Способ улучшения управляющих функций

Способ улучшения управляющих функций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области лечебного питания и, в частности, относится к композиции для применения для улучшения управляющей функции, например, скорости обработки информации, когнитивной и психической гибкости, внимания, визуального исследования (сканирования) и смены когнитивных задач, в частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) или деменцией.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В прошлом десятилетии уридин, холин и омега-3 жирные кислоты, такие как DHA, привлекли внимание в качестве действующих компонентов при лечении когнитивных дисфункций и возрастного ухудшения памяти (AAMI), см., например, WO2007/089703 (Массачусетский технологический институт) и WO 2009/002165 (N.V. Nutricia). Эти соединения являются ограничивающими скорость предшественниками в синтезе мембранных фосфатидов. В вышеуказанных заявках предполагается, что усиление синтеза мембранных фосфатидов улучшает когнитивные функции или функции памяти. Клинические стадии возрастного ухудшения памяти схематически показаны на фиг. 1.

В WO 2009/002164 (N.V. Nutricia) изложены аналогичные идеи, хотя заявка направлена на раннее начало деменции, так называемые продромальные стадии. В этой заявке была исследована нейродегенерация в неокортексе. Однако ухудшение памяти, например, связанное с AD, имеет множество других серьезных последствий, таких как снижение качества жизни, трудности в осуществлении повседневной деятельности, поведенческие проблемы, потенциально приводящие к госпитализации или помещению в интернат. В WO'64, однако, основное внимание уделено функции памяти.

В WO 2009/002163 (N.V. Nutricia) рассматриваются трудности в осуществлении повседневной деятельности у людей, страдающих от AD. Эта заявка сосредоточена на исполнительной деятельности и управляющей функции мозга, то есть инструментальных и/или базовых действиях в повседневной жизни пациентов с AD. Средством, используемым в указанной заявке, являлось описание, включающее опросник из 23 пунктов. Не было опубликовано проведение каких-либо тестов на управляющие функции.

Эффект лечебного питания, содержащего комбинацию определенных питательных веществ - DHA/EPA, UMP, холина, фосфолипидов, витаминов группы В, витаминов С и Е, и селена - был исследован в клинических испытаниях на людях с легкой формой болезни Альцгеймера. Комбинированными первичными критериями оценки были устный тест на отложенное вспоминание из исправленной шкалы оценки памяти Векслера (WMS-R), которая считается чувствительным измерением эпизодической памяти; нарушения на ранней стадии AD; и состоящая из 13 пунктов модифицированная шкала оценки болезни Альцгеймера - когнитивная подшкала (ADAS-cog). Результаты представлены в Scheltens et al., "Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: A randomized controlled trial" Alzheimer's & Dementia 6 (2010), 1-10. Было отмечено значительное улучшение в устном тесте на отложенное вспоминание. Аналогичным образом в WO 2009/002166 (N.V. Nutricia) описана композиция, содержащая (а) уридин или фосфат уридина; и (b) DHA и/или EPA, для улучшения функции отложенного вспоминания у субъекта с MMSE 24-26, на основе задачи для (отложенной) устной памяти (из исправленной шкалы оценки памяти Векслера) у не получавших медикаментозного лечения субъектов с очень легкой формой AD. Хотя ADAS-cog является мощным и общепринятым инструментом в оценке тенденций развития заболевания, особенно при исследовании больных с умеренной AD (MMSE менее 20), доступны и другие тесты, такие как батарея нейропсихологических тестов (NTB), которые сфокусированы на оценке управляющих функций, таких как планирование, стратегическая и оперативная память, которые могут быть более чувствительны к легкой форме AD. В тесте ADAS-cog эффекты на такие управляющие функции относительно не учитываются.

В WO 2011/011721 (Amazentis SA) раскрыты композиции и способы для защиты здоровья мозга при нейродегенеративных расстройствах. В одном варианте осуществления изобретения приведена композиция в количестве, достаточном для повышения долговременной памяти у пациента на статистически значимую величину при оценке с использованием теста Рея на слухоречевое обучение (RAVLT).

