Спироциклические пирролопиразин(пиперидин)амиды в качестве модуляторов ионных каналов

Спироциклические пирролопиразин(пиперидин)амиды в качестве модуляторов ионных каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на выдачу патента США №№ 61/438685, поданной 2 февраля 2011 года, 61/440987, поданной 9 февраля 2011 года, и 61/495538, поданной 10 июня 2011 года, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов ионных каналов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения согласно настоящему изобретению, и к способам применения композиций для лечения различных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Боль представляет собой защитный механизм, который позволяет здоровым животным избежать повреждения тканей и предотвратить дальнейшее повреждение пораженных тканей. Тем не менее, существует множество состояний, при которых боль продолжается, несмотря на отсутствие ее практической ценности, или при которых ингибирование боли могло бы оказать благоприятное воздействие на пациента. Предполагается, что потенциалзависимые натриевые каналы играют ключевую роль в передаче болевого сигнала. Это предположение основывается на известной роли таких каналов в нормальной физиологии, в патологических состояниях, возникающих вследствие мутаций в генах натриевого канала, из доклинического исследования заболевания в модели на животных и клинической применимости известных модуляторов натриевых каналов (Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), 1849 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), 50 (2008)).

Потенциалзависимые натриевые каналы (NaV) представляют собой ключевые биологические медиаторы передачи электрического сигнала. NaV являются основными медиаторами быстрого возрастания потенциала действия во многих типах возбудимых клеток (например, нейроны, скелетные миоциты, сердечные миоциты), а потому являются ключевыми для инициации передачи сигнала этими клетками (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). В связи с участием NaV в процессе инициации и передачи сигналов нейронами, антагонисты, которые уменьшают токи через NaV, могут предотвращать или сжать передачу сигнала нейронами. Таким образом, NaV каналы считаются подходящими мишенями при патологических состояниях, при которых снижение возбудимости предсказуемо облегчает клинические симптомы, такие как боль, эпилепсия и некоторые сердечные аритмии (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), 144 (2008)).

NaV образуют подсемейство в суперсемействе потенциалзависимых ионных каналов и включают 9 изоформ, обозначаемых NaV1.1-NaV1.9. Тканевая локализация девяти изоформ очень сильно различается. NaV1.4 представляет собой основной натриевый канал скелетной мускулатуры, а NaV1.5 представляет собой основной натриевый канал сердечных миоцитов. NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 локализованы, главным образом, в периферической нервной системе, тогда как NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 и NaV1.6 представляют собой нейронные каналы, обнаруживаемые как в центральной, так и в периферической нервной системе. Функциональное поведение этих девяти изоформ сходно, но отличается особенностями их потенциалзависимого и кинетического поведения (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), 397 (2005)).

NaV каналы были определены в качестве основной мишени для некоторых клинически применимых фармацевтических средств, которые уменьшают боль (Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007)). Местные анестезирующие лекарства, такие как лидокаин, блокируют боль путем ингибирования NaV каналов. Такие соединения обеспечивают превосходное местное обезболивание, но обладают таким недостатком, как блокирование нормальной острой боли и афферентной сигнализации. Системное введение таких соединений приводит к ограничивающим дозу побочным эффектам, которые обычно объясняются блокировкой нейронных каналов в ЦНС (тошнота, седативный эффект, спутанность сознания, атаксия). Также могут возникать сердечные побочные эффекты, и более того такие соединения также применяют в качестве антиаритмических средств 1 класса, очевидно вследствие блокировки NaV1.5 каналов в сердце. Считается, что другие соединения, которые доказали свою эффективность при снижении боли, включая карбамазепин, ламотрагин и трициклические антидепрессанты, также действуют посредством блокады натриевых каналов (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, 3 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), 79 (2008)). По аналогии, такие соединения лимитируются по дозе побочными эффектами, сходными с наблюдаемыми при использовании местных анестетиков. Предполагается, что антагонисты, которые специфически блокируют только ключевую(ые) для ноцицепции изоформу(ы), обладают повышенной эффективностью, поскольку уменьшение побочных эффектов, обусловленных блокированием не являющихся мишенями каналов, делает возможным более высокое дозирование, а потому более полное блокирование изоформ каналов, являющихся мишенями.

