O)R_g, где R_g представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и R_f является таким, как определено выше для алкиламиногруппы.

Термин "галогено" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и йоду. Если не указано иное, любая галогеналкильная, галогеналкокси или галогеналкилтио группа содержит один или более атомов галогена, которые могут являться одинаковыми или различными.

Термин "карбокси", если его используют отдельно, относится к группе CO₂H. Карбоксиалкил относится к группе CO₂R, где R представляет собой алкил или замещенный алкил.

Термин "сульфонил" относится к сульфоксидной группе (т.е. -S(O)_1-2-), связанной с органическим радикалом, включая алкильную, алкенильную, алкинильную, замещенную алкильную, замещенную алкенильную или замещенную алкинильную группу, как определено выше. Органический радикал, к которому присоединена сульфоксидная группа, может являться одновалентным (например, -SO₂-алкилом) или двухвалентным (например, -SO₂-алкиленом и т.д.).

Термин "циклоалкил" относится к замещенным и незамещенным моноциклическим или бициклическим углеводородным группам от 3 до 9 атомов углерода, которые являются соответственно полностью насыщенными или частично ненасыщенными, включая конденсированное арильное кольцо, например индан. Циклоалкильная группа может являться замещенной одним или более (такими как одним-тремя) заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, аминоалкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, гидрокси, алкокси, алкиламино, сульфонила, -SO₂(арила), -CO₂H, -CO₂-алкила, -C(=O)H, кето, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH₂)_1-2N(алкила)₂, ацила, арила, гетероцикла, гетероарила или другого циклоалкильного кольца, содержащего от 3 до 7 атомов углерода. Термин "циклоалкилен" относится к циклоалкилу, образующему связь или спейсер между двумя другими группами, т.е. циклоалкилен представляет собой циклоалкил, который связан по меньшей мере с двумя другими группами. Термин "циклоалкил" включает насыщенные или частично ненасыщенные карбоциклические кольца, содержащие углерод-углеродный мостик из трех-четырех атомов углерода или содержащие присоединенное к ним бензольное кольцо. Если циклоалкильная группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из R_k, где R_k представляет собой низший алкил, гидрокси, низший алкокси, амино, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси, нитро и низший алкил, замещенный от одного до двух гидрокси, низшим алкокси, амино, галоген, циано, трифторметил, трифторметокси и/или нитро.

Термин "арил" относится к замещенному и незамещенному фенилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу, где фенил является предпочтительным. Арил может не содержать, содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкокси, алкилтио, гелогено, гидрокси, нитро, циано, амино, трифторметил, трифторметокси, сульфонила, -SO₂(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)₂, карбокси, ацила, -C(=O)H, -C(=O)фенила, -CO₂-алкила, циклоалкила, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH(алкила), -(С=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)₂, -NH-CH₂-карбокси, -NH-CH₂-CO₂-алкила, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH₂)_1-2N(алкила)₂, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, гетероцикло, гетероарила или (C₃-C₇)циклоалкильного кольца. Термин "арилен" относится к арилу, как определено выше, образующему связь или спейсер между двумя другими группами, т.е. арилен представляет собой арил, который связан по меньшей мере с двумя другими группами. Когда арильная группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из R_k, где R_k является таким, как определено выше.

Термин "гетероцикло" или "гетероцикл" относится к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (O, S или N) по меньшей мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, а также при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, из которых состоят бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут являться насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединенной к доступному атому азота или углерода. Гетероциклическое кольцо может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогено, амино, циано, алкила, замещенного алкила, трифторметила, трифторметокси, сульфонила, -SO₂(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)₂, алкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, карбокси, -CO₂-алкила, циклоалкила, -C(=O)H, ацила, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)₂, -NH-CH₂-карбокси, -NH-CH₂-CO₂-алкила, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH₂)_1-2N(алкила)₂, гетероцикло, гетероарила, (C₃-C₇)циклоалкильного кольца, кето, =N-OH, =N-O-низшего алкила или пяти- или шестичленного кеталя, т.е. 1,3-диоксолана или 1,3-диоксана. Когда гетероциклическая группа замещена дополнительным кольцом, указанное дополнительное кольцо может содержать от одного до двух заместителей, выбранных из R_k, где R_k определяют, как указано выше. Иллюстративные моноциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Иллюстративные бициклические гетероциклические группы включают хинуклидинил.

Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (O, S или N) по меньшей мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, из которых состоят бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут являться насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены, и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны содержать по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут являться ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединенной к любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная циклическая система может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогено, амино, циано, алкила, замещенного алкила, трифторметила, трифторметокси, сульфонила, -SO₂(арила), -NH(алкила), -NH(циклоалкила), -N(алкила)₂, алкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, фенилтио, карбокси, -CO₂-алкила, циклоалкила, -C(=O)H, ацила, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH(алкила), -(C=O)NH(циклоалкила), -(C=O)N(алкила)₂, -NH-CH₂-карбокси, -NH-CH₂-CO₂-алкила, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH₂, -C(=O)-(CH₂)_1-2NH(алкила), -C(=O)-(CH₂)_1-2N(алкила)₂, гетероцикло, гетероарила или (C₃-C₇)циклоалкильного кольца. Гетероциклическое кольцо может содержать гетероатом серы, замещенный одним или более атомов кислорода (=O). Иллюстративные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Иллюстративные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т.п. Иллюстративные трициклические гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.

Пептид лекарственной композиции по настоящему изобретению может находиться в форме соли или в виде свободного основания. Он может содержаться в лекарственной композиции в концентрации в диапазоне приблизительно от 20 приблизительно до 70% (масс./масс.) микрочастиц композиции. В предпочтительном варианте осуществления пептид лекарственной композиции содержится в концентрации от 20 до 70% (масс./масс.) микрочастиц. В предпочтительном варианте осуществления пептид лекарственной композиции представляет собой лиганд рецептора меланокортина MC4 и содержится в концентрации в диапазоне от 25 до 60% (масс./масс.) и более предпочтительно в концентрации от 30 до 50% микрочастиц.

Лекарственная композиция по настоящему изобретению содержит полимер, который является биосовместимым и водорастворимым (растворяемый по меньшей мере в концентрации 5% в воде при 25°C). Биосовместимый и водорастворимый полимер можно выбирать из моно- или полисахаридов, поливинилпирролидона (PVP), целлюлозы и производных целлюлозы, природных или рекомбинантных белков и производных белка. Моно- или полисахариды можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее соли, декстранов или модифицированных декстранов, хитозанов, крахмала или модифицированных крахмалов, альгиновой кислоты или ее солей. Биосовместимый водорастворимый полимер может являться биоразлагаемым. Когда биосовместимый полимер является биоразлагаемым, его можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее соли, декстранов или модифицированных декстранов, альгиновой кислоты или ее солей. Биосовместимый водорастворимый полимер может представлять собой биополимер. Когда биоразлагаемый полимер представляет собой биополимер, его можно выбирать из гиалуроновой кислоты или ее неорганических солей, таких как гиалуронат натрия, альгиновой кислоты или ее неорганических солей, таких как альгинат натрия, или хитозана.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер является биоразлагаемым и более предпочтительно он представляет собой биополимер.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид. В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) менее 2000 кДа, более предпочтительно менее 1800 кДа.

Предпочтительно биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой высокомолекулярный полисахарид.

В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) более 1000 кДа, более предпочтительно более 1200 кДа.

В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа и более предпочтительно от 1200 кДа до 1800 кДа.

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из гиалуроновой кислоты или ее соли. В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из соли гиалуроновой кислоты, и более предпочтительно представляет собой гиалуронат натрия (SH).

В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой полисахарид, выбранный из соли гиалуроновой кислоты и с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа. В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый водорастворимый полимер представляет собой гиалуронат натрия (SH) с молекулярной массой (ММ) от 1000 кДа до 2000 кДа, более предпочтительно от 1200 кДа до 1800 кДа.

В другом предпочтительном варианте осуществления массовое отношение пептида/полимера в микрочастицах находится в диапазоне от 3:1 до 1:4.

В более предпочтительном варианте осуществления пептид представляет собой пептид 1, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль, биосовместимый смешиваемый с водой полимер представляет собой гиалуронат натрия, и массовое отно