Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к использованию новых производных, которые ингибируют киназу Btk и являются полезными для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы являются одним из самых крупных семейств ферментов человека и регулируют различные сигнальные процессы посредством добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольному остатку тирозина. Семейство тирозинкиназ включает в себя киназы, которые контролируют рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная активность киназ наблюдается при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Таким образом, протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной сигнализации, они являются целью для модуляции клеточных функций посредством небольших молекулярных ингибиторов киназ и, тем самым, являются хорошей целью для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназами процессов заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы киназы также полезны при изучении клеточных сигнальных процессов и идентификации других клеточных мишеней в терапевтических целях.

Существуют хорошие доказательства того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические вещества на основе белков, разрушающие В клетки, такие как Ритуксан, эффективны против вызываемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter и соавт. Annu Rev Med 2004 55:477). Таким образом, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в В-клеточной активации, должны быть полезными терапевтическими веществами для патологий, опосредованных В-клетками, таких как производство аутоантител.

Сигналинг, осуществляющийся через рецептор В-клеток (BCR) контролирует ряд ответов В-клетки, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые продуцирующие антитела клетки.

BCR является одним из ключевых регуляторов для В-клеточной активности и аберрантный сигналинг может привести к нерегулируемой В-клеточной пролиферации и образованию патогенных аутоантител, которые вызывают множество аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (Btk) не является BCR-связанной киназой, она находится вблизи мембраны и следует сразу за BCR по нисходящему пути сигналинга. Было показано, что отсутствие Btk блокирует BCR сигналинг и, следовательно, ингибирование Btk может быть полезным терапевтическим подходом для блокировки патологических процессов, опосредованных В-клетками.

Киназа Btk является членом Тес семейства тирозинкиназ, и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan и соавт. Immunity 1995 3:283; Ellmeier и соавт. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация киназы Btk у человека приводит к заболеванию агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой (XLA) (обзор у Rosen и соавт. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall и соавт. Immunol. Rev. 2005 203:200). У этих пациентов нарушена иммунная реакция, нарушено созревание В-клеток, повышенные уровни иммуноглобулинов и периферических В-клеток, уменьшенный Т-клеточнонезависимый иммунный ответ, а также ослабленная мобилизация кальция после стимуляции BCR

Подтверждение роли Btk в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также было получено на Btk-дефицитной модели мышей. В доклинических моделях системной красной волчанки (СКВ) на мышах, Btk-дефицитные мыши показывают заметные улучшения прогрессирования заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson и Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Была продемонстрирована дозозависимая эффективность селективного ингибитора Btk на мышиной модели артрита (Z. Pan и соавт., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

Btk также экспрессируется в клетках, отличных от В-лимфоцитов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс. Например, Btk экспрессируется тучными клетками и Btk-дефицитные тучные клетки, полученный из костного мозга демонстрируют нарушение антиген индуцированной дегрануляции (Iwaki и соавт. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это подтверждает, что киназа Btk могла бы быть полезна для лечения патологического ответа тучных клеток, такого как аллергия и астма. Также моноциты больных сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемией, у которых отсутствует Btk-активность, показали снижение продукции ФНО-альфа после стимуляции (Horwood и соавт. J Exp Med 197:1603, 2003). Таким образом, ФНО-альфа опосредованное воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Кроме того, Btk, как сообщается, играют важную роль в апоптозе (Islam и Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом Btk ингибиторы были бы полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn и соавт. J. Exp. Med. 2005 201:1837).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены Btk-ингибирующие соединения Формулы I, способы их применения, как описано в настоящей заявке далее:

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,

где:

R¹ представляет собой бензил или низший алкил, каждый возможно замещенный одним или более R^1';

каждый R^1' независимо представляет собой, низший алкил, галоген, или циано;

X представляет собой СН или NR⁴;

R⁴ представляет собой C(=O)C(=O)_nR^4';

R^4' представляет собой низший алкил или низший алкенил;

n представляет собой 0 или 1;

обозначает одинарную или двойную связь;

m представляет собой 0 или 1;

r представляет собой 0 или 1;

Y представляет собой CN(R³)C(=O)R², СН₂, или N;

R² представляет собой низший алкил, низший алкенил, С(=O), или циклоалкил, каждый возможно замещенный одним или более R^2';

каждый R^2' независимо представляет собой низший алкил, низший алкенил, амино, алкил амино, диалкил амино, галоген низший алкил, или циано; и

R³ представляет собой Н или низший алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Единственное число как используется в настоящем изобретении относится и к единственному и к множественному числу, например, «соединение» относится к одному или более соединений или по меньшей мере одному соединению. Соответственно единственное число, «один или более» и «по меньшей мере один» могут использоваться в настоящем изобретении взаимозаменяемо.

