Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний

Замещенные пирролидины в качестве ингибиторов фактора xia для лечения тромбоэмболических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается ряда производных пирролидина, которые пригодны в качестве ингибиторов фактора XIa.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

,

(где все символы имеют значения, которые описаны здесь далее) или его фармацевтически приемлемой соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства, применению таких соединений для лечения и/или профилактики тромбоэмболического заболевания и в способах получения таких соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тромбоэмболия является важной причиной заболеваемости и смертности. Это происходит, когда сгусток крови отрывается и переносится током крови, закупоривая кровеносный сосуд в другом месте. Тромбоэмболические заболевания включают венозную тромбоэмболию, например, тромбоз глубоких вен или эмболию сосудов легких, артериальный тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда.

Тромбоэмболические заболевания можно лечить, применяя антикоагулянты. Один подход должен быть нацелен на ингибирование фактора XIa (FXIa). Фактор XIa представляет собой серинпротеазу плазмы, включенную в регуляцию свертывания крови. Фактор XIa представляет собой активированную форму фактора XI, которая активируется фактором XIIa тромбином и является также автокаталитической. FXIa представляет собой компонент «контактного пути» и активирует фактор IX, селективно расщепляя пептидные связи arg-ala и arg-val. Фактор IXa, в свою очередь, активирует фактор X. Надежность этого плана подкрепляется наблюдениями, что в результате дефицита FXI у людей (гемофилия C) происходит легкое нарушение кровотечения. Кроме того, эффективность и побочные эффекты этого плана показаны с использованием экспериментальных моделей тромбоза и кровотечения на мышах с недостатком FXI и на павианах и кроликах, обработанных анти-FXI нейтрализующими антителами. Эти результаты предполагают, что ингибиторы FXIa будут демонстрировать сильный антитромботический эффект без кровотечения. Следовательно, фактор XIa является привлекательной целью для антитромботической терапии без побочного эффекта кровотечения.

В патентной литературе 1 описано, что соединения формулы (A):

,

где A^A обозначает (5-12)-членный гетероцикл и т.д.; L_1A обозначает -CH=CH- и т.д.; R^11A обозначает бензил и т.д.; M^A обозначает имидазолил и т.д.; пригодны в качестве селективных ингибиторов фактора XIa или двойных ингибиторов FXIa и калликреина плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 2 описано, что соединения формулы (B-I):

,

где A^B обозначает (5-12)-членный гетероцикл и т.д.; L_1B обозначает -CH=CH- и т.д.; R^11B обозначает бензил и т.д.; R^3B обозначает фенил и т.д.; R^4B обозначает атом хлора и т.д.; R^8aB обозначает атом водорода и т.д.; или формулы (B-II):

,

где M^B обозначает пиридил и т.д.; и другие символы имеют такие же значения, как описано выше; ингибируют фактор XIa и/или калликреин плазмы.

Кроме того, в патентной литературе 3 описано, что соединения формулы (C):

,

где D^C обозначает C10-циклоалкил или 10-членный гетероциклоалкил и т.д.; -L^C-E^C-G^C-J^C- обозначает -C-C-C-C и т.д.; R^3C обозначает атом водорода и т.д.; R^4C обозначает моно- или бициклический гетероарил и т.д.; R^5C обозначает атом водорода и т.д.; R^13C обозначает атом водорода и т.д.; М^С обозначает фенил и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов фактора Xa.

Кроме того, в патентной литературе 4 описано, что соединения формулы (D):

,

где цикл B^D обозначает фенил и т.д.; W^D обозначает -NH₂ и т.д.; Z^1D обозначает (5-7)-членный моноцикл и т.д.; L^D обозначает -NH-CO- и т.д.; R^1D и R^2D независимо обозначают (i) атом водорода или (ii) взятые вместе образуют (пяти-семи)-членный полностью насыщенный гетероцикл и т.д.; R^5D и R^6D независимо обозначают атом водорода и т.д.; R^7D обозначает -COOH и т.д.; R^8D обозначает атом водорода и т.д.; (R^27D)_mD обозначает -COOH и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов фактора VIIa, фактора IXa, фактора FXIa, триптазы и урокиназы.