Четыре изоформы NaV (NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9) были особо отмечены как предпочтительные мишени для снижения боли. Обычно, NaV1.3 обнаруживаются в болевых сенсорных нейронах в дорсальных корешковых ганглиях (DRG) только на раннем этапе развития и быстро исчезают после рождения, как у людей, так и у грызунов. Тем не менее, было обнаружено, что сопровождающиеся повреждением нервов травмы приводят к повторному появлению NaV1.3 каналов в DRG нейронах, и это может приводить к аномальной передаче болевого сигнала при различных хронических болевых состояниях, возникающих вследствие повреждения нервов (нейропатическая боль). Эти данные явились основанием для предположения, что фармацевтическое блокирование NaV1.3 может представлять собой эффективное лечение для нейропатической боли. В противовес этой идее, полное генетическое нокаутирование мышей по NaV1.3 не предотвращает развитие аллодинии в моделях на мышах нейропатической боли (Nassar, M. A. et al., Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in NaV1.3 null mutant mice. Mol Pain 2, 33 (2006)). Остается неизвестным, допускают ли компенсаторные изменения в других каналах нормальную нейропатическую боль у нокаутных по NaV1.3 мышей, хотя сообщалось, что нокаутирование по NaV1.1 приводит к резкому увеличению экспрессии NaV1.3. Обратный эффект у нокаутов по NaV1.3 мог бы объяснить такие результаты.

NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 высоко экспрессируются в DRG нейронах, включая нейроны, аксоны которых формируют С-волокна и Aδ нервные волокна, которые считаются передающими большинство болевых сигналов от ноцицептивных окончаний к центральным нервам. Подобно NaV1.3, экспрессия NaV1.7 увеличивается после повреждения нервов и может приводить к нейропатическим болевым состояниям. Локализация NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 в ноцицепторах привела к гипотезе, что снижение токов натрия через указанные каналы могло бы облегчить боль. И действительно было доказано, что специфические воздействия, которые уменьшают активность таких каналов, являются эффективными в моделях боли на животных.

Специфическое снижение NaV1.7 у грызунов посредством множества различных методик приводило к уменьшению наблюдаемого болевого поведения у модельных животных. Инъекция вирусного антисмыслового NaV1.7 кДНК-конструкта значительно уменьшает нормальные болевые импульсы, вызванные воспалением или механическим повреждением (Yeomans, D. C. et al., Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of NaV1.7 sodium channels in primary afferents. Hum Gene Ther 16 (2), 271 (2005)). По аналогии, генетическое нокаутирование по NaV1.7 в субпопуляции ноцицепторных нейронов снижает острую и воспалительную боль в моделях на мышах (Nassar, M. A. et al., Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for NaV1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (34), 12706 (2004)). Полное нокаутирование мышей по NaV1.7 приводило животных к смерти в первые сутки после рождения. Такие мыши неспособны питаться, и это является предполагаемой причиной смерти.

Воздействия, которые специфически снижают активность NaV1.8 каналов в моделях на грызунах, эффективно уменьшают болевую чувствительность. Нокдаун крыс по NaV1.8 путем интратекальной инъекции антисмысловых олигодезоксинуклеотидов уменьшает нейропатическое болевое поведение, но оставляет ощущение острой боли интактным (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14), 7640 (1999)). Полное генетическое нокаутирование мышей по NaV1.8 или специфическое разрушение экспрессирующих NaV1.8 нейронов значительно снижает перцепцию острой механической, воспалительной и висцеральной боли (Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)). В противоположность экспериментам на крысах с антисмысловыми последовательностями, после повреждения нервов у генетически нокаутных мышей нейропатическое болевое поведение развивается, по-видимому, нормально (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)).

Полностью нокаутные по NaV1.9 мыши обладали сниженной чувствительностью к индуцированной воспалением боли, несмотря на нормальное острое и нейропатическое болевое поведение (Amaya, F. et al., The voltage-gated sodium channel Na(v)1.9 is an effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity. J Neurosci 26 (50), 12852 (2006); Priest, B. T. et al., Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (26), 9382 (2005)). Спинальный нокдаун по NaV1.9 не оказывал очевидного эффекта на болевое поведение у крыс (Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14), 7640 (1999)).