Фраза «как определено в настоящем изобретении выше» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, как указано в разделе краткое описание изобретения или наиболее широком пункте формулы изобретения. Во всех остальных воплощениях приведенных ниже, заместители, которые могут быть представлены в каждом воплощении и которые специально не определены, сохраняют наиболее широкое значение из раздела краткое описание изобретения.

Как используется в данном описании, независимо от того, находится ли термин в переходной фразе или в теле пункта формулы изобретения, термины "содержит (-ат)" и "содержащий" следует толковать как имеющие открытое значение. То есть, термины должны быть интерпретированы как синонимы фраз «имеющие по меньшей мере» или «включающие по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин «содержащий» означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединений или композиций, термин «содержащий» означает, что соединение или композиция содержит по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также могут включать в себя дополнительные признаки и компоненты.

Как используется в настоящем изобретении, если специально не указано иного, союз «или» используется во «включительном» смысле как «или/и», а не в «исключительном» как «тот, или иной».

Термин «независимо» используется в настоящем изобретении для обозначения того, что радикал применяется в отдельно взятом случае независимо от наличия или отсутствия радикала, имеющего то же или другое определение в пределах одного соединения. Таким образом, в соединение, в котором R'' встречается дважды и определяется как "независимо углерод или азот", оба радикала R'' могут быть углеродом, оба R'' могут быть азотом, или один R'' может быть углеродом, а другой азотом.

Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом остатке или формуле, изображающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, их определение в каждом случае является независимым от их значения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных возможны только в случае, если такие комбинации дают стабильные соединения.

Символы на конце связи или проходящий через связь, каждый относится к точке присоединения функциональной группы или другого химического остатка к остову молекулы, частью которой он является. Так, например:

где

Связь, нарисованная внутри кольца (в противоположность связанности с отдельной вершиной) означает, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Термин "необязательный" или "возможно" как используется в настоящем изобретении описывает последующие события или обстоятельства, которые могут, но не обязаны случиться, и что описание включает случаи, при которых события или обстоятельства случаются и случаи, когда их нет. Например, «возможно замещенный» означает, что возможно замещенный остаток может включать атом водорода или заместитель.

Фраза «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связь. Если заместитель определен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с данным заместителем тогда являются связанными напрямую.

Термин «около» используется в настоящем изобретении для обозначения приблизительно, в области, примерно или вблизи. Когда термин «около» используется вместе с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением верхней и нижней границы указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в настоящем изобретении для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на отклонение в 20%

Соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-C(=O)-NH- ↔ -С(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.

Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.

Определения, описанные в настоящем изобретении, могут соединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил", "циклоалкилалкил" и т.п. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после очередного термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это предназначено для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух алкиламино заместителей. "Гидроксиалкил" включает в себя 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый в настоящем изобретении термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенным алкильным или аралкильным группам. Термин (гетеро)алкил или (гет)арил относится как к арильным, так и к гетероарильным группам.

Термин "спироциклоалкил", как используется в настоящем изобретении, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в настоящем изобретении, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как определено в настоящем изобретении. Термин "алкилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем изобретении. Термин C_1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в настоящем изобретении, означает арилкарбонильную группу, где R представляет собой фенил.

Термин «эфир», как используется в настоящем изобретении, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в настоящем изобретении.

Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенный, моновалентный, углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "С_1-10 алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродных атомов. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса со следующим далее термином, как, например, в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной от одного до двух заместителей, выбранных из другой специфично названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, a R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем изобретении, с пониманием того, что точка присоединения фенилалкильного остатка будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой возможно арильный или гетероарильный радикал.