Кроме того, в патентной литературе 5 описано, что соединения формулы (E):

,

где A^E обозначает арил, замещенный карбоксилом, и т.д.; R^3E обозначает атом водорода и т.д.; X^E обозначает атом кислорода и т.д.; V^E обозначает атом азота и т.д.; W^E обозначает атом углерода и т.д.; Z^E обозначает -CO- и т.д.; R^E обозначает арил, замещенный -C(=NH)NH₂, и т.д.; T^E обозначает C_2-6 алкилен и т.д.; (Y^1E)_pE обозначает гетероцикл, замещенный -SO₂-Me, и т.д.; пригодны в качестве противовирусного агента, однако не сообщается, что соединение, представленное формулой (E), обладает активностью по ингибированию фактора XIa.

Кроме того, в патентной литературе 6 описано, что соединения формулы (F)

,

где цикл X^F обозначает N-содержащий цикл и т.д.; A₁^F обозначает связь и т.д.; A₂^F обозначает арил и т.д.; R₁^F, R₂^F, R₃^F, R₄^F и R₅^F независимо обозначают атом водорода и т.д.; пригодны в качестве ингибиторов апоптозных белков.

[Патентная литература 1] WO2007070826.

[Патентная литература 2] WO2008076805.

[Патентная литература 3] WO2007131982.

[Патентная литература 4] WO2002037937.

[Патентная литература 5] WO2008064218.

[Патентная литература 6] WO2009152824.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Требуется найти новые соединения, которые могут быть эффективны при лечении тромбоэмболических заболеваний. Предпочтительные соединения, согласно требованиям, обладают хорошей ингибирующей способностью и селективностью относительно фактора XIa.

Заявители настоящего изобретения провели обширные исследования по обнаружению соединения, которое может стать терапевтическим средством для лечения тромбоэмболических заболеваний. В результате авторы обнаружили, что цель достигается при использовании соединения, представленного формулой (I), его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарства (которые здесь далее могут обозначаться как соединения по настоящему изобретению), обладающих хорошей ингибирующей способностью и селективностью относительно фактора XIa, и тогда выполнили настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение касается следующих аспектов.

(1) Соединение, представленное формулой (I):

,

где Cyc A обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc B обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

Cyc C обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

все R¹ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) C6-C10 арил, (2) (5-10)-членный гетероарил, (3) C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих: атом галогена, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, CN, -COOH, -COO-С1-4 алкил, -CO-NH₂, -OCONH₂, -OCONH-С1-4 алкил, -CONH-С1-4 алкил, -NHCOO-С1-4 алкил и -NHCO-С1-4 алкил, (4) -C(=NH)NH₂, (5) -NH-C(=NH)NH₂, (6) С1-4 алкил, (7) C2-4 алкенил, (8) C2-4 алкинил, (9) -С1-4 алкилен-NH₂, (10) С1-4 алкокси, (11) CN, (12) -CO-С1-4 алкил, (13) атом галогена или (14) -R¹⁰-C(=NR¹¹)NR¹²R¹³;

где R¹⁰ обозначает (1) связь или (2) NH;

R¹¹, R¹² и R¹³ каждый независимо обозначает (1) атом галогена, (2) OH, (3) С1-4 алкил, (4) C2-4 алкенил, (5) C2-4 алкинил, (6) С1-4 алкокси, (7) -С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (8) -CO-С1-4 алкил, (9) -COO-С1-4 алкил, (10) -OCO-С1-4 алкил, (11) -CO-R¹⁴, (12) -COO-R¹⁵ или (13) -OCO-R¹⁶, при условии, что R¹¹, R¹² и R¹³ все одновременно не представляют собой атом водорода;

где R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо обозначает С1-4 алкил, C2-4 алкенил или C2-4 алкинил, который замещен 1-5 группами, выбранными из следующих: С1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, атом галогена, трифторметил, OH, -COO-С1-4 алкил, COOH, оксо, С1-4 алкокси, C6-C10 арил, (5-10)-членный гетероарил и NR¹⁷R¹⁸;

где R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо обозначает (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) C2-4 алкинил;

t равно целому числу от 0 до 6;

