Производные аминопиридина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)

Производные аминопиридина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию LRRK2 и являются полезными для лечения заболеваний и состояний, опосредованных LRRK2, таких как болезнь Паркинсона.

Предшествующий уровень техники

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви и болезнь Хантингтона поражают миллионы индивидуумов. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое прогрессирующее расстройство моторной системы, поражающее приблизительно одного из каждой 1000 людей, с наследственной болезнью Паркинсона, насчитывающей 5-10% всех пациентов. Болезнь Паркинсона обусловлена прогрессирующей утратой дофаминовых нейронов среднего мозга, что приводит к ослабленной способности пациентов к направленным и контролируемым движениям. Первичные симптомы болезни Паркинсона представляют собой дрожь, оцепенелость, замедленность движений и нарушение равновесия. У многих пациентов с болезнью Паркинсона также присутствуют другие симптомы, такие как эмоциональные изменения, потеря памяти, проблемы с речью и расстройства сна.

Ген, кодирующий белок богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2), идентифицирован в связи с наследственной болезнью Паркинсона (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp. 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). In-vitro исследования показывают, что мутация, ассоциированная с болезнью Паркинсона, приводит к повышенной активности киназы LRRK2 и пониженной скорости гидролиза ГТФ по сравнению с диким типом (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670. Антитела к LRRK2 применяют для мечения телец Леви ствола мозга, ассоциированных с болезнью Паркинсона, и кортикальных антител, ассоциированных с деменцией с тельцами Леви, подтверждая, что LRRK2 может играть важную роль в образовании телец Леви и в патогенезе, ассоциированном с этими заболеваниями (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi: 10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 также идентифицирован в качестве гена, потенциально ассоциированного с повышенной восприимчивостью к болезни Крона и восприимчивостью к проказе (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618.

Также LRRK2 ассоциирован с переходом умеренных когнитивных нарушений в болезнь Альцгеймера (WO 2007/149789); дискинезию, индуцированную L-дигидроксифенилаланином (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; расстройства ЦНС, ассоциированные с дифференциацией предшественников нейронов (Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); рак, такой как рак почек, молочных желез, простаты, крови и легких и острый миелоидный лейкоз (WO 2011/038572); папиллярный рак почки и тиреокарциному (Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); множественную миелому (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); амиотрофический боковой склероз (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); ревматоидные артриты (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); и анкилозирующий спондилит (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5).

Соответственно, соединения и композиции, эффективные при модулировании активности LRRK2, могут обеспечить лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви, расстройств ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, и дискинезии, индуцированной L-дигидроксифенилаланином, рака, такого как рак почки, молочных желез, простаты, крови, папиллярный рак и рак легких, острого миелоидного лейкоза и множественной миеломы и воспалительных заболеваний, таких как проказа, болезнь Крона, амиотрофический боковой склероз, ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. В частности, существует необходимость в соединениях с аффинностью к LRRK2, которые более селективны в отношении LRRK2, чем других киназ, таких как JAK2, и которые могут обеспечить эффективные лекарственные средства для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.

Краткое описание изобретения

Изобретение предлагает соединения формулы I:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m составляет от 0 до 3;

Х представляет собой: -NR^a-; -O-; или -S(O)_r-, где r составляет от 0 до 2 и R^a представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R¹ представляет собой: С_1-6-алкил; С_1-6-алкенил; С_1-6-алкинил; гало-С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил; гидрокси-С_1-6-алкил; амино-С_1-6-алкил; С_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена С_1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6-алкил; оксиэтанил; или оксиэтан-С_1-6-алкил;

или R¹ и R^a вместе с двумя атомами, к которым они прикреплены могут образовывать трех-шестичленное кольцо, возможно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и замещенное оксо, гало или С_1-6-алкилом;

R² представляет собой: гало; С_1-6-алкокси; циано; С_1-6-алкинил; С_1-6-алкенил; гало-С_1-6-алкил; гало-С_1-6-алкокси; С_3-6-циклоалкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена С_1-6-алкилом; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена С_1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6-алкил; ацетил; оксиэатнил; или оксиэтан-С_1-6-алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой: гало; С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси; С_3-6-циклоалкилокси; гало-С_1-6-алкил; или гало-С_1-6-алкокси;

или R³ и R⁴ вместе с двумя атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти или шестичленное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, независимо друг от друга выбранных из О, N и S, кольцо возможно один или более раз замещено R⁶;

R⁵ представляет собой: С_1-6-алкил-сульфонил; С_3-6-циклоалкилсульфонил; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкилсульфонил; циано; циано-С_1-6-алкил; гетероциклил возможно замещенный один или более раз R⁶; гетероциклил-С_1-6-алкил, где гетероциклильная группа замещена один или более раз R⁶; гало-С_1-6-алкил; гетероциклил-сульфонил, где гетероциклильная группа возможно замещена один или более раз R⁶; или карбокси; и

R⁶ представляет собой: C_1-6-алкил; гало; гало-С_1-6-алкил; или оксо.