Понимание роли NaV каналов в физиологии и патологии человека было в значительное мере развито посредством открытия и анализа естественных мутаций у человека. Мутации NaV1.1 и NaV1.2 приводят к различным формам эпилепсии (Fujiwara, T., Clinical spectrum of mutations in SCN1A gene: severe myoclonic epilepsy in infancy and related epilepsies. Epilepsy Res 70 Suppl 1, S223 (2006); George, A. L., Jr., Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 115 (8), 1990 (2005); Misra, S. N., Kahlig, K. M., and George, A. L., Jr., Impaired NaV1.2 function and reduced cell surface expression in benign familial neonatal-infantile seizures. Epilepsia 49 (9), 1535 (2008)). Мутации NaV1.4 обуславливают мышечные нарушения, такие как врожденная парамиотония (Vicart, S., Sternberg, D., Fontaine, B., and Meola, G., Human skeletal muscle sodium channelopathies. Neurol Sci 26 (4), 194 (2005)). Мутации NaV1.5 приводят к сердечным аномалиям, таким как синдром Бругада и синдром удлиненного интервала QT (Bennett, P. B., Yazawa, K., Makita, N., and George, A. L., Jr., Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature 376 (6542), 683 (1995); Darbar, D. et al., Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation. Circulation 117 (15), 1927 (2008); Wang, Q. et al., SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80 (5), 805 (1995)).

В недавних открытиях было продемонстрировано, что мутации в гене, который кодирует NaV1.7 канал (SCN9A), могут вызывать как усиление, так и ослабление болевых синдромов. В работах группы Ваксмана и сотр. были идентифицированы, по меньшей мере, 15 мутаций, которые приводят к усилению тока через NaV1.7 и которые связаны с доминантными врожденными болевыми синдромами. Мутации, которые снижают порог активации NaV1.7, обуславливают наследственную эритромелалгию (IEM). Пациенты с IEM испытывают аномальную жгучую боль в своих конечностях. Мутации, которые препятствуют нормальной инактивации NaV1.7, приводят к пролонгированию токов натрия и вызывают пароксизмальное нарушение, характеризующееся чрезмерной болью (PEPD). Пациенты с PEPD испытывают симптомы периокулярной, перимандибулярной и ректальной боли, которые прогрессируют на протяжении жизни (Drenth, J. P. et al., SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels. J Invest Dermatol 124 (6), 1333 (2005); Estacion, M. et al., NaV1.7 gain-of-function mutations as a continuum: A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders. J Neurosci 28 (43), 11079 (2008)).

Недавно несколькими группами были описаны нуль-мутации NaV1.7 у пациентов-людей (Ahmad, S. et al., A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation. Hum Mol Genet 16 (17), 2114 (2007); Cox, J. J. et al., An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444 (7121), 894 (2006); Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)). Во всех случаях, пациенты испытывали врожденную нечувствительность к боли. Такие пациенты не испытывают никакой боли ни при каких обстоятельствах. Многие из этих пациентов страдают от тяжелых травм с раннего детства, поскольку они не имеют защитной, нормальной боли, которая помогает предотвратить повреждения тканей и развивает соответствующее защитное поведение. Если не считать четко выраженной потери болевой чувствительности и сниженного или отсутствующего обоняния (Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)), такие пациенты являются абсолютно нормальными. Несмотря на нормально высокую экспрессию NaV1.7 в симпатических нейронах (Toledo-Aral, J. J. et al., Identification of PN1, a predominant voltage-dependent sodium channel expressed principally in peripheral neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (4), 1527 (1997)) и надпочечниковых феохромоцитах (Klugbauer, N., Lacinova, L., Flockerzi, V., and Hofmann, F., Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells. EMBO J 14 (6), 1084 (1995)), такие пациенты с нуль-мутацией NaV1.7 не проявляют ни одного признака дисфункции нейроэндокринной или симпатической нервной системы.

Приобретение функциональных мутаций NaV1.7, которые вызывают боль, в сочетании с утратой функциональных мутаций NaV1.7, которые отменяют боль, обеспечивают убедительное доказательство того, что NaV1.7 играет важную роль в передаче болевого сигнала у людей. Относительно хорошее здоровье пациентов с нуль-мутацией NaV1.7 указывает на то, что разрушение NaV1.7 хорошо переносится такими пациентами.