все R² могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -COO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (4) -NH₂, (5) -NH-С1-4 алкил, (6) -NH-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (7) -NHCO-С1-4 алкил, (8) -NHCO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (9) -NHCOO-С1-4 алкил, (10) -NHCOO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (11) -CONH₂, (12) -CONH-С1-4 алкил, (13) -CONH-C2-4 алкилен-С1-4 алкокси, (14) атом галогена, (15) -SO₂-С1-4 алкил, (16) оксо, (17) С1-4 алкокси, (18) -CO-С1-4 алкил, (19) -CO-C1-4 алкилен-C1-4 алкокси или (20) -COO-C1-4 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих: С1-4 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, атом галогена, трифторметил, OH, -COO-С1-4 алкил, COOH, оксо, С1-4 алкокси, C6-C10 арил, (5-10)-членный гетероарил и NR¹⁹R²⁰;

где R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо обозначает (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) C2-4 алкинил;

m равно целому числу от 0 до 6;

все R³ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COO-С1-4 алкил, (2) оксо, (3) -CO-C1-4 алкил, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-NH₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷;

n равно целому числу от 0 до 6;

R⁶ обозначает (1) связь или (2) NH;

R⁷ обозначает (1) С1-4 алкил, (2) Cyc D или (3) С1-4алкил или Cyc D, замещенный 1-5 R⁸;

где Cyc D обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил;

все R⁸ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -COO-С1-4 алкилен-С1-4 алкокси, (4) -NH₂, (5) -NH-С1-4 алкил, (6) -NHCO-С1-4 алкил, (7) -CONH₂, (8) -CONH-С1-4 алкил (9) OH или (10) атом галогена;

R⁴ обозначает (1) связь, (2) С1-4 алкилен, (3) C2-4 алкенилен или (4) C2-4 алкинилен;

R⁵ обозначает (1) -CONH-, (2) Cyc E или (3) Cyc E, замещенный 1-5 R⁹;

где Cyc E обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил; и

все R⁹ могут быть одинаковыми или разными и каждый обозначает С1-4 алкил или атом галогена;

его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

(2) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-A):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(3) Соединение по пункту (2), где соединение, представленное формулой (I-A), является соединением, представленным формулой (I-A-1):

,

где tA равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(4) Соединение по пункту (2), где соединение, представленное формулой (I-A), является соединением, представленным формулой (I-A-A-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(5) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-B):

,

где p равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(6) Соединение по пункту (5), где соединение, представленное формулой (I-B), обозначает соединение, представленное формулой (I-B-1):

,

где tB равно целому числу от 0 до 5; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(7) Соединение по пункту (5), где соединение, представленное формулой (I-B), является соединением, представленным формулой (I-B-B-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(8) Соединение по любому из п.п.(5)-(7), где Cyc E обозначает имидазолил.

(9) Соединение по пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является соединением, представленным формулой (I-C):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(10) Соединение по пункту (9), где соединение, представленное формулой (I-C), обозначает соединение, представленное формулой (I-C-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(11) Соединение по пункту (9), где соединение, представленное формулой (I-C), обозначает соединение, представленное формулой (I-C-C-1):

,

где все символы имеют такие же значения, как описано выше.

(12) Соединение по любому из п.п.(1)-(11), где Cyc A обозначает C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил или (5-6)-членный гетероциклоалкил.

(13) Соединение по любому из п.п.(1)-(12), где Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил или пиперазинил.

(14) Соединение по любому из п.п.(1)-(13), где Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-6)-членный гетероарил.

(15) Соединение по любому из п.п.(1)-(14), где Cyc B обозначает фенил или пиридил.

(16) Соединение по любому из п.п.(1)-(15), где Cyc C обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил.

(17) Соединение по любому из п.п.(1)-(16), где -Cyc C -(R³)_n представляет собой

,

где nB равно целому числу от 0 до 5;

стрелка указывает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(18) Соединение по п. (17), где -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

(19) Соединение по любому из п.п. (1), (2), (3), (5), (6) или (9), где соединение выбрано из группы, включающей следующие соединения:

(1) 4-[({(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(2) 4-[({(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(3) 4-({[(2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинил]карбонил}амино)бензойная кислота,

(4) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-N-фенил-4-[4-(фенилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинкарбоксамид,

(5) (2S,4S)-N-(1H-бензотриазол-6-ил)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-(4-морфолинил)-2-пирролидинкарбоксамид,

(6) 4-[({(2S,4S)-1-{[транс-4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(7) (2S,4S)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[(3S)-3-метил-4-сульфамоил-1-пиперазинил]-N-фенил-2-пирролидинкарбоксамид,