Изобретение также предлагает фармацевтические композиции, включая соединения, способы применения данных соединений и способы получения данных соединений.

Подробное описание изобретения

Определения

Если не указано иное следующие термины, примененные в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что, как употреблено в описании и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа "a", "an," и "the" включают множество объектов. Если в контексте ясно не указано иное.

"Алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, включающую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе из одного-шести атомов углерода, т.е. С₁-С₆-алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал из шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил и т.п.

"Алкинил" означает линейный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный одновалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этенил, пропенил и т.п.

"Алкилен" означает линейный насыщенный углеводородный радикал из двух-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из трех-шести атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

"Алкокси" и "алкилокси", которые могут быть применены взаимозаменяемо, означают группу формулы -OR, где R представляет собой алкильную группу, как определено выше. Примеры алкокси групп включают, но не ограничены, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

"Алкоксиалкил" означает группу формулы R^a-O-R^b-, где R^a представляет собой алкил и R^b представляет собой алкилен, как определено выше. Примеры алкоксиалкильных групп включают, например, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил, и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкокси, как определено в данном документе.

"Алкилкарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в данном документе.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкокси, как определено в данном документе.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном документе.

Тидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, где R представляет собой алкилен, как определено в данном документе.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен и R' и R'' представляют собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R', где R представляет собой алкилен и R' и R'' представляют собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкилсульфонилалкил" означает группу формулы -R'-SO₂-R'', где R' представляет собой алкилен и R'' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO₂-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Амино" означает группу формулы -NRR', где R и R' независимо представляют собой водород или алкил, как определено в данном документе. "Амино" также включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, и другой представляет собой водород) и "диалкиламино (где R и R' оба представляют собой алкил).

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в данном документе.

"Алкоксиамино" означает группу формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил и R' представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Алкилсульфанил" означает группу формулы -SR, где R представляет собой алкил, как определено в данном документе.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен, как определено в данном документе. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и т.п. Аминогруппа "аминоалкила" может быть замещена один или два раза для получения "алкиламиноалкил" и "диалкиламиноалкил" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и т.п. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и т.п.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино и R представляет собой алкилен, как определено в данном документе.

"Алкилсульфониламидо" означает группу формулы -NR'SO₂-R, где R представляет собой алкил и R' представляет собой водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен и R', R'' независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, как определено в данном документе.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкинил, как определено в данном документе.

"Арил" означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группу, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена, как определено в данном документе. Примеры арильных групп включают, но не ограничены, фенил, нафтил, фенантрил, фторенил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил. бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперадинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и т.п., которые возможно могут быть замещены, как определено в данном документе.

"Арилалкил" и "аралкил", которые могут быть употреблены взаимозаменяемо, означают радикал-R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу и R^b представляет собой арильную группу, как определено в данном документе, например, примерами арилалкила являются фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой арил, как определено в данном документе.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как определено в данном документе.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R'', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой арил, как определено в данном документе.

"Карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут быть употреблены взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-ОН.

"Цианоалкил" означает группу формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как определено в данном документе, и R'' представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, состоящую из моно- или бициклических колец. Конкретный циклоалкил незамещен или замещен алкилом. Циклоалкил возможно может быть замещен, как употреблено в данном документе. Если не указано иное, циклоалкил возможно может быть замещен одним или более заместителем, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, гало, галоалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничены, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные.

"Циклоалкилалкил" означает группу формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, и R'' представляет собой циклоалкил, как определено в данном документе.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как определено в данном документе.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 атомного кольца, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S, остальные атомы кольца представляют собой С, при этом точка прикрепления гетероарильного радикала будет на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть замещенным, как определено в данном документе. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепенил, диазепенил, акридинил и т.п., каждый из которых возможно может быть замещен, как определено в данном документе.

"Гетероариалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероарил, как определено в данном документе.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном документе.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как определено в данном документе.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R'', где R представляет собой алкилен и R' представляет гетероарил, как определено в данном документе.

Термины "гало", "галоген" и "галид", которые могут быть употреблены взаимозаменяемо, относятся к заместителям фтор, хлор, бром или йод.

"Галоалкил" означает алкил, как определено в данном документе, в котором один или более водород замещен таким же или другим галогеном. Примеры галоалкилов включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

"Галоалкокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой галоалкильную группу, как определено в данном документе. Пример галоалкокси представляет собой дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой N, NH или N-алкил и остальные атомы кольца формируют алкиленовую группу.

"Гетероциклил" означает одновалентную насыщенную группу, состоящую из одного или трех колец, включающих один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном документе. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, оксэтанил и т.п. Такой гетероциклил возможно может быть замещен, как определено в данном документе.

"Гетероциклилалкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном документе.

"Гетероциклилокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как определено в данном документе.

"Гетероциклилалкокси" означает группу формулы -OR-R'', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой гетероциклил, как определено в данном документе.

"Гетероциклилсульфонил" означает группу формулы -SO₂-R, где R представляет собой гетероциклил, как определено в данном документе.

"Гидроксиалкокси" означает группу формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном документе.

"Гидроксиалкиламино" означает группу формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном документе.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группу формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил и R'' представляет собой гидроксиалкил, как определено в данном документе.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(CO)-OH, где R представляет собой алкилен, как определено в данном документе.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-ОН, где R представляет собой алкилен, как определено в данном документе.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-O-R-ОН, где каждый R представляет собой алкилен и может быть таким же или отличным.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группу, как определено в данном документе, замещенную на одну или более, например на одну, две или три, гидрокси группы, при условии, что атомы углерода не несут более чем одной гидрокси группы. Типичные примеры включают, но не ограничены, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группу, как определено в данном документе, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале замещены гидроксизаместителем. Типичные примеры включают, но не ограничены, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и т.п.

"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые могут быть употреблены взаимозаменяемо, означают алкил, как определено в данном документе, замещенный по меньшей мере один раз гидрокси и по меньшей мере один раз алкокси. "Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", таким образом, охватывают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и т.п.

"Мочевина" или "уреидо" означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат" означает группу формулы -O-C(O)-NR'R'', где R' и R'' независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-ОН.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO₂-NR'R'', где R', R'' и R''' независимо друг от друга представляют собой водород или алкил.

"Возможно замещенный" при употреблении в связи с "арильной", "фенильной", "гетероарильной" "циклоалкильной" или "гетероциклильной" группой означает, что такая группа может быть незамещенной (т.е. все валентности заняты атомом водорода) или замещенной конкретными группами, как указано в данном документе.

"Замещаемая группа" означает группу со значением, обычно связанным с синтетической органической химией, т.е. атом или группу, замещаемую при условиях реакции замещения. Примеры замещаемых групп включают, но не ограничены, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензенсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ациклокси и т.п.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничены, агонистическое, антагонистическое и т.п. взаимодействие, как определено в данном документе.

"Возможный" или "возможно" означает, что последующее описанное действие или условие может не быть необходимым и что описание включает примеры, где действие или условие требуются и примеры, в которых они не требуются.

"Болезнь" и "болезненное состояние" означает любую болезнь, состояние, симптом, расстройство или признак.

"Инертный органически растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, являющийся инертным при условиях реакции, описанных в связи с ним, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях по настоящему изобретению, представляют собой инертные растворители.

"Фармацевтически приемлемый" означает такой, который полезен при получении фармацевтической композиции, являющейся безвредной, нетоксичной и не являющейся биологически или как-либо еще нежелательной, и включает то, что является приемлемым для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека.

"Фармацевтически приемлемые соли" соединений означает соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, как определено в данном документе, и обладающие желаемой фармакологической активностью исходного соединения.

Следует отметить, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в данном документе, таких же солей присоединения кислоты.

"Защитная группа" или "блокирующая группа" означает группу, селективно блокирующую один реакционный центр в мультифункциональном соединении, так что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном центре в значении, обычно связанном с синтетической химией. Конкретные способы по данному изобретению основаны на защитных группах, блокирующих атомы реактивного азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термин "аминозащитная группа" и "азотзащитная группа" употребляют взаимозаменяемо в данном документе и они относятся к защите атомов азота от нежелательных реакций в течение процессов синтеза. Примеры азотзащитных групп включают, но не ограничены, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Специалисты в области техники будут знать, как выбрать группу для легкого удаления и для способности препятствования следующим реакциям.