Термин «галоалкил» или «гало-низший алкил» или «низший алкил» относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепочкой, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.

Термин "алкилен" или «алкиленил», используемый в настоящем изобретении, означает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не указано иного. За исключением случая с метиленом, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этил бутилен.

Термин "алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает -О-алкил группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, i-пропилокси, n-бутилокси, i-бутилокси, t-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10 алкокси", используемый в настоящем изобретении, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "РСу₃" относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими остатками.

Термин "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" как используется в настоящем изобретении, означает алкильный радикал, как определено в настоящем изобретении, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменены гидроксильными группами.

Термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в настоящем изобретении.

Термины «алкилсульфониламино» и "арилсульфониламино", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или С_1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7 циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к циклоалкилу, содержащему 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин "карбоксиалкил", как используется в настоящем изобретении, относится к алкильному остатку, в котором один атом водорода заменен карбоксилом, с понимание того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к остатку -CO₂H.

Термины "гетероарил" или «гетероароматический», используемые в настоящем изобретении, означают моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, принимая во внимание, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматическим характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью ароматического характера. Примеры гетероарильных остатков включают моноциклические ароматические гетероциклы с 5-6 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, включая, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазола, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут быть возможно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галогеналкокси, алкилтио, гало, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламино и арикарбониламино. Примеры бициклических остатков включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические остатки могут быть возможно замещены в любом кольце, однако точки присоединения находятся на кольце, содержащем гетероатом.

Термины «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл», как используется в настоящем изобретении обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из 3-8 атомов на кольцо, включающих один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N,O или S(O)_0-2), и которые возможно могут быть независимо замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил и их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические, такие как, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы Btk

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,

где:

R¹ представляет собой бензил или низший алкил, каждый возможно замещенный одним или более R^1';

каждый R^1' независимо представляет собой, низший алкил, галоген, или циано;

X представляет собой СН или NR⁴;

R⁴ представляет собой C(=O)C(=O)_nR^4';

R^4' представляет собой низший алкил или низший алкенил;

n представляет собой 0 или 1;

обозначает одинарную или двойную связь;

m представляет собой 0 или 1;

r представляет собой 0 или 1;

Y представляет собой CN(R³)C(=O)R², СН₂, или N;

R² представляет собой низший алкил, низший алкенил, С(=O), или циклоалкил, каждый возможно замещенный одним или более R^2';

каждый R^2' независимо представляет собой низший алкил, низший алкенил, амино, алкил амино, диалкил амино, галоген низший алкил, или циано; и

R³ представляет собой Н или низший алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где X представляет собой СН.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где Y представляет собой С.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R³ представляет собой Н.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R¹ представляет собой бензил, возможно замещенный одним или более R^1'.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, возможно замещенный одним или более R^1'.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R² представляет собой низший алкенил, возможно замещенный одним или более R^2'.

В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R² представляет собой С(=O), возможно замещенный одним или более R^2'.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, где Х представляет собой NR⁴.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где Y представляет собой СН₂.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R⁴ представляет собой C(=O)R^4'.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R^4' представляет собой низший алкенил.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R⁴ представляет собой C(=O)C(=O)R^4'.

В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R^4' представляет собой низший алкил.

В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

В настоящем изобретении предложен способ лечения пролиферативного заболевания, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.

В настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, где пролиферативное заболевание представляет собой Т-клеточное пролиферативное заболевание.

Альтернативно, в настоящем изобретении предложен вышеуказанный способ, где пролиферативное заболевание представляет собой В-клеточное пролиферативное заболевание.

В настоящем изобретении предложен любой из вышеуказанных способов, дополнительно включающий введение дополнительного терапевтического средства выбранного из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний.

В настоящем изобретении предложена любая из вышеуказанных фармацевтических композиций, дополнительно содержащая дополнительный терапевтический агент, выбранный из химиотерапевтического или антипролиферативного средства, противовоспалительного средства, иммуномодулятора или иммуносупрессивного средства, нейротрофического фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения диабета или средства для лечения иммунодефицитных состояний

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения воспалительного нарушения.

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.

В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения астмы.

В настоящем изобретении предложено применение соединения как описано выше для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.