(8) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(9) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(10) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидамидобензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(11) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-({транс-4-[(1S)-1-аминоэтил]циклогексил}карбонил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(12) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-[(4-карбамимидоил-1-пиперазинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(13) 4-[({(2S,4R)-1-[(3-хлор-4-фтор-1-метил-1H-индол-5-ил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота,

(14) метил [4-(4-хлор-2-{(2S,4R)-1-{(2E)-3-[5-хлор-2-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2-пропеноил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(15) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-{[4-(аминометил)циклогексил]карбонил}-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(16) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(17) метил [4-(2-{(2S_,4R)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(18) метил [4-(2-{(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5 -ил)фенил]карбамат,

(19) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат,

(20) метил [4-(2-{(2S,4S)-1-[(1-карбамимидоил-4-пиперидинил)карбонил]-4-[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]-2-пирролидинил}-4-хлор-1H-имидазол-5-ил)фенил]карбамат и

(21) 4-[({(2S,4R)-1-(4-карбамимидоилбензоил)-4-[1-(метилсульфонил)-4-пиперидинил]-2-пирролидинил}карбонил)амино]бензойная кислота.

(20) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из п.п. (1)-(19), его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

(21) Фармацевтическая композиция по пункту (20), которая представляет собой ингибитор фактора XIa.

(22) Фармацевтическая композиция по пункту (21), которая представляет собой средство для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(23) Соединение по любому из п.п.(1)-(19), предназначенное для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(24) Соединение по пункту (23), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, включающей следующие заболевания: артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

(25) Соединение по пункту (24), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из следующих: диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC), сепсис, стенокардия, нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, заболевание коронарных артерий, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, острый инсульт, тромбоз артерии, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, церебральный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, кардиогенная эмболия, почечная эмболия, тромбоз воротной вены, эмболия сосудов легких, легочный инфильтрат, эмболия печени, эмболия брыжеечной артерии и/или вены, окклюзия ретинальных вен и/или артерий, системная эмболия, антифосфолипидный синдром, тромбоз в результате операции аортокоронарного шунтирования и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность, что промотирует тромбоз.

(26) Способ лечения пациента, страдающего от или восприимчивого к тромбоэмболическому заболеванию, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п. (1)-(19).

(27) Применение соединения по любому из п.п. (1)-(19) в производства лекарственного средства, предназначенное для лечения или профилактики тромбоэмболического заболевания.

(28) Способ или применение по пункту (26) или (27), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из группы, включающей: артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические нарушения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения, венозные цереброваскулярные тромбоэмболические нарушения и тромбоэмболические нарушения в сердечных камерах или в периферическом кровообращении.

(29) Способ или применение по пункту (28), где тромбоэмболическое заболевание выбрано из следующих: нестабильная стенокардия, острый коронарный синдром, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, внезапная ишемическая смерть, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, инсульт, атеросклероз, окклюзионная болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальная эмболия, артериальный коронарный тромбоз, артериальный церебральный тромбоз, церебральная эмболия, почечная эмболия, эмболия сосудов легких и тромбоз в результате медицинской имплантации органов, устройств или медицинских процедур, при которых на кровь воздействует искусственная поверхность, что промотирует тромбоз.

Определения

Используемая здесь C1-4 алкильная группа или фрагмент представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу или фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкильных групп и фрагментов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Во избежание неопределенности, там, где в группе имеется два алкильных фрагмента, эти алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными.

В настоящей спецификации C1-4 алкоксигруппа или фрагмент представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу или фрагмент, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкокси групп и фрагментов включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Во избежание неопределенности, там, где в группе имеется два алкоксифрагмента, эти алкоксифрагменты могут быть одинаковыми или разными.

В настоящей спецификации C2-4 алкенил включает, например, этенил, пропенил, бутенил и их изомеры.

В настоящей спецификации C2-4 алкинил включает, например, этинил, пропинил, бутинил и их изомеры.

В настоящей спецификации C1-4 алкилен включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилены и изобутилен.

В настоящей спецификации C2-4 алкенилен включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.

В настоящей спецификации C2-4 алкинилен включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.

В настоящей спецификации атом галогена включает, например, атом фтора, хлора, брома и йода и предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома.