"Сольваты" означает формы добавления растворителя, которые содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическое твердое состояние, таким образом, формируя сольват. В случае, когда растворитель представляет собой воду, образуемый сольват представляет собой гидрат, в случае, когда растворитель представляет собой спирт, образуемый сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуют посредством комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H₂O, такая комбинация способна образовывать один или более гидрат.

"Болезнь Паркинсона" означает дегенеративное расстройство центральной нервной системы, которое нарушает двигательную активность, речь и/или когнитивную функцию. Симптомы болезни Паркинсона могут включать, например, мышечную ригидность, тремор, замедленность физической подвижности (брадикинезию) и утрату физической подвижности (акинезию).

"Болезнь с тельцами Леви". Также называемая "деменцией с тельцами Леви", болезнь диффузных телец Леви", болезнь кортикальных телец Леви", означает нейродегенеративное расстройство, анатомически характеризующееся присутствием телец Леви в мозге.

"Субъект" означает млекопитающее или немлекопитающее. Млекопитающие означает любого члена класса млекопитающих, включая, но не ограничено, человека; приматов, не являющихся человеком, таких как шимпанзе и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих животных включают, но не ограничены, птиц и т.п. Термин "субъект" не означает конкретного возраста или пола.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого при введении субъекту для лечения болезненного состояния, достаточно для достижения эффекта такого лечения болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет зависеть от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, серьезности заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного здоровья субъекта, пути и формы введения, решения лечащего ветеринара или терапевта и других факторов.

Термины "таковые, определенные выше" и "таковые, определенные в данном документе" при употреблении в связи параметрами, включают за счет ссылок широкое определение параметров, а также конкретные определения, если необходимо.

"Лечение" или "лечение" болезненного состояния включает в том числе ингибирование состояния заболевания, т.е. остановку развития состояния заболевания или его клинических симптомов и/или облегчение состояния заболевания, т.е. вызывание временной или постоянной регрессии состояния заболевания или его клинических симптомов.

Термины "лечение", "контактирование" и "реагирование" при употреблении в связи с химической реакцией означают добавление или смешивание двух или более реагентов при соответствующих условиях для получения указанного и/или желаемого продукта. Следует учесть, что реакция, в результате которой получают указанный и/или желаемый продукт не обязательно происходит напрямую из двух реагентов, которые добавляют изначально, т.е. может быть один или более промежуточный продукт, получаемый в смеси, которая в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или желаемого продукта.

"C_1-6" в сочетании с любым другим термином в данном документе относится к диапазону от одного до шести атомов углерода, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомам углерода, "С_2-6" относится к диапазону от двух до шести атомов углерода, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомам углерода, "С_3-6" относится к диапазону от трех до шести атомов углерода, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомам углерода.

Номенклатура и структуры

Обычно номенклатура и химические названия, применяемые в данной заявке, основаны на ChembioOffice™ от CambridgeSoft™. Любая открытая валентность, оказывающаяся на атоме углерода, кислорода, серы или азота, означает присутствие атома водорода, если не указано иное. В случае, если азотсодержащее гетероарильное кольцо проявляет открытую валентность на атоме азота и переменные, такие как R^a, R^b или R^c, присутствуют на гетероарильном кольце, такие переменные могут быть связаны или соединены с азотом, имеющим открытую валентность. В случае если хиральный центр существует в структуре, но конкретная стереохимия не показана для хирального центра, оба энантиомера, ассоциированных с хиральным центром охвачены структурой. В случае если структура, показанная в данном документе, может существовать в виде множественных таутомерных форм, все такие таутомеры охвачены структурой. Атомы, представленные в структурах, в данном документе предназначены для схватывания всех природных изотопов таких атомов. Таким образом, например, атомы водорода, представленные в данном документе, предназначены для включения дейтерия и трития, и атомы углерода предназначены для включения изотопов С¹³ и С¹⁴.

