2635662 - Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием

Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где группа, представленная формулой: является группой, представленной формулой:

; R¹, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, незамещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный амино; где указанные значения радикала раскрыты в формуле изобретения; m равно целому числу от 2 или 3; R² представляет собой водород; X представляет собой -О-; и Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; где указанные значения радикала раскрыты в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и способу предупреждения или лечения диабета, основанного на использовании соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, обладающие активирующим действием на аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 87 табл., 24 пр.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, которое обладает активирующим аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу (здесь и далее указываемую как AMPK) действием и которое может быть использовано в качестве лекарственного средства.

Предпосылки изобретения

AMPK является серин-треонинкиназой, которая активирована AMP и состоит из трех субъединиц, α, β и γ. Для каждой субъединицы существуют разные изоформы (α1, α2, β1, β2, γ1, γ2 и γ3).

AMPK вовлечена в различные физиологические функции, такие как супрессия глюконеогенеза и ингибирование синтеза жирных кислот в печени и включения сахаров, и увеличение окисления жирных кислот в скелетных мышцах, в качестве датчика энергии в живых организмах, и привлекла к себе внимание в качестве молекулы-мишени для терапевтического агента при лечении диабета. Таким образом, предполагается, что активатор AMPK является эффективным при лечении диабета в качестве лекарственного средства, усиливающего резистентность инсулина, которое обладает инсулиннезависимым гипогликемическим эффектом и улучшающим липидный обмен действием (непатентный документ 1).

В патентных документах 1-4 описаны различные соединения, обладающие активирующим AMPK действием; однако конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, подобное соединению по настоящему изобретению, не было раскрыто ни в одном из документов.

В патентном документе 5 описаны следующие производные имидазопиридина, обладающие высокой активностью при обработке листьев в качестве гербицидов.

Однако в патентном документе 5 эффект активирования AMPK не описан.

Документ предшествующего уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: WO2010/036613

Патентный документ 2: WO2010/047982

Патентный документ 3: WO2010/051176

Патентный документ 4: WO2010/051206

Патентный документ 5: JP05-339224

[Непатентный документ]

Непатентный документ 1: Cell Metabolism Vol. 9, Issue 5, 407-416, 2009

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Настоящее изобретение касается полезного активатора AMPK.

Средства для решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования синтеза превосходных соединений, обладающих активирующим AMPK действием.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1]

Соединение, представленное формулой (I):

его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

;

R¹, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный арилтио, замещенный или незамещенный гетероарилтио, замещенный или незамещенный циклоалкилтио, замещенный или незамещенный циклоалкенилтио, замещенный или незамещенный гетероциклилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино;

m равно целому числу от 0 до 3;

R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

X представляет собой -O-; и

Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; при условии, что исключены соединения, показанные далее:

[2]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [1], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y представляет собой

где R⁴ является группой, представленной формулой -(CR⁶R⁷)q-Z;

R⁶, в каждом случае независимо, представляет собой водород, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный амино;

R⁷, в каждом случае независимо, представляет собой водород, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный амино;

q равно целому числу от 0 до 4;

Z представляет собой

(1) -COOH,

(2) -COOR⁸,

(3) -OH,

(4) -C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(5) -NR⁹-C(=O)-R¹¹,

(6) -NR⁹-SO₂-R⁸,

(7) -SO₂-NR⁹R¹⁰,

(8) -SO₂-NR⁹-C(=O)-R⁸,

(9) -SO₂-NR⁹-COOR⁸,

(10) -SO₂-NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(11) -C(=O)-NR⁹-SO₂-R⁸,