Cyc A, Cyc B, Cyc C, Cyc D и Cyc E каждый независимо представляет C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил.

Термин «C3-C8 циклоалкил» относится к C3-C8 циклическому углеводороду. Примеры C3-C8 циклоалкила включают следующие циклы: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен и подобные. Кроме того, термин «C3-C8 циклоалкил» также включает «C3-C6 циклоалкил». Термин «C3-C6 циклоалкил» относится к C3-C6 циклическому углеводороду. Примеры C3-C6 циклоалкила включают следующие циклы: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен и подобные.

Термин «(5-10)-членный гетероциклоалкил» относится к «(5-10)-членному моно- или би-неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-10)-членного гетероциклоалкила включают следующие циклы: пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидроксепин, тетрагидроксепин, пергидроксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидроксазол, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидроксадиазол, тетрагидроксадиазол (оксадиазолидин), дигидроксазин, тетрагидроксазин, дигидроксадиазин, тетрагидроксадиазин, дигидроксазепин, тетрагидроксазепин, пергидроксазепин, дигидроксадиазепин, тетрагидроксадиазепин, пергидроксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, 1,4-диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразин, 5H-циклопента[b]пиразин, 2,4-дигидро-1H-бензо[d][1,3]оксазин и подобные. Кроме того, выражение «(5-10)-членный гетероциклоалкил» также включает «(5-6)-членный гетероциклоалкил». Термин «(5-6)-членный гетероциклоалкил» относится к «(5-6)-членному моно-неароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 3 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-6)-членного гетероциклоалкила включают следующие циклы: пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидроксазол, тетрагидроксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидроксадиазол, тетрагидроксадиазол (оксадиазолидин), дигидроксазин, тетрагидроксазин, дигидроксадиазин, тетрагидроксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, 1,4-диоксан, дитиолан, дитиан и подобные.

Термин «C6-C10 арил» относится к «C6-10 моно- или би-ароматическому карбоциклическому кольцу». Примеры C6-C10 арила включают бензольные, азуленовые, нафталиновые кольца и подобные. Таким образом, C6-C10 арил может представлять собой, например, фенильное кольцо и подобные.

«(5-10)-членный гетероарил» относится к «(5-10)-членному моно- или би-ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему 1 до 4 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-10)-членного гетероарила включают следующие циклы: пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол, индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, изоксазоло[4,5-d]пиридазин и подобные. Кроме того, термин «(5-10)-членный гетероарил» также включает «(5-6)-членный гетероарил». Термин «(5-6)-членный гетероарил» относится к «(5-6)-членному моно-ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 1 до 3 атомов азота, 1 или 2 атома кислорода и/или 1 или 2 атома серы в качестве гетероатомов». Примеры (5-6)-членного гетероарила включают следующие циклы: пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, тиадиазол и подобные.

Cyc D обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно, замещенным 1-5 R⁸.

Cyc E обозначает C3-C8 циклоалкил, (5-10)-членный гетероциклоалкил, C5-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно, замещенным 1-5 R⁹.

Необязательно замещенный «C3-C8 циклоалкил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C3-C8 циклоалкила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероциклоалкил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероциклоалкила».

Необязательно замещенный «C6-C10 арил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C6-C10 арила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероарил», представленный как Cyc D или Cyc E, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероарила».

R¹ обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещенным 1-5 группами, выбранными из следующих: атом галогена, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, -C1-4 алкилен-С1-4 алкокси, CN, -COOH, -COO-С1-4 алкил, -CO-NH₂, -OCONH₂, -OCONH-С1-4 алкил, -CONH-С1-4 алкил, -NHCOO-С1-4 алкил и -NHCO-C1-4 алкил.

Необязательно замещенный «C6-C10 арил», представленный как R¹, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «C6-C10 арила».

Необязательно замещенный «(5-10)-членный гетероарил», представленный как R¹, может быть выбран из любых приведенных выше примеров для «(5-10)-членного гетероарила».

Cyc A предпочтительно обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно, фенил, циклогексил пиперидинил или пиперазинил и еще более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил.

Cyc B предпочтительно обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил.

Cyc C предпочтительно обозначает (5-10)-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно, пирролидинил, пиперидинил пиперазинил или морфолинил, еще более предпочтительно пиперидинил или пиперазинил.