В настоящем изобретении предложено применение соединения как описано выше для лечения ревматоидного артрита.

В настоящем изобретении предложено применение соединения как описано выше для лечения астмы.

В настоящем изобретении предложено соединение, способ или композиция, как здесь описано.

Соединения и Получение

Примеры репрезентативных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящихся в объеме настоящего изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и методики, следующие далее, приведены для более ясного понимания квалифицированными специалистами настоящего изобретения и для облегчения его осуществления. Они не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, но только в качестве его иллюстрации и отображения.

В основном, номенклатура, использованная в настоящем изобретении основана на AUTONOMTM v.4.0, компьютеризованной системе генерации названий химических соединений по ИЮПАК института Бельштейн. Если наблюдается несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенная структура обладает более высоким весом. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, связью или пунктирной линией, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все их стереоизомеры.

В ТАБЛИЦЕ I показаны примеры соединений в соответствии с общей Формулой I:

Общие Схемы Синтеза

Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными средствами. Подходящие методики для синтеза этих соединений предложены в примерах. В основном, соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со схемами, данными ниже.

В основном, если не указано иного на Схемах, переменные в Формуле I являются такими, как описано далее:

R¹ может представлять собой бензил или низший алкил, каждый возможно замещенный одним или более R^1'; каждый R^1' независимо представляет собой, низший алкил, галоген, или циано; R² может представлять собой низший алкил, низший алкенил, С(=O), или циклоалкил, каждый возможно замещенный одним или более R^2'; каждый R^2' независимо может представлять собой низший алкил, низший алкенил, амино, алкил амино, диалкил амино, галоген низший алкил, или циано;

R³ может представлять собой Н или низший алкил; X может быть СН или NR⁴; R⁴ может быть C(=O)C(=O)_nR^4'; R^4' может представлять собой низший алкил или низший алкенил; n может представлять собой 0 или 1; может представлять собой одинарную или двойную связь; и

Y может представлять собой С, СН₂, или N.

Схема 1

Как показано на Схеме 1, исходное соединение формулы 1, 5-амино-7-азаиндол, является коммерчески доступным, например от компании Goldenbridge Pharma Inc. 814 Fairview Avenue, #A, Arcadia, CA 91007-6600, США или другого коммерческого источника.

Аминогруппа в 5 положении соединения 1 может быть избирательно ацилирована с помощью ацилирующего агента, обычно хлорформиатом кислоты, в подходящем растворителе, обычно ТГФ, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением N-ацилированного 5 амино-7-азаиндола формулы 2.

Хлорформиаты кислот, используемые для получения настоящего изобретения являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены способами, известными в уровне техники, например, посредством взаимодействия спирта и фосгена в инертном растворителе, таком как ТГФ. Соединение формулы 2 может взаимодействовать с галогенирующим агентом, таким как N-йодсукцинимид в инертном растворителе, обычно дихлорметиле, с получением соединения формулы 3, где X представляет собой галоген, такой как й или бром.

Азот в составе индола в соединении 3 затем защищают с помощью подходящей защитной группы, обычно используемой для защиты аминогрупп, такой как ВОС или тозил. Обычно соединение 3 может быть обработано ВОС ангидридом или тозилхлоридом в подходящем растворителе, таком как ТГФ и/или ДХМ, в присутствии каталитического количества DMAP с получением соединения формулы 4.

Соединение формулы 4 может быть нагрето с коммерчески доступной аминозамещенной арилбороновой кислотой или боронатным эфиром в присутствии основания, обычно водного раствора карбоната натрия, в подходящем растворителе, обычно, DME, DMF или толуоле, с каталитическим количеством палладия, обычно Pd(dppf)₂Cl₂, с получением соединения 5, где Ar представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил.

Аминогруппа в соединении формулы 5 может быть функционализирована с использованием способов, хорошо известных квалифицированным в уровне техники специалистам. Например, оно может взаимодействовать с хлорангидридом R²COCl или его подходящим производным, таким как активированный эфир, в присутствии органического или неорганического основания с образованием амида 7.

Аминогруппа в соединении формулы 5 также может взаимодействовать с карбоновой кислотой R2CO₂H в присутствии реагента, образующего амидную связь (множество приме