(12) -NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(13) -P(=O)(-OH)₂,

(14) -P(=O)H(-OH),

(15) -P(=O)(-R¹¹)₂,

(16) -P(=O)(-OR¹¹)₂,

(17) -P(=O)(-OH)(-R¹¹),

(18) -P(=O)(-OH)(-OR¹¹),

(19) -P(=O)(-R¹¹)(-OR¹¹),

(20) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_0-4-R¹²),

(21) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH)₂,

(22) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)₂,

(23) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH),

(24) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹),

(25) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)(-O-R⁸),

(26) -P(=O)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹)₂,

(27) -P(=O)(-OH)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹),

(28) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹),

(29) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹)₂,

(30) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹),

(31) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹)₂,

(32) -NR⁹-C(=O)-O-R¹¹

или

(33)

;

R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹¹ и R¹², каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой -O- или -NH-;

R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁵ представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный карбамоил или замещенный или незамещенный амино; и

p равно целому числу от 0 до 2.

[3]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [2], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где q равно 1.

[4]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [3], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил.

[5]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [2]-[4], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Z представляет собой -NR⁹-C(=O)-R¹¹.

[6]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[5], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

;

R¹ имеет те же значения, что указаны выше в [1]; n равно целому числу от 0 до 2; и R^1X представляет собой галоген.

[7]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[6], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равно целому числу от 1 до 3 или n равно 1 или 2; и по меньшей мере один из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[8]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[7], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равно целому числу от 1 до 3 или n равно 1 или 2; и по меньшей мере один из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

[9]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[8], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

;

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил; и R^1Xпредставляет собой галоген.

[10]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [9], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

[11]

Фармацевтическая композиция, обладающая активирующим действием на аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу, которая содержит соединение, представленное формулой (I):

его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где

кольцо A представляет собой ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл;

пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи;

m равно целому числу от 0 до 7;

R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

X представляет собой одинарную связь, -S-, -O-, -NR³-, -C(=O)-, -NR³C(=O)-, -C(=O)NR³-, -NR³-SO₂-, -SO₂-NR³- или -C(=O)-O-;

R³ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и

Y представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[12]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [11], где в формуле (I)

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

R¹ имеет те же значения, что указаны выше в [11], m равно целому числу от 0 до 3;

R^1a, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный арилтио, замещенный или незамещенный гетероарилтио, замещенный или незамещенный циклоалкилтио, замещенный или незамещенный циклоалкенилтио, замещенный или незамещенный гетероциклилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, или замещенный или незамещенный амино; и

n равно целому числу от 0 до 6.

[13]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [12], где в формуле (I)

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

; и

R¹ и m имеют те же значения, что указаны выше в [12].

[14]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[13], где X представляет собой одинарную связь, -S-, -O- или -NR³-.

[15]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [14], где X представляет собой -S- или -O-.

[16]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [15], где X представляет собой -O-.

[17]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[16], где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[18]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [17], где Y представляет собой замещенный или незамещенный арил.

[19]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [17], где Y представляет собой

группу, представленную формулой:

;

R⁴ является группой, представленной формулой: -(CR⁶R⁷)q-Z;

q равно целому числу от 0 до 4;

Z представляет собой

(1) -COOH,

(2) -COOR⁸,

(3) -OH,

(4) -C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(5) -NR⁹-C(=O)-R¹¹,

(6) -NR⁹-SO₂-R⁸,

(7) -SO₂-NR⁹R¹⁰,

(8) -SO₂-NR⁹-C(=O)-R⁸,

(9) -SO₂-NR⁹-COOR⁸,

(10) -SO₂-NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(11) -C(=O)-NR⁹-SO₂-R⁸,

(12) -NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(13) -P(=O)(-OH)₂,

(14) -P(=O)H(-OH),

(15) -P(=O)(-R¹¹)₂,

(16) -P(=O)(-OR¹¹)₂,

(17) -P(=O)(-OH)(-R¹¹),

(18) -P(=O)(-OH)(-OR¹¹),

(19) -P(=O)(-R¹¹)(-OR¹¹),

(20) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_0-4-R¹²),

(21) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH)₂,

(22) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)₂,

(23) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH),

(24) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹),

(25) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)(-O-R⁸),

(26) -P(=O)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹)₂,

(27) -P(=O)(-OH)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹),

(28) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹),

(29) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹)₂,

(30) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹),

(31) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹)₂,

(32) -NR⁹-C(=O)-O-R¹¹

или

(33)

;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой -O- или -NH-;

R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

R⁵ представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный карбамоил, или замещенный или незамещенный амино; и

p равно целому числу от 0 до 2.