В данной области существует необходимость улучшения управляющих функций для лиц, которые страдают от заболеваний, приводящих к снижению управляющих функций, а также для тех, кто имеет риск развития таких заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители настоящего изобретения обнаружили, что после введения продукта, содержащего (i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров, и (ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров, могут улучшаться исполнительные функции, такие как скорость обработки информации, когнитивная и психическая гибкость, внимание, сканирование и смена когнитивных задач, в частности, у пациентов с болезнью Альцгеймера или деменцией.

Этот вывод стал результатом клинических испытаний, включающих множество нейропсихологических тестов. Нейропсихологические тесты представляют собой специально разработанные задачи, используемые для измерения психологической функции, про которую известно, что она связана с определенной структурой мозга или биохимическим путем. Тесты используются для исследования функций мозга и в клинике для диагностики нарушений. Они обычно включают систематическое проведение четко определенных процедур в формальном окружении и представляют собой центральный компонент в процессе проведения нейропсихологической оценки, наряду с личностными, межличностными и ситуативными факторами (источник: http://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test).

Особенно удивительным было то, что нынешние клинические данные показали не только снижение темпов ухудшения управляющих функций в группе пациентов, а фактически улучшение. Результаты представлены на фиг. 2. Из коммерчески доступных тестов на управляющие функции, представленные в настоящем описании результаты по управляющим функциям были получены с помощью так называемого теста следования по маршруту (сокращенно «ТМТ»), являющегося частью более крупной батареи нейропсихологических тестов. Подробная информация представлена в настоящем описании ниже.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 показаны различные этапы когнитивного упадка при болезни Альцгеймера. Источник: Sperling et al, 2011.

На фиг. 2 показаны результаты теста TMT-B (р=0,023; критерий Манна-Уитни). На оси ординат отложено изменение интервала времени, необходимого для выполнения всего теста (в секундах), относительно времени, затрачиваемого на тест, проводимый в начале исследования (Т=0 недель). Отрицательная величина означает, что тест выполняется быстрее, чем в начале испытаний.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для изготовления продукта для улучшения управляющих функций у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению композиции для изготовления продукта, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров,

причем указанный субъект проходит тестирование на управляющие функции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения тест на управляющие функции, предпочтительно, включает в себя тест следования по маршруту [TMT], предпочтительно, DKEFS-TMT.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения управляющие функции, предпочтительно, включают в себя скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, внимание, сканирование и/или смену когнитивных задач.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанный субъект, предпочтительно, страдает от расстройства памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений, таких как возрастное ухудшение памяти (AAMI), болезнь Альцгеймера, рассеянный склероза, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, семантическая деменция или деменция с тельцами Леви, и/или от психического расстройства и нарушения развития, включая обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания/гиперактивности и аутизм (синдром Аспергера).

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанный субъект, предпочтительно, страдает от болезни Альцгеймера или деменции, в том числе легкой или продромальной формы AD или деменции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения по краткой шкале психического статуса (MMSE) указанный субъект, предпочтительно, имеет оценку 20-30, в частности, 20-26, более конкретно, 24-26.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит холин или его соли или сложные эфиры, предпочтительно, 200-600 мг холина на суточную дозу или на 100 мл композиции.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит по меньшей мере один, предпочтительно, по меньшей мере два, наиболее предпочтительно, все витамины, выбранные из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и витамина B9.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции, по меньшей мере 500 мг DHA, предпочтительно, по меньшей мере 600 мг DHA и по меньшей мере 50 мг уридина, предпочтительно, по меньшей мере 100 мг уридина.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

50-1000 мг фосфолипидов,

0,5-3 мг витамина В6,

50-500 мкг фолиевой кислоты,

1-30 мкг витамина B12.

