Новые модуляторы рецептора glp-1

Новые модуляторы рецептора glp-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВЛЕНИЕ, ОТНОСЯЩЕЕСЯ К СПИСКУ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Список последовательностей, относящийся к настоящей заявке предоставлен в текстовом формате вместо бумажной копии, и посредством этого введен в настоящее описание с помощью ссылки. Название текстового файла, содержащего список последовательностей, 800059_407WO_SEQUENCE_LISTING.txt. Текстовый файл имеет размер приблизительно 1 KB, был создан 12 декабря 2012 и подан электронно через EFS-Web.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с рецептором глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1), способам их получения, и способам их терапевтического и/или профилактического применения. Настоящее изобретение относится к соединениям, приспособленным для того, чтобы действовать в качестве модуляторов или потенциаторов GLP-1 рецептора, включая пептиды GLP-1 (7-36) и GLP-l(9-36), а также терапии на основе пептидов, таких как эксенатид и лираглютид.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рецептор глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) относится к семейству B1 сопряженных с G-белком рецепторов с семью трансмембранными доменами, и его природный лиганд, являющийся агонистом, представляет собой пептидный гормон, глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1). GLP-1 представляет собой пептидный гормон, получаемый его альтернативным ферментативным расщеплением из проглюкагона, прогормонового предшественника для GLP-1, который в значительном количестве экспрессируется в энтероэндокринных клетках кишечного тракта, альфа клетках эндокринной части поджелудочной железы (островках Лангерганса) и мозге (Kieffer T. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Hoist, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). Первоначальное наблюдаемое действие GLP-1 осуществлялось на продуцирующих инсулин клетках островков, где он стимулировал зависящую от глюкозы секрецию инсулина. Впоследствии, обнаружили дополнительное противодиабетическое действие GLP-1, включая стимуляцию роста и ингибирование апоптоза панкреатических бета-клеток (Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286: E875-81 (2004)).

После активации GLP-1 рецепторы связываются с α-субъединицей G белка, с последующей активацией аденилатциклазы и повышением цАМФ концентрации, посредством этого потенцируя зависящую от глюкозы секрецию инсулина. Следовательно, GLP-1 представляет собой привлекательную терапевтическую мишень для снижения глюкозы в крови и сохранения β-клеток поджелудочной железы пациентов с диабетом. Глюкагон применяют в течение десятилетий в медицинской практике для лечения диабета, и несколько глюкагонподобных пептидов разрабатывают для различных терапевтических показаний. GLP-1 аналоги и производные разрабатывают для лечения пациентов, страдающих от диабета.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, приспособленным для того, чтобы действовать в качестве потенциаторов или модуляторов GLP-1 рецептора; способам их получения и способам их применения, таким как в лечении патологических состояний, опосредованных GLP-1 рецепторной активацией, или когда медицински показано модулирование или потенцирование GLP-1 рецептора.

Определенные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:

где

A представляет собой 5-, 6- или 7-членный гетероциклил, содержащий один, два или три гетероатома, где каждый данный гетероатом независимо выбран из O, N, и S, и где любой атом кольца такого гетероциклила может быть необязательно замещен одним или более R₄;

B представляет собой арил, аралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;

C представляет собой арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;

обе Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, или одна из Y₁ или Y₂ представляет собой -NH- или -O-, и другая Y₁ или Y₂ является отсутствующей;

Z представляет собой -C(O)- или -S(O)₂-;

каждый R₁ независимо представляет собой H или C_1-4 алкил;

R₂ представляет собой -OH, -O-R₈, -N(R₁)-SO₂-R₈, -NR₄₁R₄₂, -N(R₁)-(CR_aR_b)_m-COOH, -N(R₁)-(CR_aR_b)_m-CO-N(R₁)-гетероциклил, -N(R₁)-(CR_aR_b)_m-CO-N(R₁)(R₇) или -N(R₁)-гетероциклил;

каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой H, галоген, алкил, алкил, замещенный R₃₁, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, арил, гетероциклил, -OH, -OR₈, -CN, -NO₂, -NR₁R₈, -C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -NR₁C(O)R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈, -NR₁S(O)₂R₈, -(CR_aR_b)_mNR₁R₈, -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈, -(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mR₈ или -(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mCOOH; или любые две R₃ или R₄ группы при одном атоме углерода, взятые вместе, образуют оксо;

каждый R₃₁ независимо представляет собой H, галоген, гидроксил, -NR₄₁R₄₂ или алкокси;

каждый R₄₀ независимо представляет собой H или алкил;

каждый R₄₁ и R₄₂ независимо представляют собой R₄₀ или -(CH₂)_n-COO-R₄₀, -C(O)-R₄₀, арил, гетероарил, или две, взятые вместе с N атомом, с которым они соединены, могут образовывать 3- - 7-членный гетероциклил;

W₁ является отсутствующей или -L₁-(CR_aR_b)_m-L₁-R₆;

каждый L₁ независимо является, от ближнего к дальнему концу структуры формулы I-R или I-S, отсутствующим, -C(O)O-, -S(O)₂-, -S-, -N(R₁)-C(O)-N(R₁)-, -N(R₁)-C(O)-O-, -C(O)- или -S(O)₂-NR;

каждый R_a и R_b независимо представляет собой H, алкил, алкокси, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, любой из данных алкила, алкокси, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила может быть необязательно (однократно или несколько раз) замещен R₇ или -(CH₂)_mC(O)OR₄₀, -(CH₂)_mOR₄₀, -(CH₂)_mSR₄₀, -(CH₂)_mNR₄₁R₄₂, -(CH₂)_mC(O)NR₄₁R₄₂; или любые две R_a и R_b, взятые вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют циклоалкил или гетероциклил; или R₁ и одна из R_a или R_b, взятые вместе, образуют гетероциклил;

R₅ представляет собой R₇, -(CH₂)_m-L₂-(CH₂)_m-R₇ или -(-L₃-(CR_aR_b)_r-)_s-L₃-R₇;

R₆ представляет собой H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно однократно или несколько раз замещен R₇ или -(CH₂)_m-L₂-(CH₂)_m-R₇;

R₇ представляет собой H, галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, -OH, -OR₈, -CN, -NR₁R₈, -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈, -NR₁(CR_aR_b)_mR₈, -C(O)R₈, -NR₁(CR_aR_b)_mCOOH, -NR₁C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈, -NR₁S(O)₂R₈; или кольцевую группу, выбранную из циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где данная кольцевая группа необязательно однократно или несколько раз замещена галогеном, -OH, -CN, алкилом, алкокси, галогеналкилом или пергалогеналкилом;

каждый R₈ независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил или арил;

L₂ независимо является, от ближнего к дальнему концу структуры формулы I-R или I-S, отсутствующей, -O-, -OC(O)-, -NR₁-, -C(O)NR₁-, -N(R₁)-C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- или -S(O)₂-N(R₁)-;

каждый L₃ независимо является отсутствующей, -O- или -N(R₁)-

каждое m независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

каждое n независимо равно 0 или 1 или 2;

p равно 0, 1, 2 или 3;

q равно 0, 1, 2 или 3;

каждое r независимо равно 2, 3, или 4; и

каждое s независимо равно 1, 2, 3, или 4.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способ применения соединения настоящего изобретения, включающий получение лекарственного препарата.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение настоящего изобретения и второй лекарственный препарат. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой агонист или модулятор глюкагонового рецептора, GIP рецептора, GLP-2 рецептора или PTH рецептора или рецептора глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1). В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой эксенатид, лираглутид, таспоглутид, альбиглутид или ликсисенатид или другой регулирующий инсулин пептид. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой DPPIV ингибитор. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат медицински показан для лечения диабета II типа.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способ активации, потенцирования или агонизма GLP-1 рецептора, включающий контакт рецептора с соединением, фармацевтической композицией или фармацевтической комбинацией настоящего изобретения.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способ лечения патологического состояния у субъекта, для которого медицински показана активация, потенцирование или агонизм GLP-1 рецептора, где данный способ включает введение данному субъекту соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации настоящего изобретения. В различных данных вариантах осуществления медицински показана селективная активация, потенцирование или агонизм GLP-1 рецептора. В различных данных вариантах осуществления патологическое состояние включает диабет I типа, диабет II типа, гестационный диабет, ожирение, повышенный аппетит, недостаточное насыщение или метаболическое расстройство.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения определенных соединений настоящего изобретения. В определенных других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к определенным промежуточным соединениям, связанным с данными способами получения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определенные варианты осуществления включают соединение, имеющее хиральную структуру формулы I-R или I-S (с хиральностью, как показано), или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:

Определенные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, имеющее структуру формулы I-R или I-S, или его фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, рацемат, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват:

где A, B, C, Y₁, Y₂, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, W₁, n, p и q представляют собой, как определено выше.

В определенных вариантах осуществления соединения имеют структуру формулы I-R или ее фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват. В других вариантах осуществления соединения имеют структуру формулы I-S или ее фармацевтически приемлемый изомер, энантиомер, соль, изотоп, пролекарство, гидрат или сольват.

В определенных вариантах осуществления, соединения могут быть по существу энантиомерно чистыми.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и A представляет собой 5-, 6- или 7-членную неароматическую гетероциклильную группу. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(1)-(29), где R₄ фенильной группы представляет собой H.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(1)-(29), где A группа (т.е., 5-, 6- или 7-членный гетероциклил) не замещена R₄, или замещена R₄, когда R₄ представляет собой алкил, галогеналкил, алкокси, -NR₄₁R₄₂, когда R₄₁ и R₄₂ независимо представляют собой водород или алкил, или замещена двумя R₄ группами, которые, взятые вместе, образуют оксо.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и A представляет собой арил. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(30)-(32), где q равно нулю.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(30)-(32), где q равно одному, двум или трем.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(30), где q равно одному, и R₅ представляет собой -(CH₂)_m-L₂-(CH₂)_m-R₇ или -(-L₃-(CR_aR_b)_r-)_s-L₃-R₇. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующей структуры (где " представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(33), где R₇ представляет собой H или алкил, и L₂ представляет собой O. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующей структуры (где " представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(30), где R₅ представляет собой R₇. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующей структуры (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(35), где R₇ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, -OH, -OR₈, -CN, -R₁R₈, -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈, -NR₁(CR_aR_b)_mR₈, -C(O)R₈, -NR₁(CR_aR_b)_mCOOH, -NR₁C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈ или -NR₁S(O)₂R₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(35), где R₇ представляет собой кольцевую группу, выбранную из циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где каждая кольцевая группа необязательно (однократно или несколько раз) замещена галогеном, -OH, -CN, алкилом, алкокси, галогеналкилом или пергалогеналкилом.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и A представляет собой гетероциклил. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(36)-(44), где R₇ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, пергалогеналкил, алкокси, -OH, -OR₈, -CN, -NR₁R₈, -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈, -NR₁(CR_aR_b)_mR₈, -C(O)R₈, -NR₁(CR_aR_b)_mCOOH, -NR₁C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈ или -NR₁S(O)₂R₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(36)-(44), где R₇ представляет собой кольцевую группу, выбранную из циклоалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, где данная кольцевая группа необязательно (однократно или несколько раз) замещена галогеном, -OH, -CN, алкилом, алкокси, галогеналкилом или пергалогеналкилом.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и B представляет собой арил или арилалкил. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S (45)-(48), где W₁ является отсутствующей.

Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующей структуры (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(49), где R₃ представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, -OH, -OR₈, -CN, -NR₁R₈, -C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -NR₁C(O)R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈, -NR₁S(O)₂R₈, -(CR_aR_b)_mNR₁R₈ или -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S (45)-(49), где R₃ представляет собой алкил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, Z представляет собой -C(O)-, и B представляет собой гетероциклил или гетероциклилалкил. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(50)-(62), где W₁ является отсутствующей.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(50)-(62), где W₁ является отсутствующей, и R₃ представляет собой галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, пергалогеналкил, галогеналкокси, пергалогеналкокси, -OH, -OR₈, -CN, -NR₁R₈, -C(O)R₈, -C(O)NR₁R₈, -NR₁C(O)R₈, -SR₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂NR₁R₈, -NR₁S(O)₂R₈, -(CR_aR_b)_mNR₁R₈ или -(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(50)-(62), где W₁ является отсутствующей, p равно 1, и R₃ представляет собой алкил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям каждой из структур I-R/S(1)-(62), где R₂ представляет собой -OH, -N(R₁)-(CR_aR_b)_m-COOH или -N(R₁)-SO₂-R₈; где R₁ представляет собой H; где R_a и R_b независимо представляют собой H, алкил, алкокси, -(CH₂)_mC(O)NR₄₁R₄₂, -(CH₂)_mC(O)OR₄₀, -(CH₂)_mNR₄₁R₄₂, -(CH₂)_mSR₄₀, -N(R₁)-гетероциклил, арил, необязательно замещенный R₇, или где R₁ и один из R_a или R_b, взятые вместе, образуют гетероциклил; R₈ представляет собой алкил; и m равно 1 или 2.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где A представляет собой 5-членный гетероарил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где A представляет собой 6-членный гетероарил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где A представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома азота.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где A представляет собой пиримидинил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где A представляет собой пиридинил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где B представляет собой арил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где B представляет собой фенил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где B представляет собой гетероарил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где B представляет собой тиофенил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -OH.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NH(CR_aR_b)_mCOOH.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NHSO₂R₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NHCH₂COOH.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NH(CHR_b)COOH, где R_b представляет собой алкил, -(CH₂)_mOR₄₀, -(CH₂)_mSR₄₀, -(CH₂)_mC(O)OR₄₀, -(CH₂)_mNR₄₁R₄₂ или -(CH₂)_mC(O)NR₄₁R₄₂.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NH(CR_aR_b)_mCOOH, где R_a и R_b независимо представляют собой H, алкил, -(CH₂)_mOR₄₀, -(CH₂)_mSR₄₀, -(CH₂)_mC(O)OR₄₀, -(CH₂)_mNR₄₁R₄₂ или -(CH₂)_mC(O)NR₄₁R₄₂.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NR₁(CHR_b)COOH, где R₁ и R_b, взятые вместе, образуют гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NR₁(CR_aR_b)_mCOOH, где R₁ и один из R_b, взятые вместе, образуют гетероциклил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где любые две R_a и R_b, взятые вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют циклоалкил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где R₂ представляет собой -NH(CR_aR_b)_mCOOH, где один из R_a и R_b представляет собой H, и другой R_a и R_b представляет собой арил, замещенный R₇.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где p равно 1 или 2, и каждый R₃ независимо представляет собой алкил, алкокси, -OH, пергалогеналкил или -C(O)R₈.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где p равно 1, и каждый R₃ представляет собой алкил.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где q равно 1, и R₅ представляет собой -(CH₂)_m-L₂-(CH₂)_m-R₇.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(63), где q равно 1, и R₅ представляет собой алкокси.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ и Y₂ являются отсутствующими, и Z представляет собой -S(O)₂-. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям структуры I-R/S(64), где A представляет собой пиримидинил, B представляет собой фенил, и C представляет собой фенил. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующей структуры (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ является отсутствующей, Y₂ представляет собой -O-, и Z представляет собой -C(O)-. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-R и/или формулы I-S, где Y₁ представляет собой NH, Y₂ является отсутствующей, и Z представляет собой -C(O)-. Репрезентативные соединения данного варианта осуществления включают соединения следующих структур (где представляет собой одну из или обе R и S формы соединения):