Соединения по изобретению

Изобретение предлагает соединения формулы:

или их фармацевтически приемлемые соли,

где:

m составляет от 0 до 3;

Х представляет собой: -NR^a-; -O-; или -S(O)_r-, где r составляет от 0 до 2 и R^a представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R¹ представляет собой: С_1-6-алкил; С_1-6-алкенил; C_1-6-алкинил; гало-С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси-С_1-6алкил; гидрокси-С_1-6-алкил; амино-С_1-6-алкил; С_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена C_1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6-алкил; оксэтанил; или оксэтан-С_1-6-алкил;

или R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое возможно может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое замещено оксо, гало или Ci-6-алкилом;

R² представляет собой: гало; С_1-6-алкокси; циано; С_1-6-алкинил; С_1-6-алкенил; гало-С_1-6-алкил; гало-С_1-6-алкокси; С_3-6-циклоалкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена С_1-6-алкилом; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена С_1-6-алкилом; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуранил-С_1-6-алкил; ацетил; оксэтанил; или оксэтан-С_1-6-алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой: гало; С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси; С_3-6-циклоалкилокси; гало-С_1-6-алкил; или гало-С_1-6-алкокси;

или R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, возможно включающее один или два гетероатома, каждый независимо выбранный из О, N и S, кольцо возможно замещено один или более раз R⁶;

R⁵ представляет собой: С_1-6-алкил-сульфонил; С_3-6-циклоалкилсульфонил; С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкилсульфонил; циано; циано-С_1-6-алкил; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R⁶; гетероциклил-С_1-6-алкил, где гетероциклильная группа возможно замещена один или более раз R⁶; гало-С_1-6-алкил; гетероциклил-сульфонил, где гетероциклильная группа возможно замещена один или более раз R⁶; или карбокси; и

R⁶ представляет собой: С_1-6-алкил; гало; гало-С_1-6-алкил; или оксо.

В конкретных воплощениях формулы I,

m составляет от 0 до 1;

Х представляет собой: -NH- или -O-;

R¹ представляет собой: С_1-6-алкил;

R² представляет собой: гало; циано или гало-С_1-6-алкил;

R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой: гало; С_1-6-алкил или С_1-6-алкокси;

R⁵ представляет собой: С_1-6-алкил-сульфонил; циано; гетероциклил, возможно замещенный один или более раз R⁶; гетероциклил-С_1-6-алкил, где гетероциклильная группа возможно замещена один или более раз R⁶; гало-С_1-6-алкил; гетероциклил-сульфонил, где гетероциклильная группа возможно замещена один или более раз R⁶; или карбокси; и

R⁶ представляет собой: оксо.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они прикреплены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, которое возможно может включать дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S, и которое возможно может быть замещено оксо, гало или С_1-6-алкилом.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они прикреплены, образуют пяти- или шестичленное кольцо.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ и R^a вместе с атомами, к которым они прикреплены, образуют пиролидиниловую, пиперидиниловую или оксазоладиноиловую группу.

В конкретных воплощениях формулы I, R² представляет собой ацетил.

В конкретных воплощениях формулы I, в случае, когда R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопропил-С_1-6-алкил или циклобутил-С_1-6-алкил, Х представляет собой -O-.

В конкретных воплощениях формулы I, m составляет от 0 до 2.

В конкретных воплощениях формулы I, m составляет 0 или 1.

В конкретных воплощениях формулы I, m составляет 0.

В конкретных воплощениях формулы I, m составляет 1.

В конкретных воплощениях формулы I, r составляет 0.

В конкретных воплощениях формулы I, r составляет 2.

В конкретных воплощениях формулы I, X составляет -NR^a- или -O-.

В конкретных воплощениях формулы I, X составляет -NR^a.

В конкретных воплощениях формулы I, X составляет -O-.

В конкретных воплощениях формулы I, X составляет -S(O)_n-.

В конкретных воплощениях формулы I, X составляет -NH- или -O-.

В конкретных воплощениях формулы I, R^a представляет собой водород.

В конкретных воплощениях формулы I, R^a представляет собой C_1-6-алкил.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ представляет собой: C_1-6-алкил; гало-С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил; амино-С_1-6алкил; C_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкил; С_3-6циклоалкил; или С_3-6циклоалкил-С_1-6-алкил.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ представляет собой: C_1-6-алкил; С_3-6-циклоалкил, возможно замещенный С_1-6-алкилом; или С_3-6-циклоалкил-С_1-6-алкил, где часть С_3-6-циклоалкил возможно замещена C_1-6-алкилом.

В конкретных воплощениях формулы I, R¹ представляет собой: C_1-6-алкил; гало-С_1-6-алкил; С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил; амино-С_1-6-алкил; C_1-6-алкилсульфонил-С_1-6-алкил; тетрагидрофуранил; тетрагидрофуран