К сожалению, эффективность блокаторов натриевых каналов, используемых в настоящий момент для описанных выше болезненных состояний, была в значительной степени ограничена целым рядом побочных эффектов. Такие побочные эффекты включают различные нарушения ЦНС, такие как расфокусированное зрение, головокружение, тошнота и седативный эффект, а также потенциально более угрожающие жизни сердечные аритмии и сердечная недостаточность. Соответственно, остается необходимость в разработке дополнительных антагонистов натриевых каналов, предпочтительно антагонистов, обладающих повышенной эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Теперь, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции применимы в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов. Такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли характеризуются общей формулой I:

Указанные соединения и фармацевтически приемлемые композиции применимы для лечения или ослабления тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, включая без ограничения острую, хроническую, нейропатическую или воспалительную боль, артрит, мигрень, кластерную головную боль, тригеминальную невралгию, герпетическую невралгию, обычные невралгии, эпилепсию или эпилептические состояния, нейродегенеративные нарушения, психиатрические нарушения, такие как тревожность и депрессия, миотонию, аритмию, двигательные нарушения, нейроэндокринные нарушения, атаксию, рассеянный склероз, синдром раздраженного кишечника, недержание, висцеральную боль, остеоартритную боль, постгерпетическую невралгию, диабетическую нейропатию, корешковый болевой синдром, ишиас, боль в спине, боль в голове и шее, тяжелую или некупируемую боль, ноцицептивную боль, прорыв боли, послеоперационную боль или раковую боль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

или к их фармацевтически приемлемой соли,

где, независимо в каждом случае:

R¹ представляет собой H, C₁-С₈алкил, C₃-С₈циклоалкил, галоген, CN, NR⁸SO₂R⁸, SO₂R⁸, SR⁸, SOR⁸, NR⁸COR⁸, NR⁸CO₂R⁸, CON(R⁸)₂, SO₂N(R⁸)₂, CF₃, гетероциклоалкил, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸, или два R¹ образуют вместе оксогруппу, или 3-7-членное конденсированное циклоалкильное кольцо, или 3-7-членное спироциклическое кольцо;

R² представляет собой H, C₁-С₈алкил, галоген, C₁-С₈галогеналкил, CN, OH, SO₂R⁸, SR⁸, SOR⁸, CO₂R⁸, CON(R⁸)₂, COR⁸, SO₂N(R⁸)₂, CF₃, CHF₂ или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂, CF₂ или NR⁸;

R³ представляет собой H, C₁-С₈алкил, C₃-С₈циклоалкил, CO₂R⁸, COR⁸, СОН, CON(R⁸)₂, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂, CF₂ или NR⁸;

R⁴ представляет собой H, C₁-С₈алкил, галоген, C₃-С₈циклоалкил, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸, или два R⁴ образуют вместе конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо;

R⁸ представляет собой H, C₁-С₈алкил, CF₃, C₃-С₈циклоалкил, фторалкил, арил, гетероарил, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR, или два R⁸ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, кольцо;

R⁹ представляет собой H, CF₃, CO₂R, OH, арил, гетероарил, C₃-С₈циклоалкил, гетероциклоалкил, N(R)₂, NRCOR, CON(R)₂, CN, галоген или SO₂R;

R представляет собой H, C₁-С₈алкил, арил, гетероарил, C₃-С₈циклоалкил или гетероциклоалкил;

A представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическое соединение;

m равно целому числу от 0 до 4 включительно;

n равно целому числу от 0 до 3 включительно; и

о равно целому числу от 0 до 4 включительно.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или к их фармацевтически приемлемой соли, где, независимо в каждом случае:

R¹ представляет собой H, C₁-С₆алкил, C₃-С₈циклоалкил, галоген, CN, NR⁸SO₂R⁸, SO₂R⁸, SR⁸, SOR⁸, NR⁸COR⁸, NR⁸CO₂R⁸, CON(R⁸)₂, SO₂N(R⁸)₂, CF₃, гетероциклоалкил, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸, или два R¹ образуют вместе оксогруппу, или 3-7-членное конденсированное циклоалкильное кольцо, или 3-7-членное спироциклическое кольцо;

R² представляет собой H, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, CN, OH, SO₂R⁸, SR⁸, SOR⁸, CO₂R⁸, CON(R⁸)₂, SO₂N(R⁸)₂, CF₃, CHF₂, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂, CF₂ или NR⁸;

R³ представляет собой H, C₁-С₆алкил, C₃-С₈циклоалкил, CO₂R⁸, COR⁸, СОН, CON(R⁸)₂, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸;