Cyc D предпочтительно обозначает C3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил, более предпочтительно циклопропил или фенил, любой из которых может быть необязательно замещенным, как указано выше.

Cyc E предпочтительно обозначает (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно имидазолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше.

Каждый R¹ предпочтительно независимо обозначает (5-10)-членный гетероарил, который, как указано выше, может быть необязательно замещенным -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, C1-4 алкилом, -C1-4 алкилен-NH₂ или галогеном, более предпочтительно тетразолилом, -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂, -CH₂NH₂, метилом, атомом хлора или фтора.

Предпочтительно, t равно целому числу от 0 до 2, более предпочтительно 1 или 2.

Предпочтительно, tA равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

Предпочтительно, tB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

Каждый R² предпочтительно независимо обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

Предпочтительно, m равно целому числу 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2.

Каждый R³ предпочтительно независимо обозначает (1) -COO-Me, (2) оксо, (3) -CO-Me, (4) -CO-NH₂, (5) -SO₂-N₂ или (6) -SO₂-R⁶-R⁷, более предпочтительно -SO₂-R⁶-R⁷, где R⁶ обозначает связь или NH, и R⁷ предпочтительно представляет собой C1-4 алкил или Cyc D, где Cyc D предпочтительно является таким, как указано выше.

Предпочтительно, n равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 1.

Предпочтительно, nB равно целому числу 0 или 1, более предпочтительно 0.

R⁴ предпочтительно обозначает связь или винилен, более предпочтительно связь.

R⁵ предпочтительно обозначает (1) -CONH-, (2) Cyc E или (3) Cyc E, замещенный атомом галогена (предпочтительно хлора), где Cyc E предпочтительно является таким, как указано выше.

Предпочтительно p равно целому числу от 0 до 5, более предпочтительно 0 или 1.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)N₂, -NH-C(=NH)NH₂ или -С1-4 алкилен-NH₂, или t равно 2 и один R¹ обозначает тетразолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, и другой R¹ обозначает атом галогена.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc A обозначает циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил или индолил, более предпочтительно фенил, циклогексил или пиперидинил, R⁴ представляет связь, t равно 1 и R¹ обозначает -C(=NH)NH₂, -NH-C(=NH)NH₂ или -C1-4 алкилен-NH₂, или R⁴ представляет винилен, t равно 2 и один R¹ обозначает тетразолил, который может быть необязательно замещенным, как указано выше, и другой R¹ обозначает атом галогена.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) C1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

В предпочтительном варианте осуществления Cyc B обозначает C6-C10 арил или (5-10)-членный гетероарил, более предпочтительно фенил или пиридил, R⁵ обозначает -CONH-, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NH₂, (4) -NHCOO-С1-4 алкил, (5) атом галогена, (6) -SO₂-С1-4 алкил или (7) С1-4 алкокси, более предпочтительно -COOH, -COOMe, -NH₂, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси, или R⁵ обозначает Cyc E или Cyc E, замещенный атомом галогена, m равно 1 и R² обозначает (1) -COOH, (2) -COO-С1-4 алкил, (3) -NHCOO-С1-4 алкил, (4) атом галогена, (5) -SO₂-С1-4 алкил или (6) С1-4 алкокси, более предпочтительно, -COOH, -COOMe, -NHCOOMe, атом хлора, атом фтора, -SO₂-Me или метокси.

В предпочтительном варианте осуществления -Cyc C -(R³)_n представляет

,

где стрелка обозначает положение связывания; и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно n равно 0 или nB равно 0 и R³ обозначает -SO₂-NH₂, -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷.

В предпочтительном варианте осуществления -Cyc C-(R³)_n обозначает

,

где стрелка обозначает положение связывания, и

другие символы имеют такие же значения, как описано выше, предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-R⁷ или -SO₂-NH-R⁷, более предпочтительно nB равно 0 и -SO₂-R⁶-R⁷ обозначает -SO₂-С1-4 алкил или -SO₂-циклопропил.

Указанные выше предпочтительные варианты Cyc A, Cyc B и Cyc C-(R³)_n можно включать в предпочтительное соединение по изобретению в любой комбинации.

В одном варианте осуществления предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются производные пирролидина, представленные формулой (I-1):

,

где другие символ