В приведенных выше вариантах осуществления изобретения указанная композиция, предпочтительно, содержит в суточной дозе или, предпочтительно, на 100 мл композиции:

100-500 мг, предпочтительно, 200-400 мг EPA,

1000-1500 мг, предпочтительно, 1100-1300 мг DHA,

50-600 мг, предпочтительно, 60-200 мг фосфолипидов,

200-600 мг, предпочтительно, 300-500 мг холина,

400-800 мг, предпочтительно, 500-700 мг UMP (монофосфата уридина),

20-60 мг, предпочтительно, 30-50 мг витамина Е (альфа-TE),

60-100 мг, предпочтительно, 70-90 мг витамина С,

40-80 мкг, предпочтительно, 50-70 мкг селена,

1-5 мкг, предпочтительно, 2-4 мкг витамина В12,

0,5-3 мг, предпочтительно, 0,5-2 мг витамина В6, и

200-600 мкг, предпочтительно, 300-500 мкг фолиевой кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретение относится к применению композиции (для изготовления продукта) для улучшения управляющих функций у субъекта, нуждающегося в этом, причем указанная композиция содержит:

i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и

ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; ЕРА) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция дополнительно содержит (iii) холин или его соли или сложные эфиры.

В дополнительном аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей (i)-(ii) и, необязательно, (iii), указанные выше, в производстве продукта для лечения субъекта, нуждающегося в этом, и прохождение указанным субъектом теста на исполнительные функции. Композицию, предпочтительно, вводят указанному субъекту по меньшей мере ежедневно. Способ, предпочтительно, включает в себя мониторинг указанного субъекта во время лечения с помощью теста на исполнительные функции.

Способ или применение по изобретению включает в себя введение композиции, содержащей указанные выше компоненты, и как дополнительно описано ниже, субъекту, нуждающемуся в этом. Профилактический или предупреждающий аспект включает в себя снижение риска возникновения заболевания.

Лечение, предпочтительно, включает в себя ежедневное введение продукта, предпочтительно, по меньшей мере в течение 12 недель. Продукт, предпочтительно, вводят (ежедневно) в течение по меньшей мере 13 недель, более предпочтительно, по меньшей мере 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 недель. Под «улучшением» подразумевается, что исполнительные функции, такие как скорость обработки информации и когнитивная и психическая гибкость, повышаются по сравнению с контрольной группой субъектов, страдающих от такого же заболевания, но которые не получали композицию по настоящему изобретению.

Управляющие функции

Термин «управляющие функции» описывает набор когнитивных способностей, которые контролируют и регулируют другие способности и поведение. Управляющие функции представляют собой высокоуровневые способности, которые влияют на более фундаментальные способности, как внимание, память и моторные навыки. Управляющие функции необходимы для целенаправленного поведения и включают в себя способность инициировать и останавливать действия с целью контроля и изменения поведения по мере необходимости, а также планировать будущее поведение при встрече с новыми задачами и ситуациями. Управляющие функции позволяют предвидеть результаты и адаптироваться к изменяющимся ситуациям. Способность формировать понятия и мыслить абстрактно часто считаются компонентами управляющих функций.

Управляющие функции имеют важное значение для успешной адаптации и поведения в реальных жизненных ситуациях. Они позволяют людям инициировать и выполнять задачи, и защитить себя в случае проблем. Поскольку окружение может быть непредсказуемым, управляющие функции имеют важное значение для способности человека распознавать значимость неожиданных ситуаций и быстро создавать альтернативные планы при возникновении необычных событий, нарушающих обыденную рутину. Таким образом, управляющие функции способствует успеху в работе и в учебе, и позволяют людям справляться со стрессами в повседневной жизни. Управляющие функции также позволяют людям подавлять неподобающее поведение. Люди с ослабленными управляющими функциями часто имеют проблемы во взаимодействии с другими людьми, так как они могут сказать или сделать вещи, которые будут странными или оскорбительными для других. Большинство людей испытывают порыв сделать или сказать вещи, которые могли навлечь на них беду, например, сделать незнакомцу откровенный сексуального комментарий, отрицательно комментировать чью-то внешность или оскорбить человека, имеющего власть, например, начальника или полицейского; но большинство людей не имеют никаких проблем подавить эти побуждения. Однако когда управляющие функции ослаблены, эти побуждения могут не подавляться. Таким образом, управляющие функции являются важным компонентом способности вписываться в социум.