R⁴ представляет собой H, C₁-С₆алкил, галоген, C₃-С₈циклоалкил, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸, или два R⁴ образуют вместе конденсированное 3-7-членное циклоалкильное кольцо;

R⁸ представляет собой H, C₁-С₆алкил, CF₃, C₃-С₈циклоалкил или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR, или два R⁸ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, кольцо;

R⁹ представляет собой H, CF₃, CO₂R, OH, арил, гетероарил, C₃-С₈циклоалкил, гетероциклоалкил, N(R)₂, NRCOR, CON(R)₂, CN или SO₂R;

R представляет собой H, C₁-С₆алкил, арил, гетероарил, C₃-С₈циклоалкил или гетероциклоалкил;

A представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическое соединение;

m равно целому числу от 0 до 4 включительно;

n равно целому числу от 0 до 3 включительно; и

о равно целому числу от 0 до 4 включительно.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы определены в соответствии с Периодической Таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, основные принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Описанные в настоящем документе соединения согласно настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем смысле представленные выше, или представленные на примере отдельных классов, подклассов и видов согласно настоящему изобретению. Выражение «необязательно замещенный» используют взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». Используемые в настоящем документе переменные R¹-R⁹ в формуле I охватывают конкретные группы, такие как, например, алкил и арил. Если не указано иное, то каждая из конкретных групп для переменных R¹-R⁸ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями из галогена, циано, оксоалкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, галогеналкила и алкила. Например, алкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими из галогена, циано, оксоалкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, галогеналкила и алкила. В качестве дополнительного примера, арильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими из галогена, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкила и алкила. Средний специалист в данной области техники должен осознавать, что комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, представляют собой такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, предусматривающих их получение, определение и предпочтительно их восстановление, очистку и применение для одной или нескольких из раскрытых в настоящем документе целей. Согласно некоторым вариантам осуществления, стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее в отсутствие влаги или в других химически реакционноспособных условиях, по меньшей мере, в течение недели. Если две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или смежными атомами, то две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны.

В общем, термин «замещенный», с предшествующим термином «необязательно» или без него, относится к замещению водородных радикалов в представленной структуре радикалом конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и если более чем одно положение в представленной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то в каждом положении заместитель может быть тем же самым или другим. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с образованием спиробициклической кольцевой системы, например, оба кольца имеют один общий атом. Средний специалист в данной области техники должен осознавать, что комбинации предусмотренных в настоящем документе заместителей представляют собой такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.

Используемое в настоящем документе выражение «до» относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа в последующей фразе. Например, «до 3» означает любое из 0, 1, 2 и 3.

Используемый в настоящем документе термин «алифатический», «алифатическая группа» или «алкил» означает неразветвленную (т.е., линейную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной, или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, то алифатическая группа содержит 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и согласно другим вариантам осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают без ограничения неразветвленные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы. Термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» означает моноциклический, бициклический или трициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и содержит одну точку присоединения к остатку молекулы. Согласно некоторым вариантам осуществления, термин «циклоалифатический» относится к моноциклическому C₃-С₈углеводороду или бициклическому C₈-С₁₂углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и который содержит одну точку присоединения к остатку молекулы, причем каждое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов.

Используемый в настоящем документе термин «электроноакцепторная группа» означает атом или группу, которая является электроотрицательной относительно водорода (см., например, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure», Jerry March, 4^th Ed., John Wiley & Sons (1992), e.g., pp. 14-16, 18-19, и т.д.). Примеры таких заместителей включают галоген, такой как Cl, Br или F, CN, COOH, CF₃, и т.д.

Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический», «гетероциклоалкил» или «гетероциклическое соединение» означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько кольцевых атомов в одном или нескольких кольцах представляют собой независимо выбранный гетероатом. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или может содержать одну или несколько ненасыщенных связей. Согласно некоторым вариантам осуществления, «гетероцикл», «гетероциклильная», «гетероциклоалифатическая», «гетероциклоалкильная» или «гетероциклическая» группа содержит от трех до четырнадцати кольцевых атомов, где один или несколько кольцевых атомов представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов.

Термин «гетероатом» означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота или способный к замещению азот в гетероциклическом кольце, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенный» означает, что фрагмент содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим.

Используемый в настоящем документе термин «алкокси» или «тиоалкил» относится к определенной выше алифатической группе, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»). Используемая в настоящем документе алкоксигруппа включает алкенилоксигруппы и алкинилоксигруппы.