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения и второй лекарственный препарат. В некоторых из данных вариантов осуществления, второй лекарственный препарат представляет собой GLP-1 агонист или DPPIV ингибитор.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения для получения лекарственного препарата.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение настоящего изобретения и второй лекарственный препарат. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой агонист или модулятор глюкагонового рецептора, GIP рецептора, GLP-2 рецептора или PTH рецептора или рецептора глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1). В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой эксенатид, лираглутид, таспоглутид, альбиглутид или ликсисенатид, или другой регулирующий инсулин пептид. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат представляет собой DPPIV ингибитор. В различных данных вариантах осуществления второй лекарственный препарат медицински показан для лечения диабета II типа.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способ активации, потенцирования или агонизма глюкагонподобного пептида, включающий контакт рецептора с эффективным количеством соединения, фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации настоящего изобретения.

В следующих вариантах осуществления обеспечивают способ активации или агонизма GLP-1 рецептора контактом рецептора с эффективным количеством соединения настоящего изобретения и GLP-1 пептидов GLP-1 (9-36) и GLP-1 (7-36), фармацевтической композиции или фармацевтической комбинации, где GLP-1 рецептор находится в живом млекопитающем; в определенных вариантах осуществления данное млекопитающее представляет собой человека.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способ лечения патологического состояния у субъекта, для которого медицински показана активация, потенцирование или агонизм GLP-1 рецептора, введением эффективного количества соединения настоящего изобретения субъекту при частоте и в течение периода времени, достаточного для обеспечения полезного эффекта пациенту. В еще следующих вариантах осуществления обеспечивают способ лечения патологического состояния у пациента, для которого медицински показана активация, потенцирование или агонизм GLP-1 рецептора, введением эффективного количества соединения настоящего изобретения пациенту при частоте и в течение периода времени, достаточного для обеспечения полезного эффекта пациенту, где патологическое состояние включает диабет I типа, диабет II типа, гестационный диабет, ожирение, повышенный аппетит, недостаточное насыщение или метаболическое расстройство. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой пациента или человека. В определенных вариантах осуществления человек подвержен или находится в группе риска развития заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, гестационного диабета, ожирения, повышенного аппетита, недостаточного насыщения и метаболического расстройства. В некоторых из данных вариантов осуществления, указанное заболевание представляет собой диабет I типа или диабет II типа.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения определенных соединений, включая соединения настоящего изобретения, как более подробно проиллюстрировано в настоящем изобретении. В определенных других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к определенным промежуточным соединениям, относящимся к данным способам получения, как показано в настоящем изобретении.

В определенных вариантах осуществления обеспечивают способы применения соединения настоящего изобретения в получении лекарственного препарата, приспособленного для лечения заболевания или патологического состояния, где медицински показана активация или ингибирование GLP-1 рецептора. В определенных вариантах осуществления патологическое состояние включает диабет I типа, диабет II типа, гестационный диабет, ожирение, повышенный аппетит, недостаточное насыщение и метаболическое расстройство. Предпочтительно указанное заболевание представляет собой диабет I типа или диабет II типа.

В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту второго лекарственного препарата, выбранного из группы пептидных GLP-1 агонистов и DPPIV ингибиторов, где данный второй лекарственный препарат представляет собой или компонент фармацевтической композиции или вторую фармацевтическую композицию. В некоторых из данных вариантов осуществления второй лекарственный препарат может представлять собой эксенатид или ситаглиптин.

Как применяют в описании и прилагаемой формуле изобретения, единичные формы "a," "an" и "the" включают множественные референты, если контекст явно не указывает иначе.

Как применяют в настоящем изобретении, "индивид" (как в субъекте лечения) обозначает и млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей; приматов, отличных от человека, например, человекообразных обезьян и нечеловекообразных обезьян; крупный рогатый скот; лошадей; овец; и коз.

Немлекопитающие включают, например, рыб и птиц.

"Рецептор", как хорошо известно в данной области техники, представляет собой биомолекулу, обычно включающую белок, которая специфически связывается со структурным классом лигандов или одним нативным лигандом в живом организме, связывание которого вызывает преобразование рецептором сигнала связывания в другой тип биологического действия, такой как сигнал клетке, что связывание осуществи