Термин «управляющие функции» в контексте настоящего изобретения, в частности, включает в себя скорость обработки информации, когнитивную и психическую гибкость, внимание, сканирование и/или смену когнитивных задач. Управляющие функции, предпочтительно, состоят из скорости обработки информации, когнитивной и психической гибкости, внимания, сканирования и/или смены когнитивных задач. Изобретение особенно касается улучшения скорости обработки информации, а также когнитивной и психической гибкости, наиболее предпочтительно, управляющие функции в контексте настоящего изобретения состоят из скорости обработки информации.

Для оценки управляющих функций могут использоваться многие из тестов, которые коммерчески доступны для измерения других способностей, особенно те, в которых рассматриваются более сложные аспекты этих способностей. Например, человек с нарушением управляющих функций может хорошо проходить тесты на базовое внимание, как такие, в которых человека просто попросят смотреть на экран компьютера и отвечать, когда появляется конкретная форма, но такой человек может иметь проблемы с задачами, которые требуют распределенного или чередующегося внимания, например, требующих различных ответов в зависимости от представленного стимула. Тесты на скорость речи, в которых людей просят сказать ряд слов в течение определенного периода времени, также могут выявить проблемы с управляющими функциями. В одном часто используемом тесте лиц просят назвать как можно больше животных или слов, начинающихся с определенной буквы, в течение одной минуты. Лицо с нарушением управляющих функций может найти задачу про животных простой, но будет испытывать проблемы с подбором слов, начинающихся с определенной буквы, поскольку эта задача требует от людей новой организации концепции. Управляющие функции также влияют на память, позволяя людям использовать стратегии, которые могут помочь им запоминать информацию. Другие тесты предназначены для более прямой оценки когнитивных функций. «Тесты на управляющие функции» признаны и стандартизированы в данной области. Эти тесты являются инструментом для оценки описанных выше конкретных аспектов работы памяти, но не являются диагнозом. Такие тесты на управляющие функции могут представлять довольно простые задачи, но без указания о том, как их надо выполнить. Управляющие функции позволяют большинству людей выяснить требования задачи путем проб и ошибок и изменения стратегии по мере необходимости.

В экспериментальной части заявки проводили тестирование субъектов на нарушение управляющих функций, используя тест «В» следования по маршруту, или «ТMT-B». ТМТ был первоначально разработан как компонент тестирования личного состава вооруженных сил и является одним из широко используемых нейропсихологических тестов для оценки управляющих функций. ТМТ предоставляет информацию о визуальном поиске, сканировании, скорости обработки информации, психической гибкости и других управляющих функциях. Вкратце, ТМТ состоит из двух частей: в ТМТ-А («последовательности чисел») от человека требуется последовательно соединить ряд чисел в кружках, распределенных на листе бумаги. В TMT-B («переключение номер-буква») требование является аналогичным за исключением того, что человек должен чередовать цифры и буквы. Оценка для каждой части представляет собой время, необходимое для выполнения поставленной задачи. Подробная информация представлена в T. Tombaugh "Trail Making Test A and B: Normative data stratified by age and education" Archives of Clinical Neuropsychology 19 (2004) 203-214. Этот тест также считается полезным дополнением к исходной батарее нейропсихологических тестов [NTB], представленной в J. Harrison et al. "10 Years of the Neuropsychological Test Battery (NTB)" Patient Reported Outcomes Newsletter 46 (Fall issue 2011) 21-24. Подробная информация приведена в Harrison et al. ARCH NEUROL/VOL 64 (NO. 9), SEP 2007, содержание которой считается включенным в настоящее описание путем ссылки. ТМТ-тестом, применяемым авторами изобретения, была система оценки управляющих функций Делис-Каплан™ (DKEFS; авторские права © 2001 NCS Pearson, Inc.), в частности, разделы 2 и 4 из DKEFS (соответствующие TMT-А и -В, соответственно). В исследовании число кружков в последовательности составляло 16. По причинам, указанным выше, не считается, однако, что изобретение ограничивается конкретным тестом, используемым авторами изобретения.