Используемый в настоящем документе термин «арил», отдельно или как часть большего фрагмента, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим числом кольцевых атомов углерода от пяти до четырнадцати, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где, каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».

Используемый в настоящем документе термин «гетероарил», отдельно или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим числом кольцевых атомов от пяти до четырнадцати, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где, каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 кольцевых атомов. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Термин «алкилиденовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или содержать одну или несколько единиц ненасыщенности и иметь две точки присоединения к остатку молекулы.

Если не указано иное, то подразумевается, что изображенные в настоящем документе структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого центра асимметрии, изомеры (Z) и (E) по двойной связи и конформационные (Z) и (E) изомеры. Таким образом, под объем настоящего изобретения подпадают простые стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений согласно настоящему изобретению.

Если не указано иное, то все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения. Таким образом, таутомеры соединений формулы I подпадают под объем настоящего изобретения.

Кроме того, если не указано иное, то подразумевается, что изображенные в настоящем документе структуры также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, под объем настоящего изобретения подпадают соединения формулы I, в которых один или несколько атомов водорода заменены на дейтерий или тритий, или один или несколько атомов углерода заменены ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических средств, зондов в биологических методах анализа, или блокаторов натриевых каналов с улучшенным терапевтическим профилем.

В формулах и рисунках линия, пересекающая кольцо и связанная с R группой, например, как в

означает, что R группа может быть связана с любым атомом углерода или, в соответствующих случаях, гетероатомом, таким как N, этого кольца, где это позволяет валентность.

Подразумевается, что в пределах определения термина, такого как, например, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷, если CH₂ группа или, взаимозаменяемо, метиленовая группа, могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂ или NR⁸, то она включает любую CH₂ группу, включая CH₂ в составе концевой метильной группы. Например, -CH₂CH₂CH₂SH находится в пределах определения C₁-С₈алкила, в котором до двух CH₂ групп могут быть заменены S, поскольку CH₂ группа концевой метильной группы была заменена S.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R¹ представляет собой C₁-С₈алкил, или два R¹ образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 3-7-членное конденсированное циклоалкильное или спироциклическое кольцо. Согласно другому варианту осуществления, R¹ представляет собой CH₃, или два R¹ образуют вместе конденсированное циклогексильное кольцо.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R² представляет собой H, C₁-С₈алкил, галоген, CF₃, CN, CON(R⁸)₂, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, S, SO, SO₂, CF₂ или NR⁸. Согласно другому варианту осуществления, R² представляет собой COCF₃, COtBu, Cl, COCH₃, CF₂CF₃, CH₂CF₃, CF₃, CN, Br, COCH(CH₃)₂, COCH₂CH₃, CH(OH)CF₃, SO₂CH₃, COPh, или .

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R³ представляет собой H, C₁-С₈алкил, CO₂R⁸, COR⁸, СОН, CON(R⁸)₂, или неразветвленный, разветвленный или циклический (C₁-C₈)-R⁹, где до двух CH₂ групп могут быть заменены O, CO, CF₂, S, SO, SO₂ или NR⁸. Согласно другому варианту осуществления, R³ представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂OCH₃, бензил, CH₂CH(CH₂)₂, CH(CH₂)₂, циклобутил, COCH₃, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, СОН, CON(CH₃)₂ или CONHCH₃.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где R⁴ представляет собой H, галоген или C₁-С₈алкил. Согласно другому варианту осуществления, R⁴ представляет собой H, F или CH₃.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где m равно 0, 1 или 2. Согласно другому варианту осуществления, n равно 0, 1 или 2. Согласно другому варианту осуществления, o равно 0 или 1.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I и сопутствующим определениям, где A представляет собой

,

где:

R⁵ представляет собой H, C₁-С₈алкил, C₃-С₈циклоалкил, C₁-С₈алкокси, галоген, CN, OH, OR⁸, N(R⁸)₂, NR⁸SO₂R⁸, SO₂R⁸, SOR⁸, SR⁸, CO₂R⁸, NR⁸COR⁸, NR⁸CO₂R⁸, CON(R⁸)₂, SO₂N(R⁸)₂, CHF₂, CF₃, OCF₃, OCHF₂, R⁹, гетероциклоалкил, гетероциклоалкокси, арил, гетероарил, или неразветвленный, ра