[20]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[16], где Y представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

[21]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[16], где Y представляет собой замещенный или незамещенный алкил, где замещенный или незамещенный алкил является группой, представленной формулой: -(CR¹⁸R¹⁹)r-Z;

R¹⁸, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный карбамоил или замещенный или незамещенный амино;

R¹⁹, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный карбамоил или замещенный или незамещенный амино;

r равно целому числу от 1 до 4;

Z представляет собой

(1) -COOH,

(2) -COOR⁸,

(3) -OH,

(4) -C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(5) -NR⁹-C(=O)-R¹¹,

(6) -NR⁹-SO₂-R⁸,

(7) -SO₂-NR⁹R¹⁰,

(8) -SO₂-NR⁹-C(=O)-R⁸,

(9) -SO₂-NR⁹-COOR⁸,

(10) -SO₂-NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(11) -C(=O)-NR⁹-SO₂-R⁸,

(12) -NR⁹-C(=O)-NR⁹R¹⁰,

(13) -P(=O)(-OH)₂,

(14) -P(=O)H(-OH),

(15) -P(=O)(-R¹¹)₂,

(16) -P(=O)(-OR¹¹)₂,

(17) -P(=O)(-OH)(-R¹¹),

(18) -P(=O)(-OH)(-OR¹¹),

(19) -P(=O)(-R¹¹)(-OR¹¹),

(20) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_0-4-R¹²),

(21) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH)₂,

(22) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)₂,

(23) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOH),

(24) -P(=O)(-OH)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹),

(25) -P(=O)(-NR⁹-CR¹³R¹⁴-COOR¹¹)(-O-R⁸),

(26) -P(=O)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹)₂,

(27) -P(=O)(-OH)(-O-CR¹³R¹⁴-O-C(=O)-R¹¹),

(28) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹),

(29) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(=O)-R¹¹)₂,

(30) -P(=O)(-OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹),

(31) -P(=O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S-C(=O)-R¹¹)₂,

(32) -NR⁹-C(=O)-O-R¹¹

или

(33)

;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой -O- или -NH-; и

R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[22]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[21], где m равно целому числу от 1 до 2, и по меньшей мере один из R¹ представляет собой галоген.

[23]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[22], где m равно целому числу от 1 до 2, и по меньшей мере один из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[24]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[23], где R² представляет собой водород.

[25]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [11], где m равно 2;

один из R¹ представляет собой галоген, и другой из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил;

R² представляет собой водород;

X представляет собой -O-; и

Y представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[26]

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[10], его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[27]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [26], которая обладает активирующим действием на аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу.

[28]

Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеуказанных [11]-[27] для лечения и/или предупреждения диабета.

[29]

Способ предупреждения или лечения диабета, включающий введение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[25], его фармацевтически приемлемая соли или сольвата.

[30]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1]-[25], его фармацевтически приемлемая соль или сольват для лечения и/или предупреждения диабета.

Далее, настоящее изобретение относится к следующему.

[1A]

Соединение, представленное формулой (I):

его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

;

R¹ представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный арилтио, замещенный или незамещенный гетероарилтио, замещенный или незамещенный циклоалкилтио, замещенный или незамещенный циклоалкенилтио, замещенный или незамещенный гетероциклилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино;

m равно целому числу от 0 до 3;

R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

X представляет собой -O-; и

[2A]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [1A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Y представляет собой

где R⁴ является группой, представленной формулой: -(CR⁶R⁷)q-Z;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный амино;

q равно целому числу от 0 до 4;