ТМТ-В (в частности, раздел 4 из DKEFS), применяемый в данном случае, был признан надежным средством для тестирования управляющих функций, в частности, скорости обработки информации и когнитивной гибкости, наиболее предпочтительно, скорости обработки информации. Часть В в тесте следования по маршруту является хорошим общим показателем, потому что ее когнитивные требования включают зрительное сканирование, зрительно-моторную координацию и зрительно-пространственные способности, достаточно адекватные, чтобы постоянно контролировать чередующуюся последовательность букв и цифр. Часть B связана с процессами нахождения отличий между цифрами и буквами, совмещения двух независимых последовательностей, способности к пониманию принципа организации и к его систематическому применению, удержания и совмещения в сознании последовательностей, словесного решения проблемы, а также планирования.

На основании вышеизложенного, в предпочтительном варианте осуществления изобретения тест на управляющие функции включает в себя TMT, предпочтительно DKEFS-тест. Наиболее предпочтительно, чтобы тест на управляющие функции включал в себя тест TMT-В или тест раздела 4 из DKEFS. Такой тест может быть частью NTB или другой батареи тестов. В одном аспекте TMT является частью батареи, на основании вышеизложенного содержащей в предпочтительном варианте осуществления изобретения тест на управляющие функции, включающий в себя TMT, предпочтительно DKEFS-тест. Наиболее предпочтительно, чтобы тест на управляющие функции включал в себя TMT-В или тест раздела 4 из DKEFS. Такой тест может быть частью NTB или другой батареи тестов. В одном аспекте, ТМТ является частью батареи тестов, включающей в себя: (а) устный тест на нахождение ассоциативных пар из шкалы памяти Векслера [WMS]; (b) тест на узнавание, предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из: (i) теста Рея на слухоречевое обучение [RAVLT], (ii) повторяемого набора тестов для оценки нейропсихологического статуса [RBANS]; и (iii) калифорнийского теста на слухоречевую память [CVLT]; (с) повторение цифр в прямом и обратном порядке из WMS; (d) контролируемый тест на ассоциативные слова [COWAT]; (е) свободное оперирование категориями; (f) тест следования по маршруту [TMT]; (g) задачу на ориентацию из ADAS-cog теста и (h) тест на замену символов цифрами.

Субъект

В частности, субъектом является человек, который страдает от нарушения памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений, таких как возрастное ухудшение памяти (AAMI), рассеянный склероза, сосудистая деменция, лобно-височная деменция, семантическая деменция или деменция с тельцами Леви, а также болезнь Альцгеймера, и/или от психического расстройства и нарушения развития, включая обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, депрессию, шизофрению, синдром дефицита внимания/гиперактивности и аутизм (синдром Аспергера). Известно, что при указанных выше условиях управляющие функции ухудшаются.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъектом является человек, который страдает от нарушения памяти или когнитивного расстройства, ухудшения памяти или когнитивных нарушений. Субъект, предпочтительно, страдает от когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Пика, болезнью с тельцами Леви, болезнью Хантингтона или деменцией. Деменция охватывает сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, семантическую деменцию.

Субъект, предпочтительно, является человеком, предпочтительно, пожилым человеком, предпочтительно, по меньшей мере 50-летним человеком. Субъект, предпочтительно, является пациентом с AD или деменцией. В одном аспекте настоящее изобретение не касается лечения самой болезни Альцгеймера или деменции, но касается лечения людей, страдающих от болезни Альцгеймера, деменции и/или возрастных изменений.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является субъект, не получавший медикаментозного лечения, причем субъекту, предпочтительно, не вводили никаких лекарственных средств для улучшения памяти и/или для лечения болезни Альцгеймера или деменции по меньшей мере за 4 недели до введения композиции по изобретению. Предпочтительно, чтобы термин «не получал медикаментозного лечения» используемый в настоящем изобретении, относился к субъектам, которые не получали перорально один или несколько из ингибиторов холинэстеразы, антагонистов N-метил-D-аспартата (NMDA) и гинкго билоба в ходе лечения композицией по изобретению, и, предпочтительно, не принимали никаких лекарственных препаратов, влияющих на когнитивные способности, за 4 недели до введения композиции по изобретению.

Группа пациентов в клинических испытаниях страдала от легкой формы болезни Альцгеймера. Таким образом, в одном аспекте субъект представляет собой пациента с легким когнитивным нарушением (MCI) (или «пациента с легкой формой AD» или «пациента с легкой формой деменции») или пациента с AAMI. Группа пациентов может также включать пациентов с продромальной формой неврологических расстройств, в частности, пациентов с продромальный формой AD и пациентов с продромальной деменцией, не получавших медикаментозного лечения. Пациент с продромальной формой деменции - это человек, который не страдает от сенильной деменции, как указано выше, но имеет повышенную вероятность развития сенильной деменции. Аналогичным образом, «пациент с продромальной формой болезни Альцгеймера» - это человек, который не страдает от AD, но имеет повышенную вероятность развития AD. В данной области существуют средства диагностики, используемые для диагностики пациентов с продромальной формой, например, обобщенные в WO 2009/002164, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Дополнительно субъект может быть охарактеризован оценкой по краткой шкале психического статуса [MMSE], составляющей 20-30. MMSE представляет собой стандартизированный тест, разработанный в данной области для различных стадий деменции и предшествующих ей стадий. Он представляет собой краткий опросник из 30 пунктов, который используется для оценки когнитивных способностей. За 10 минут с его помощью можно оценить различные функции, включая память и ориентацию. MMSE-тест включает простые вопросы и проблемы в ряде областей: время и место проведения тестирования, повторяющиеся списки слов, употребление и понимание слов, а также основные моторные навыки. Оценка 27 или выше (из 30) интерпретируется как практически нормальное состояние; 20-26 указывает на слабую деменцию; 10-19 - на умеренную деменцию, а ниже 10 - на тяжелую деменцию. Авторские права не позволили авторам изобретения включить копию опросника в данное описание, но он легко доступен в Интернете и доступен через правообладателя - компанию «Ресурсы психологической оценки» (PAR). Этот тест был впервые введен Folstein et al. (Psych Res 12: 189, 1975) и с небольшими модификациями широко используется для оценки когнитивных способностей. В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы субъекты имели оценку по краткой шкале психического статуса (MMSE) - 20-30, предпочтительно - 20-26, еще более предпочтительно - оценку по MMSE, составляющую 24, 25 или 26. Более предпочтительно, чтобы субъекты, имеющие вышеуказанный диапазон оценок по MMSE, имели (или страдали от) болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения (MCI), возрастного ухудшения памяти (AAMI), рассеянного склероза, сосудистой деменции, лобно-височной деменции, семантической деменции или деменции с тельцами Леви.

Наиболее предпочтительно, чтобы субъекты, подвергающиеся лечению в настоящем изобретении, страдали от легкой формы болезни Альцгеймера, характеризующейся оценкой по MMSE, составляющей 20-26, предпочтительно 24-26. В одном варианте осуществления изобретения субъект не получает медикаментозного лечения.