Z представляет собой

(1) -COOH,

(2) -COOR⁸,

(3) -OH,

(4) -C(O)NHR⁹,

(5) -NHC(O)R¹¹,

(6) -NHSO₂R⁸,

(7) -SO₂NHR⁹,

(8) -SO₂NHC(O)R⁸,

(9) -SO₂NHCOOR⁸,

(10) -SO₂NHCONR⁹R¹⁰,

(11) -C(O)NHSO₂R⁸,

(12) -NHC(O)NR⁹R¹⁰,

(13) -P(O)(OH)₂,

(14) -P(O)H(OH),

(15) -P(O)(R¹¹)₂,

(16) -P(O)(OR¹¹)₂,

(17) -P(O)(OH)(R¹¹),

(18) -P(O)(OH)(OR¹¹),

(19) -P(O)(R¹¹)(OR¹¹),

(20) -P(O)(OH)(O-(CR⁶R⁷)_0-4-R¹²),

(21) -P(O)(NR⁹CR¹³R¹⁴COOH)₂,

(22) -P(O)(NR⁹CR¹³R¹⁴COOR¹¹)₂,

(23) -P(O)(OH)(NR⁹CR¹³R¹⁴COOH)₂,

(24) -P(O)(OH)(NR⁹CR¹³R¹⁴COOR¹¹),

(25) -P(O)(NR⁹CR¹³R¹⁴COOR¹¹)(O-R⁸),

(26) -P(O)(OCR¹³R¹⁴OC(O)R¹¹)₂,

(27) -P(O)(OH)(OCR¹³R¹⁴OC(O)R¹¹),

(28) -P(O)(OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(O)R¹¹),

(29) -P(O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-S(O)R¹¹)₂,

(30) -P(O)(OH)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-SC(O)R¹¹),

(31) -P(O)(-O-(CR⁶R⁷)_1-4-SC(O)R¹¹)₂,

(32)

или

(33) -NHC(O)OR¹¹;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой -O- или -NH-;

R¹⁷ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

p равно целому числу от 0 до 2.

[3A]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [2A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где q равно 1.

[4A]

Соединение в соответствии с вышеуказанным [3A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил.

[5A]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [2A]-[4A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где Z представляет собой -NHC(O)R¹¹.

[6A]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1A]-[5A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

;

R¹ имеет те же значения, что указаны выше в [1A], n равно целому числу от 0 до 2, и R^1X представляет собой галоген.

[7A]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1A]-[6A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равно целому числу от 1 до 3 или n равно 1 или 2; и по меньшей мере один из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил или замещенный или незамещенный гетероциклил.

[8A]

Соединение в соответствии с любым из вышеуказанных [1A]-[7A], его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где m равно целому числу от 1 до 3 или n равно 1 или 2; и по меньшей мере один из R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил.

[9A]

его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где

кольцо A представляет собой ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл;

пунктирная линия показывает наличие или отсутствие связи;

m равно целому числу от 0 до 7;

R² представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

X представляет собой одинарную связь, -S-, -O-, -NR³-, -C(=O)-, -NR³C(=O)-, -C(=O)NR³-, -NR³-SO₂-, -SO₂-NR³- или -C(=O)-O-;

R³ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и

[10A]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [9A], где в формуле (I)

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

R¹ имеет те же значения, что указаны выше в [9A], m равно целому числу от 0 до 3;

R^1a представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный гетероциклилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный арилтио, замещенный или незамещенный гетероарилтио, замещенный или незамещенный циклоалкилтио, замещенный или незамещенный циклоалкенилтио, замещенный или незамещенный гетероциклилтио, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероарилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкилсульфонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилсульфонил, замещенный или незамещенный гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил или замещенный или незамещенный амино; и

n равно целому числу от 0 до 6.

[11A]

Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеуказанным [10A], где в формуле (I)

группа, представленная формулой:

является группой, представленной формулой:

; и

R¹ и m имеют те же значения, ч

Конденсированное с гетерокольцом имидазольное производное, обладающее активирующим амрк действием

Патент 2635662