Продукт

Во всей заявке термины «продукт» и «композиция» используются взаимозаменяемо и относятся к комбинации ингредиентов, которую вводят субъекту, нуждающемуся в этом.

В одном аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве фармацевтического продукта, содержащего один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве питательного продукта, например в качестве пищевой добавки, например, в качестве добавки к обычной диете, в качестве усилителя, для добавления к обычной диете или в качестве полноценного питания.

Фармацевтический продукт, предпочтительно для энтерального применения, может быть твердым или жидким галеновым препаратом. Примерами твердых галеновых препаратов являются таблетки, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п., которые содержат действующий ингредиент вместе с традиционными галеновыми носителями. Может использоваться любой традиционный носитель. Вещество-носитель может представлять собой органическое или неорганическое инертное вещество, пригодное для перорального введения. Подходящие носители включают воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, и т.п. Кроме того, добавки, такие как корригенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы и т.п. могут быть добавлены в соответствии с общепринятой практикой в фармацевтике. В то время как отдельные действующие ингредиенты обычно вводят в одной композиции, их также можно вводить в отдельных лекарственных формах.

Таким образом, изобретение также относится к набору компонентов, включающему в себя (i) один или несколько из уридина и цитидина или их солей, фосфатов, ацильных производных или сложных эфиров; и ii) липидную фракцию, содержащую по меньшей мере одну из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5; DPA) или их сложных эфиров, для вышеуказанного применения или для использования в вышеуказанном способе. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно включить (iii) холин или его соли или сложные эфиры.

Если композиция представляет собой фармацевтический продукт, такой продукт может содержать суточную дозу в одной или нескольких дозированных единицах. Дозированная единица может быть жидкой или твердой, в последнем случае суточная доза может находиться в одной или нескольких твердых дозированных единицах, например, в одной или нескольких капсулах или таблетках.

В другом аспекте настоящего изобретения композиция по изобретению может использоваться в качестве питательного продукта, включающего в себя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы жиров, белков и углеводов. Понятно, что питательный продукт отличается от фармацевтического продукта присутствием питательных веществ, обеспечивающих питание субъекта, которому вводят композицию, в частности, отличается наличием белков, жиров, усваиваемых углеводов и пищевых волокон. Он может дополнительно содержать ингредиенты, такие как минералы, витамины, органические кислоты и ароматизаторы. Хотя термин «фармакопищевой продукт (нутрицевтик)» часто используется в литературе, он означает питательный продукт с фармацевтическим компонентом или фармацевтической задачей. Таким образом, пищевая композиция по изобретению также может использоваться в качестве нутрицевтика.

Продукт по изобретению представляет собой энтеральную композицию, предназначенную для перорального введения. Ее, предпочтительно, вводят в жидкой форме. В одном варианте осуществления изобретения продукт содержит липидную фракцию и по меньшей мере один из углеводов и белков, причем липидный состав обеспечивает от 20 до 50% от энергии пищевого продукта. В одном варианте осуществления изобретения пищевым продуктом является жидкая композиция, содержащая от 0,8 до 1,4 ккал на мл.

Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая (i) и (ii), дополнительно содержала холин.

Предпочтительно, чтобы композиция, содержащая (i) и (ii), дополнительно содержала одно или несколько из следующих веществ: фосфолипидов, витамина Е, витамина С, селена, витамина В12, витамина В6 и фолиевой кислоты.

Более предпочтительно, чтобы композиция содержала DHA, EPA, источник уридина (предпочтительно, UMP), фосфолипиды, холин, витамин Е, витамин С, селен, витамин В12, витамин В6 и фолиевую кислоту.

DHA/EPA

Композиция включает в себя по меньшей мере одну ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту (LC PUFA; имеющую длину цепи из 18 и большего числа атомов углерода), выбранную из группы, состоящей из докозагексаеновой кислоты (22:6; DHA), эйкозапентаеновой кислоты (20:5; EPA) и докозапентаеновой кислоты (22:5 ω-3; DPA), предпочтительно, по меньшей мере одну из DHA и EPA. Предпочтительно, чтобы композиция по изобретению содержала по меньшей мере DHA, более предпочтительно, DHA и EPA. EPA преобразуется в DPA (ω-3), увеличивая последующее превращение DPA в DHA в мозге. Таким образом, настоящая композиция предпочтительно содержит значительное количество EPA, для того чтобы дополнительно стимулировать образование DHA in vivo.

DHA, EPA и/или DPA, предпочтительно, представлены в виде триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жирных кислот или их солей или сложных эфиров, фосфолипидов, лизофосфолипидов, простых эфиров глицерина, липопротеинов, церамидов, гликолипидов или их комбинаций. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала по меньшей мере DHA в форме триглицерида.

В пересчете на суточную дозу настоящий способ предпочтительно включает в себя введение от 400 до 5000 мг DHA+EPA+DPA (предпочтительно, DHA+EPA) в день, более предпочтительно, от 500 до 3000 мг (предпочтительно, DHA+EPA) в день, наиболее предпочтительно, от 1000 до 2500 мг (предпочтительно, DHA+EPA) в день. DHA, предпочтительно, вводят в количестве от 300 до 4000 мг в день, более предпочтительно, от 500 до 2500 мг в день.

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит 1-40 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, предпочтительно, 3-36 вес.% DHA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно, 10-30 вес.% DHA от общего количества жирных кислот. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит 0,5-20 вес.% EPA от общего количества жирных кислот, предпочтительно, 2-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот, более предпочтительно, 5-10 вес.% EPA от общего количества жирных кислот. В вышеуказанных количествах учтены и оптимизированы некоторые аспекты, в том числе вкус (например, слишком высокий уровень LCP ухудшает вкус, приводя к нарушению соблюдения схемы лечения).

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит по меньшей мере одно масло, выбранное из рыбьего жира, масла из водорослей и яичных липидов. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала рыбий жир, включающий в себя DHA и EPA.

Предпочтительно, чтобы весовое соотношение DHA и EPA превышало 1, более предпочтительно, составляло от 2:1 до 10:1, более предпочтительно, от 3:1 до 8:1. В вышеуказанных соотношениях и количествах учтены и оптимизированы некоторые аспекты, в том числе вкус (например, слишком высокий уровень LCP ухудшает вкус, приводя к нарушению соблюдения схемы лечения), баланс между DHA и ее предшественниками для обеспечения оптимальной эффективности при минимальном объеме составов.

Возможными источниками DHA являются: тунцовый жир, рыбий жир (другой), DHA-обогащенные алкильные эфиры, масло из водорослей, яичный желток или фосфолипиды, обогащенные n-3 LCPUFA, например, фосфатидилсерин-DHA.

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит очень малое количество арахидоновой кислоты (AA). Предпочтительно, чтобы весовое отношение DHA/AA в настоящей композиции составляло по меньшей мере 5, предпочтительно, по меньшей мере 10, более предпочтительно, по меньшей мере 15, предпочтительно, например, до 30 или даже до 60. Настоящий способ, предпочтительно, включает в себя введение композиции, содержащей менее 5 вес.% арахидоновой кислоты от общего количества жирных кислот, более предпочтительно менее 2,5 вес.%, например, до 0,5 вес.%.

ALA/LA

Предпочтительно, чтобы содержание альфа-линоленовой кислоты [ALA] в композиции поддерживалось на низком уровне. Концентрация ALA, предпочтительно, может поддерживаться на уровне менее 2,0 вес.%, более предпочтительно, менее 1,5 вес.%, в частности, ниже 1,0 вес.% от общего веса всех жирных кислот.

Концентрация линолевой кислоты [LA] может поддерживаться на нормальном уровне, то есть от 20 до 30 вес.%, хотя в одном варианте осуществления изобретения, концентрация LA также значительно снижена и составляет менее 15 г на